Способ получения 7 -метокси-7 -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-3-гетероциклический тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот Советский патент 1981 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/57 

|где R и Rl имеют указанные значения, подвергают обработке щелочью в среде .растворителя при комнатной температуре или при охлаждении.

(JOOH

с;НгС01 н.-4-f ПаСООН.

где Rl имеет указанное значение.суспензии до и добавления туда

Основания, используемые в данном 100 мг металлического натрия смесь

процессе, являются слабыми основания-перемешивают около 30 мин при темпеми, например гидрокарбонат натрия,ратуре около (-50)-(-33)°С, Жидкий

гидрокарбонат калия или карбонат ват- 15аммиак дистиллируют из реакционной

рия. Может быть использован любой растворитель, который не действует 4ia реакцию, но предпочтительно использовать воду или органический расисворитель, который смешивается с водои, например метанол, ацетон, тетрагидрофуран или диметилформамид. Они используются индивидуально или в виде их смесей. Выделение и очистку продуктов реакции из реакционной смеси проводят в обычных условиях экстракцией органическим растворителем, кристаллизацией или хроматографией на колонке.

Полученные соединения проявляют высокую антибактериальную активность в частности против грамотрицательных бактерий.

Предлагаемые соединения можно применять орально, ректально или с помощью подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции..

Инъекция полученного стерильного раствора или суспензий, содержащей эффективное, но не токсичное количество предлагаемого цефалоспоринового соединения, является предпочтительным видом применения..

Дозы цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения составляют 250-3000 мг в день для. взрослого человека и могут по-разному изменяться в зависимости от условий болезни, возраста,веса и состояния пациента.

Получение исходных соединений.

В 10 мл жидкого аммония суспендируют 270 г 4-карбокси-5-этилтио-3-оксиизотиазола. После охлаждения Х -с1оиа-4- / / Ci $ Q Смесь 300 мг 7(Ь-(4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил) тиоацетамидо-7А- 60 -метоксицефалоспоранойой кислоты, 76,5 мг 2-меркапто-5-метил-1, 3,4-тиа дизола, 146 мг гидрокарбоната натрия и б мл воды перемешивают около 12 ч при 58-60°С.65

Когда R-i в соединении общей форму- лы п-атом водорода, то соединения могут быть в форме таутомера формулы Па

OdHs

..

L

смеси, полученный осадок растворяют в 20 мл метанола, затем к раствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 10 мл раствора 600 мг 7/3-бромацетамидо-7{1-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в растворе метанола. После перемешивания смеси около 30 мин при:охлаждений льдом ее перемешивают около 30 мин при комнатной температуре. После того, как реакционную смесь доводят до рН 4 4 н.соляной кислотой, растворитель отгоняют при пониженном давлении.

К образовавшемуся осадку добавляют воду и после доведения рН смеси до 1 4н.соляной кислотой продукт экстрагируют 50 мл смеси бутанола и этилацетата с объемным отношением 1:1. Образованный слой промывают дпажды водой, затем один раз,насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добав-/ ляют 30 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают путем фильтрации, промывают трижды 20 мл.эфира каждый раз и высушивают при пониженном давлении с получением 560 мг порошка C 7/5- (4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил) -тиоацетамидо-7о{,-метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (dg-DM S 0) (ppm) 3,41 (ЗН) ; 3,58 (ЗН) } 3,93 (ЗН) 3,99 (2Н) J 4,8 (2Н) 5,10 (IH) .

Пример 1. f N Tf-N I I II и dooH ri-и Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 1 2н.соляной кислотой при охлаждении льдом, образовавшийся оса док извлекают фильтрацией и. сушат над пятиокисью фосфора при пониженном давлении с получением 95 мг (27 % выхода) светло-желтого порошка 7|%-| 4- (карбамоил) (карбокси)мет лен -1,3-дитиэтан-2-ил}карбоксамидо -7с1-Метокси-3-(5-метил-1, 3, 4-тиадиа зол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоно вой кислоты. ЯМР-спектр (d -DM S 0) or (ppm): . 5,16 (IH, | S) 5,12 (IH,фен, S) 4,34 (2H,SVH, q) 3,58 (2H, -CH2S, q) 3,40 (3H,-ОСНз , S) 2,60 (3H, -N S CHj, Пример 2. «004 A . d-OeoHHO-Y K, III в смеси 40 мл метанола и 300 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбо ната натрия растворяют 6,0 г 7Л-(4-карбокси-3- оксииэотиазол-5-ил)тиосщетамидо-7о1.-метокси-3 - (1 -метилтетра зол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор перемешивают около 5 ч при комнатной температуре Промывают 330 мл этилацетата, подки ляют разбавленной соляной кислотой, .экстрагируют дважды, каждый раз 200 мл смеси н-бутанола и зтилацета та в объемном соотношении 1:1 и один раз 100 мл ТО.Й же смеси. Органические слои объединяют, промывают двгикды, каждый раз 50 мл насыщенного вод ного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К .остатку добав ляют 50 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают с помощью фильтраци промывают эфиром и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией в колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 100:20:1,5 в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, соеди няют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 3,5 г 7&-{4-(карбамоил) (карбокси) метилен -1, 3-дитиэтан-2-илЗг карбоксамидо-7 Л,метокси-3-(1-метилтетразол-5 йл) Iтиометил-З-цефем-4-карбоновОй кислот ЯМР-спектр (d4,-DM S 0) i (ppm): 3,40 (ЗН, - при С) 3,61 (2Н, -СНа - при Со) 3,92 (ЗН, .jf,, Ыз 4,30 (2Н, ХсНп-) ,S. 5,11 (1Н) и : ЛcH5,14 (1Н) ., 6,00 (1Н,-СООН) 7,50 (2Н, - :ONHi; 9, 60.(1Н, - CONHt:;) Пример 3. Смесь 300 мг 7Э-{4-карбокси-3-оксиизотиаэол-5-ил)-тиоацетамчцо-7 метоксицефалоспорановой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто-1-метилтетразола, 146 мг гидрокарбоната натрия и 6 мл воды перемешивают около 12 ч при 58-60с. Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 1 2н. соляной кислотой при охлаждении льдом, образовавшийся осадок изйлекают фильтрацией и сушат над безводной пятиокисью фосфора при пониженном давлении с получением 7&-{4-(карбамоил) (карбокси) метилен -1, З.-дитиэтан -2 -ил карбок самидо- 7о -метокси-3-(1-метилтетраэол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Используя полученное соединение осуществляют следующую реакцию. в начале в смеси 50 мл хлороформа н 10 мл ацетона суспендируют 1,0 г 7(Ь- 4- {карбамоил) (карбокси) метилен -1,3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-7с --метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Затем к суспензии добавляют по каплям pacTSop около 700 мг дифенилдиазометана в 5 мл хлороформа. Смесь перемешивают около 20 м при комнатной температуре, и затем растворитель отгоняют из реакционной смеси. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа и этилацетата в объемном соотношении 2:1 в качестве элюента для выделения и очистки продукта, Фракции, содержащие продукт, объединяют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,8 г бензгидрилового эфира 7|Ь-(4- (бензгидрилоксикарбонил) (карбамоил) метилен -1,З-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-7Л-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ш1) тиометил-З-цефем-4ткарбоновой кислоЯМР-спектр () (Л (ppm): 3,52С5Н, Н при Ci и CHjO при С) 3,76 (ЗН, : AN) CHj 4,35 (2Н, при Cj) . 4,аб (1н, СН-) 5,00 и 5,03 (1Н, н при Cfe) 6,90 (1Н)1 , . . 7,00 (1H)J -HlCbHs-Jj: ) 7,30 (lOH, СН (CfeHj)) Затем в 10 мл хлороформа растворя toT 1.0 г бенэгидрилового эфира 7/5 - (бенэгидрилоксикарбонил) (карбамоил) метиленД-1,З-дитиэтан-2-ил} карбоксамидо-7в1-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-кар бонов ой кислоты и во время перемешивания, раствора при охлаждении льдом К раствору добавляют 0,3 мл пиридина и О/45 г пятихлористого фосфора и пе ремешивают около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждают льдом и к смеси добгшляют 3 МП воды. Образовавшийся органический слой отделяют от водного слоя, промьшают 2 мп воды, сушат над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном дав |1ении с получением 0,5 г бензгидрилсэ ового эфира 7&-Г4- (бензгидрилоксикар бонил) (циан) метилен -1, 3-дитиэт ан-2-ил -карбоксамидо-7 метокси-3- (1-метилтетразол-5-ил тиометил-3цефем-4-карбоновой кислоты. ЯМР-спектр (CD С1з)((РР™)5 3,45 (5Н, И при С- и при С) 3,80 (ЗН, N - N) СН,, 4,32 (2Н, -СН -$ при Сз) 5,02 (2Н, Н при С(, и СН-)

oшl-j-r Используя 7(-(4-карбокси-3-окси-2-метилизотиазол-5-ил)тиоацетамидо -7 1-метоксицефалосп6рановую кислоту и 5-меркапто-1-метилТетразол, анало гично примеру 3, получают 7(i- 4- Кк бокси) (N-метилкарбамбил)метилен -1,3-дитиэтан-2-ил}карбоксамидо-7а,-метокси-3-{1-метилтетразол-5-ил)-тис1метил-3-цефем-4-карбоновой кисло ты. ЯМР-спектр (d DMSO) «(ppm) : 2,68 (ЗН, -). 3,42 (ЗН, ) d X VHooe:где R - атом водорода или низший -алк л; R -1 - метилтетразолил или 5-мети VTT WOH

odHs

B vJ-dH Ji

CJOOH .

йН.5 6,85 (2Н, -СН () 7,30 (ЮН, -СН ) Потом в 2 мл метиленхлорида растворяют 0,5 г бенэгидрилового эфира 7Э-{4- (бензгидрилоксикарбонил) (циан) метилен -1,З-дитиэтан-2-ил} карбоксамидо-7с -метокси-3- (1тметилтетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. После добавления 5 мл смеси трифторуксусной кислоты и анизола в соотношении 4:1 объема при - 10 С смесь перемешивают около 30 мин при той же температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении при низкой температуре из реакционной смеси. Остаток растиргиот в порошок с эфиром, извлекают фильтрацией и сушат с получением 0,2 г порошка 7/ь-{4-(карбокси) (циан)метилен -1, 3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-К-метокси-3-(1 метилтетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. ЯМР-спектр () . (ррт) : 3,44 (ЗН, CHjO при С) 3,62 UH, Н при С;{) 4,30 (2Н, ) 5,16 (1Н, Н при Сб) 5,52 (1Н, ( Чсн) П р и м е р 3,49 (ЗН, CHj-N 1 ) - N примерно g,12 (2Н, ) Формула изобретения Способ получения 7оС-метокси-7 -(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан -2-ил)карбоксё№шдо-3-гетероциклический тиометил-З-цефем-4-карбоновых кислот формулы OCHs s -НуЛйч- -в., 1 dooH -1,3,4-тиадиазолил, отличающийся тем, что соединение формулы -}-f N - ГуЛ-й1г-#-Т1.

9В6512610

где R и R имеют указанные значения.Источники инфосмацйи,

подверггиот обработке щелочью в среде,принятые во внимание при экспертизе растворителя при комнатной температуг1. Патент СКЛ W-3920639

ре или при охлаждении.кл,260/243 С, опублик. 1975.