(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРООКСАЗОЛИДИНДИОНОВ
Изобретение относится к способу получения новых З-спиро-5 -оксазолидин-2,4 -дионовых производных алкалоидов растения VInca rosea, обладающих противоопухолевым действием. Известны аминоацильные производные дезацетилвинкалейкобластина/ проявляющие противоопухолевую активность , которые получают аминированием соответствующих хлорацильных производных ij . Цель изобретения - расширение арсенала фармакологически активных производных алкалоидов класса VInca Цель достигается тем, что согласно способу получения спирооксазолидиндионов общей формулы I .где R - СН, один из R и R а другой - , R - Н и R - ОН, обладанвдих противоопухолевым действием, димерный индолдигидроиндолдион общей формулы -СНг-ЙНз где R , R , R и R имеют вышеуказанные значения и R представляет собой -ОН или -G-C-CHj, подвергают взаимодействию с диметилкарбонатом в присутствии гидрата натрия, после чего целевые продукты выделяют известными методами.
Пример 1.Получение 4-дезацетилвинкалейкобластина-3-спиро-5 -оксзолидин-2,4 -диона.
Суспензию,состоящую из 208,0 мг гидрата натрия (в виде 50%-ной масляной дисперсии), готовят в 20 мл тетрагидрофурана. Далее к суспензии добавляют 200,9 мг виндецина (4-дезацетил ВЛБ С-3 карбоксамида). Полученный таким образом раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 25 мин. Далее добавляют 4,0 мл диметилкарбоната и смесь снова перемешивают в течение 4,5 ч при комнатной температуре,затем производят удаление летучих компонентов путем выпаривания. Далее добавляют йоды, и полученный водный раствор подвергают окислению разбавленной хлористоводородной кислотой. Кислотный слой Экстрагируют три раза метилендихлоридом, и полученные метилендихлоридные экстракты отделяют. Водный слой далее подщелачивают путем добавления 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. 4-Дезацетил ВЛБ-З-спиро-5 -оксазолидин-2 , 4 -дион, являясь нерастворимьом в основном слое, отделяется и экстрагируется 4 частями метилендихлорида. Мет-иленди хлоридные экстракты подвергают перемешиванию, и растворитель удаляют путем выпаривания. Остаток весом 98,4 мг подвергают исследованию путем препаративного хрОматографирования в тонких слоях на силикагеле с исцользованием в качестве растворителя смеси этилацетат метанол в соотношении 1:1. Получены четыре полосы.
Вьркивание в течение 60 дней, до тех пор пока Hie окончились опыты.
При и-спользовании предложенных оксазолидиндионов в качестве противоопухолевых препаратов для млекопитающихся они ;логут быть введены ак парентерально, так и через рот. Для дозировок через рот пригодное количество фармацевтически пригодной соли основания в соответствии с формулой 1, образованное с нетоксичной кислотой, подвергают перемешиванию с крахмалом или другими наполнителячетвертая полоса .соответствует 4-дезацетил ВЛБ-З-спиро-5 -оксазолидон-2, 4 -диону. Полосу (компонент) отделяют механически и изолируют из силикагеля. Выпаривание элюированного раствора приводит к получению остатка весом 10, 9 мг, обладающего следующими физическими характеристиками.
ЯМР-спектр (CDCIg) : «г при 0,90; 2,87; 3,57; 3,65 3,84; 3,95} 5,5; 6,0; 6,08; 8,5.
ИК-спектр, максимум при 3680; 3470; 1810; 1735; 1620; 1505; 1460; 1435; 1335; 1010; 910 .
Молекулярный спектр, ионы при 807; 793; 763; 749; 718; 706; 692; 690; 5 634; 434; 422; 408; 355; 351; 325; 323; 297; 295; 269; 268; 187; 167; 154; 149 и 135.
Полевые десорбционные молекулярные ионы: 779; 753; 735.
Пример 2. Получение солей оксазолидиндионов формулы I .
Свободное основание растворяют в минимальном количестве этанола, путем добавления по каплям 2%-ной серной кислоты в этаноле рН снижают до 4,0+0,2. Величину рН определяют с помощью 2-капельной аликвотной доли, разбавляя каплю до 1 мл водой и определяя величину рН с помощью рН-метра. Кислотный этанольный раствор выпаривают до получениясухого продукта. Остаток, содержащий сульфатную соль целевого соединения, можно при необходимости перекристаллизовать из этанола или метанола.
В таблице представлены результаты нескольких экспертиментов, в которых, обрабатьюают мышей, имеющих привитые опухоли, соединениями формулы I-.
ми. Полученная таким образом смесьвводится в телескопические желатиновые капсулы, каждая из которых содер-, жит7,5-50 мг активных ингредиентов, для парентергшьного ввода используют изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мп соли соединений формулы 1. Эти препараты вводят в организм в количествах 0,01 - 1 мг/кг о живого веса и предпочтительно 0,1 1,0 мг/кг живого веса один или два
раза в неделю или через неделю в зависимости от активности и токсичности лекарственного препарата.
лоидон-класса Vinca, димерный индолдигидроиндолдион общей формулы
Формула изобретения
о-с-яка
где R, R и R имеют вышеуказанные значения и R представляет собой
- ОН или -О-С-СН,
II
.О
подвергают взаимодействию с диметйлкарбонатом в присутствии гидрида натрия, после чего целевые продукты выделяют .
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
