Способ получения -метоксицефало-СпОРиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/57 

1

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспориновых соединений, которые имеют антибактери альную активность, а также HcnoJibsyются в качестве промежуточныхдля получения других биологически активных цефалоспоринов. ,

Известен способ получения произ. водных 7р)-цианометилтиоацетамидо-7о6-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил}-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием 7 Ь-амино-7о; метокси-3- С1-м1тилтетраэол-5-ил) -тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты производным соответствующей цианометилтиоуксусной кислоты, которую в свою очередь получают взаимодействием соответствующих, галогенацетонитрила и производного тиоуксусной куслоты.

Эти соединения обладают свойствами антибиотиков 13 .

Однако является актуальным выявление. новых антибиотиков для лечения инфекций, включая инфекции, вызванные патогенами, устойчивыми к известным химиотерапевтическим агентам.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается способом получения ЛзС-метоксицефалоспоринов формулы

.RОСНз

1 if

/N x -ffCHjCONH

: 0

где R - атом водорода, низший алкил или окси (низший) алкил; R -фенил, карбоксил, цианогруппа, карбамоил, карбазоил или ди(низший.алкил)карбамоил, который заключается в том, что соединение формулы

OCHj g

N-N

CHjCONH-|С I-j, II.ц,

,-S..

где X - атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением форму,ftf%--SHv где R и R5 имеют указанные выше зна чения. Реакцию проводят обычно при комватной температуре или при охлаждении. Любой растворитель, который не принимает участия в реакции,можн использовать без ограничения, но, обычно используют в виде растворите ля воду органический растворитель, такой как Метанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, или их смеси. Соединение формулы (iTi) может быть использовано, в виде соли щелочного металла при меркаптогруппе, но в эт случае реакцию проводят в присутств алифатического,, ароматического или гетероциклического основания,такого как триэтиламин, N,N-диметиланилин, N-этилморфолин, пиридин, колидин, или 2,6-лутидин, карбоната или гидр карбоната щелочного металла,такого как карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия. Кроме того, когда R в соединени формулы (ill) является атомом водорода, то соединение формулы (ш) включ ет таутомер формулы(liO где R имеет вышеуказанные значения Соединения формулы (1) могут быть легко превращены в фармацевтически приемлемые, нетоксичные и эффективные их соли. Эти соли включают соли щелочных металлов, как натрия или калия,(например, используя 2-этилгексаноат натрия, или калия), аммония или соль органического амина, Kai новокаина и этаноламина. Соединения предлагаемого изобре.тения обладают антибактериальной активйостью, в частности против грамотрицательных бактерий. Их можно при менять орально/- ректально или с помощью инъекции подкожной, внутримышечной или внутривенной. Инъекции подходящим образом полученного стерильного раствора и суспензии, содержащей эффективное, но не токсичное количество цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения, является предпочтительным видом применения. Дозы цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения составляют обычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут по разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1.В10МЛ жидкого аммония суспендируют 270 г 4-карбокси-5-этилтио-З-оксиизотиазола. После охлаждения суспензии до -50°С и добавления 100 мг металлического натрия смесь перемешивают около 30 мин при температуре от -50 до . Жидкий аммиак дистиллируют из реакционной Смеси, полученный осадок растворяют в 20 МП метанола, затем к раствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 10 МП раствора 600 мг 7|Ь-броМцетамидо-7а -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в растворе метанола после -перемешивания смеси около 30 мин при охлаждении льдом ее мешают около 30 мин при комнатной температуре. После того, как реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью 4 н. соляной кислоты, реакционный растворитель отгоняяот при пониженном давлении. К образовавшемуся осадку добавляют воду и после доведения рН 1 смеси 4 н. соляной кислотой продукт экстра гируют 50-тью мл смеси бутанола и .этилацетата с объемным отношением 1:1. Образованный слой промывают дважды водой, затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении. К остатку добавляют 30 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают путем фильтрации, трижды промывают по 20 мл эфира каждый раз и сушат при пониженном давлении с получением 560 мг порошка 7)Ь-(4-карбокси-З-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7с -метокси-3- (1-метил-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР (de,, DMSO) (Я (ррм): 3,41 (ЗН), 5,58 (2Е). 3,93 (ЗН), 3,99 (2Н),4,28(2Н),5,10 (1Н). Пример 2. Выполняя те one-рации, что и в примере 1, получают 100 мг 7|5-;(4-карбазоил-3-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7 /С-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты из 220 мг 4-карбазоил-5-этилтйо-3-оксиизотиазола и 100 мг 7 -бромацетамидо- Л-метокси-З-(1-метилтетоазол-5-ил}-тиометил З-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ЯМР (dj, ,OMSO) о (ррм): 3,30 (ЗН), 3,63 (2Н), 2,90 (2Н), 3,93 (ЗН), 4,30 (2Н), 5,13 (1Н). Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в следующих римерах. Пример 3. 7)-(4-циано-2оксийзотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-Тоб-метокси-З- (1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота,. Спектр ЯМР (d,, OMSO)d(ррм): 3.39(ЗН), 3,59 12Н), 2,92 (ЗН), 4,11 (4Н), 4,48 (2Н), 5,10 (1Н) . П р 1 м е р 4. (3-окси-4-фенилиэотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7с - -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота,х Спектр ЯМР (с|( , DMSb) f (ррм): 3.40(ЗН), 3,56 t2H), 3,87 (2Н), 3,92 (ЗН), 4,27 (2Н), 5,05 (1Н). Пример 5. 7)Ь-(4-диметилкарбамоил-3-оксиизотиазол-5-ил(-тио ацетамидо-7Л-метокси-3-(1-метилтетр зол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбон вая кислота. Спектр ЯМР (do, ) rf (ррм): 2,88(бН), 3,32 Он), 3,56 (2Н) , 3,90 (5Н), 4,26 (2Н), 5,04 (1н), Пример б. 7р.-(4-цнано-2-ме тил-З-оксо-2,З-дигидроизотиазол-5-ил) -тиоацетамидо- 7о -метокси- 3- (1-м тилтетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Ч---й S

.соИ где R - атом водорода, низший алкил или окси (низший) алкил, R2 - фенил, карбоксил, иианогруппа, карбамоил, карбазоил или ди (низший)алкил карбамоил, отличающийся тем что, с целью расширения .арсенала средств воздействия на живЬй организм, соединение формулы ОСНэ s X-CHiCMW-f-f I-j, J 1--Ау-сн,--8Л COOK .

W

соон iH, Спектр ЯМР (dfe, DMSO) (Я (ррм): 3,40 (ЗН), 3,64 (2Н), 3,92 (8Н), 4,30 (2Н), 5,16 (1Н). Пример 7. 7|5-(4-циано-2 2-оксиэтил)-З-оксо-2,3-дигидроизотиазол-5-ил)тиоацетамидо-7оС-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. Спектр ЯМР (d.DMSOc (ррм): . },40 (ЗН), 3,5-3,6 (ЗН), 3,76 (2Н), 3,93 (ЗН), 4,16 (2Н), 4,32 (2Н), 5,14 (1Н. Пример 8. 7)г)-(4-карбамоил-3-оксииэотиазол-5-ил)тиоацетамидо-7е -мвтокси-3-(1-метилтетразол-5-мл) тиометил-З-цефем-4-карбоновая кислота. о спектр ЯМР (dt, DMSO) О (ррм): 3,39 (ЗН), 3,49 (2Н), 3,64 (2Н), 3,93 (ЗН), 4,28 (2Н), 5,07. (1Н). формула изобретения 7с1 -метоксицефаСпособ получения лоспоринов формулы где X - атом галогена, подвергают заимодействию с соединением формулы °rt /-S SH где R и имеют вышеуказанные значения, в воде, органическом растворителе или их смеси, при комнатной температуре или при охлаждении. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 3920639, кл. 260-243 С, опублик. 1975.