{ 54) СПОСОБ ПОрЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ
1
Изобретение относится к способам получения новых производных нитрозомочевин общей формулы
R.
H N-CO-N-CHiCHaCe /V1ЛI
/NO
Ra
ал кил , алкенил ,
где R R. оксиалкил С, алкинил ал ьдопентофуоанозил,альдопеитопиранозил, альдо-гексопиранозил-()-альдо-гексопираноаил, группа-СН2.(СНОН) СН,ОН, п О или 1-4,
Известен способ получения (N-хлорзтил-N-нитрозокарбамоил)-аминопроизводных моносахаридов, например 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-0-глюкопиранозилмочевины (ГНИ) и 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-П-маннопиранозилмочевиня. Указанные соединения проявляют биологическую активность.13.
Известны также Ы-(хлорэтил-М-нитрозокарбамоил)аминопроизводные дисахаридов, такие как 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-О-лактозилмочевина и 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-В-мальтозилмочевина, получаемые из соответствующих (fj-хлорэтилкарбамоил)аминодисахаридов аналогичным способом, и обладающие противоопухолевой активностью в отношении
10 лейкемии 2.
Цель изобретения - синтез соединений общей формулы 1, расширяющих арсенал средств воздействия на живой
15 организм.
Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы
VN-CO-NH-CHjCHiCe 11 .
г
20
где R.( и R 2 имеют указанные значения, нитрозируют при (-20)- 20 С в среде инертного растворителя. 3 Исходный реагент формулы М может быть получен,например, путем конден сации первичного амина формулы R -Nll2, где R имеет указанные значения, с соединением формулы , где R2 имеет указанные значения и X - гидроксильная группа или галоген, при температуре примерно 20SO C в инертном растворителе, например метиловом или этиловом спирте, с последующей конденсацией полученного в результате первой реакции конденсации вторичного амина R -NH-R , где R и R: формулы имеют указанные значения, с 2-хлор этилизоцианатом при в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране, метиловом или эти ловом спирте. Реакцию нитрозирования осуществляют путем контакта соединения формулы- II с азотистой кислотой, трехокисью азота или четырехокисью азот в приемлемом растворителе. Реакцию дут при (-20) - 20°С, предпочтител но . В качестве растворителей целесообразно применять низшие алка нолы, например метиловый и этиловый спирты, воду, тетрагидрофуран, хлористый метилен , этиловый эфир уксус ной кислоты, уксусную и муравьиную кислоты и т.д. В том случае, когда свободную азотистую кислоту получаю от реакции соли щелочного металла азотистой кислоты, например нитрита натрия, нитрита калия или ее низшег алкильного сложного эфира, например бутилнитрита, амилнитрита, с ми неральной или органической кислотой например, соляной, серной, муравьин или уксусной кислотой-и т.п. i )-{елательно свободную азотистую к лоту использовать для реакции нитро зирования сразу же после приготовле ния. В том случае, когда в качестве нитрозирующего агента используют трехокись или метырехокись азота, реакцию нитрозироваиия целесообразно осуществлять, растворяя исходный реагент формулы fl в приемлемом ине ном растворителе с последующим введением в него газообразной трехокиси или четырехокиси азота в присутствии кислотного акцептора или без него. В качестве кислотного акцепто ра можно использовать бикарбонат натрия, карбонат натрия или калия, ацетат натрия или калия и т.п. 7 После завершения реакции соединение формулы 1 легко может быть извлечено из реакционной смеси и может быть, если это необходимо, затем очищено хроматографичёски на силикагеле. Нитрозомочевина формулы 1 обладает сильной противоопухолевой активностью или противолейкемической активностью при низкой сопутствующей токсичности и используется для подавления роста злокачественных опухолевых клеток у теплокровных животных. Например, определяя противоопухолевый эффект на мышах, зараженных опухолевыми клетками (например, на мышах, которым имплентированы клетки опухоли Лейкемии L-1210), путем внутрибрюшинного введения каждого лекарственного препарата непрерывно в течение 5 сут, установлено, что 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-изобутил-З-П-галактопиранозилмочевина при суточной дозе 1,0 мг/кг веса или l-(2-xj- opэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-ГО-01;. -В-глюкопиранозил-(1 - )-П-глюкопиранозил -мочевина при суточной дозе 0,9 мг/кг увеличивают примерно на 30% продолжительность жизни мышей. Профилактическое действие 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-бутил-З-D-глюкопиранозилмочевины, 1 - 2-хлорэтил)- -нитрозо-3-изобутил-3 -D-галактопиразонилмочевины и 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 изобутил-3 О- oL -П-глюкопиранозил-(1 - )-D-глюкопиранозил мочевины против асцитической опухоли Эрлиха также примерно в 8-16 раз сильнее, чем профилактическое действие 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-циклогексилмочевины (ХЦНМ), где Н-, циклогесил). Нитрозомочевина формулы 1 обладает низкой токсичностью и характеризуется большей безопасностью при применении ее в качестве противоопухолевого препарата. Например, определяя терапевтический индекс по отношению оптимальной дозы (суточной дозы, при которой достигается максимальное увеличение продолжительности жизни мышей, зараженных опухолевыми клетками) к минимальной суточной дозе, при которой достигается увеличение продолжительности жизни у указанных мышей в случае Лейкемии L-1210, установлено, что величина э го индекса для 1-(2-xлopэтил)-1-нитpoзo-3-изo6yтил-3-tO с/-Ь-глюкопиранозил- (1-J i) -D-глюкопиранозил мочевины более чем в десять раз превышает значение терапевтического индекса для ХЦНМ и ГНМ. Соединение формулы 1 также может быть охарактеризовано высоким терапевтическим показателем, определенным как отношение 1),|(максимальной дозы, при которой в опытах, с мышами достигается подавление рос та асцитической опухоли Эрлиха без смертельного исхода) к П/минимальной дозе, при которой достигается 100%-ное подавление роста указанной асцитической опухоли. Например, ве личина указанного терапевтического показателя ( 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3 В-галактопиранозилмочевины, 1 -(2-хлорэтил) -1 -нитрозо-З-изобутил-3- О- oL -1 глюкопиранозил-Г1 -- )-1)-глюкопиранозил мочевины и 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З(2-пропенил) - араби нопираноз илмочеви ны более чем втрое больше, чем у ГНМ и ХЦНМ. Предлагаемое соединение обладает также низкой токсичностью в отношеНИИ костного мозга. Таким образом, полученные нитрозомочевины формулы 1 обладают сильн противоопухолевой активностью в отн шении различных опухолевых клеток, таких как карцинома Льюса, саркома Вошида, асцитическая гепатома Рэта и т.д. Эти соединения можно использовать Для продления жизни теплокровных животных, порак{енных указан ными опухолями, и/или для того, что бы свести к минимуму рост указанных опухолей у этих животных. Они могут также использоваться при лечении злокачественной лимфомз), лейкемии, рака желудка, гепатокы и других злокачественных опухолей. Нитрозомо чевины формулы 1 можно использоват в виде фармацевтических форм, пригодных либо для перорального, либо для парэнтерального введения. Они также могут применяться в смеси с фармацевтическими наполнителями. В качестве наполнителей пригодны такие материалы, которые не реагиру ют с соединением формулы I . К числу приемлекых наполнителей относятся, например, желатина, молочный са хар, глюкоза, хлористый натрий, крахмал, стеарат магния, тальк, растительное масло и т.д. Кроме того, могут применяться другие медицинские наполнители. Фармацевтические составы могут быть приготовлены либо в виде твердых дозированных форм (таблетки, теблетки с оболочками, гдалюли или капсулы), либо в виде жидких дозированных форм, (растворы суспензии или эмульсии). Соединения формулы 1 также могут применяться в виде инъекций или свечей, которые вводятся парэнтерально. Фармацевтические формы могут стерилизоваться и/или содержать вспомогательные вещества (стабилизирующие и сохраняющие агенты).. Дозировка соединений формулы 1 определяется выбранным курсом лечения, возрастом, весом и состоянием больного и конкретным типом заболевания. Обычно для фармацевтического применения используют суточные дозы О,1 - 30 мг/кг живого веса, предпочтительно 0,210 мг/кг. П р и м е р 1. k,S г 1-{2-хлорэтил)-3-изобутил-3-Го-о1 -П-глюкопиранозил- (1- ) -D-глюкопиранозил 3 мочевины и 7,1 г ангидратирюванного ацетата натрия суспензируют в 50 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждают до раствором твердого углекислого газа в метаноле, В смесь вводят 8 г трехокиси азота (газообразного) в течекие 10 мин при (-15) - 10 С при одновременном перемешивании. Далее смесь перемешивают при (-10) - (-7)°С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляют 6 мл метанола и смесь перемешивают в течение 10 мин при той же температуре. К этой смеси добавляют ,5 г . ацетата натрия, 50 мл этилацетата и 9 мл воды при одновременном перемешивании. Затем органический слой отделяют путем фильтрации, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаточное масло очищают методом хроматографии с использованием силикагеля (растворитель этилацетат - хлороформ - метанол в соотношении 2:1:1). Таким образом получают 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-З- С -D-глюкопиранозил-(1 )-В-глюкопиранози1 мочевины в виде желтого порошкообразного продукта. 7 П р и м е р 2, 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3 изопропил-3-о -арабинопиранозилмочевины растворяют в 60 мп тетрагидрофурана, и к раствору до6авля12т Ц г ангидратированного аце та натрия. В смесь вводят k г газо образной трехокиси азота в течение 10 мин при 10 - . После протекания реакции в смесь вводят 5 мл метанола, 3 мл воды и г ацетата натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаточный пр дукт концентрирования растворяют в 20 мл холодной воды и взбалтываю вместе с 100 мп этилацетата. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Затем полученный остаточный продукт концентрирования очищают методом хроматографии с испол зованием силикагеля (растворитель этилацетат-хлороформ-метанол в соот ношении 5:2:1). Таким образом полу чают 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изопропил-3 с/- арабинопиранозилмочевины в виде желтой карамели П р и м е р 3а)Аналогично примеру 1 обрабатывают 3,6 г D-глюкозы; 1,1 г этил амина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата Получают 5,5 г 1-(2-хлорэтилО)-3-этил-3 0-глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б)В 15 мл муравьиной кислоты растворяют 6,0 г 1-(2-xлopэтил)-3-этил-3-D-глюкoпиpaнoзилмoчeвиныи постепенно к раствору при , в течение 1 ч при перемешивании добавляют k,0 г нитрита натрия. Смес дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 20 мин К реакционной смеси добавляют 100мл :смеси серного эфира и гексана (1:1 и отделяют образующееся масло. Мас ло промывают серным эфиром и добав ляют 100 мл смеси хлористого метилена и метилового спирта (5:1). Не растворенные материалы отфильтровь вают. Фильтрат упаривают для удаления растворителя и полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (2:1:1). В результате получено 2,0 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-этил-3 0-глюкопиранозилмочевиныв виде бледно-желтой карамели. 7 При мер 4. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,1 г 1-(2-xлopэтил)-3-этил-3-глюкoпиpaнoзилмoчeвины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В течение 10 мин при охлаждении льдом в смесь вводят 5 г четырехокиси азота. Смесь обрабатывают тем же способом, что и в примере 2. В результате получено 2,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-этил-З-Л-глюкопиранозилмочевины в виде бледножелтой карамели. ,0 °С 0,4, метиловый спирт). П р и м е р 5. а) Смесь 3,6 г D-глюкозы, 1,3 г н-пропиламина и 15 мл метилового спирта выдерживают при 30 мин. Реакционную смесь сгущают досуха при пониженном давлении, и остаток пpo fclвaют серным эфиром, в результате чего получено 4,4 г 1 н-пропиламино-1-дезокси-D-глюкозы в виде неочищенного продукта. 4,4 г указанного продукта растворяют в 50 мл метилового спирта и по каплям при 0-5С добавляют раствор 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл муравьиной кислоты, и раствор выдерживают при комнатной температуре 20 мин. Добавляют к раствору 200 МП смеси серного эфира и н-гексана (1:1) и полученный маслянистый продукт промывают несколько раз серным эфиром. В результате получают 5,0 г 1-(2-хлорэтил)3-н-пропил-3-D-глюкопиранозилмочевиныв виде, коричневатой карамели, которая при необходимости может быть дополнительно очищена хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и. метилового спирта (1:2:1). После очистки получают продукт в виде бесцветной карамели. 6) ,5.г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D -глюкопиранозилмочевины растворяют в 20 мл муравьиной кислоты постепенно при 0-5°С в течение 1 ч при перемешивании добавляют 2,8г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. После реакционной смеси добавляют 20 мл метилового спирта. Смесь нейтрализуют карбонатом калия, охлаждают ее льдом. Затем к смеси добавляют 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и нерастворимые материалы отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раст вором бикарбоната натрия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, исполь зуя в качестве элюирующего растворителя смесь метилового спирта и хлороформа (1:5). В результате получено 1,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-пропил-3-D-глюкопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. При мерб. В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,3 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-П-глюкопиранозилмочевины и к ней добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, вводят в течение 10 мин 5 г газообразной четырехокиси азота. Смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 2. В ре зультате получено 2,6 г 1-(2-хлорэтил)1-нитрозо-3-н-пропил-3 В глюкoпиpaнoзил ючeвины в виде желтой карамели. d + S,Q° (С 1,5 метиловый ID -5,0 спирт) . Пример. а)Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы, 2,0 г изо пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоци аната. Получено ,8 г 1 - (2-хлорэтил -3-изопропил-3 D-глюкопир анозилмоче .;вины в виде бесцветной карамели. ИК-спектр уу,с|х(нуйол, см): 3350, , 1535, 1070 и 1030. ЯМР-спектр (с БгО) cf : 1, 38 (дуплет, -СН(СНз)2). б)в 50 мл соляной кисло ты растворяют 6,0 г 1-(2-хлорэтил) зопропил-3 D-глюкопир анозилмоче виж, и к раствору постепенно при п ремешивании и добавляют 6 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водным раствором бикарбоната нат рия, сушат и упаривают для удаления растворителя. Полученный остаток оч 71 щают хроматографи чески на силикагеле, используя в качестве элпирующего растворителя смесь хлороформа и метилового спирта (5:1). В результате получено 2,0 г 1-(2-хлс1рэтил)-1нитpoзo-3-изoпpoпил-3-D-rлюкoгмpaнoзилмoчeвины в виде бледно-желтой карамели. 2 1,0(С 1,2, метиловый спирт). П р и м е р 8. р и м е р а)3,6 г D-глюкозы; 1,7 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 5а. В результате получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил)-3 н-бутил-3 П-глюкопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели . ИК-спектрТ,о унуйол, см : 3300, 1630, 1530, 1070 и 1030. ЯМР-спектр . в 0,75-16,0 (мультиплет, -СН.) . б)В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-П-глюкопиранозилмочевины и к раствору постепенно в течение АО мин при перемешивании и 0-5°С добавляют 1 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают по методике примера 56. В результате получен 1,0 г 1 -(2-хлорэтил)- 1-нитрозо-3-н-бутил-З-С-глюкопиранозилмочевиныв виде бледно-желтой карамели. ci +0,8° (, метиловый спирт). ПримерЭ- В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3, г 1-(2-хлорэтил)-3 н-бутил-3-D-глюкопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразной метырехркиси азота. Смесь обрабатывают аналогично методике примера 2. В результате приготовлено 2.9 г 1-(2-хлорэтил)- 1 -нитрозо-3-н-(утил 2 oL-глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели. о (,8, метиловый спирт). П р и м е р 10 . а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы, 2,5 г изобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилиаоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хпорэтил)-3-изобутил-3-D-глюкопиранозилмочевиныв виде бесцветной карамели. 6) В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 70 мл хлористого метилена растворяют 3, г 1-(2-xлopэтил)-3-изoбyтил-3 глюкoпиpaнoзилмoчeви fcl и добавляют 15 г безводного карбоната натрия В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин при перемешивании вводят 5 г газообразной четырехокиси азота. Смес обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 2,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-П-глюкопиранозилмочевины в виде желтой карамели. c/.p -12,1 °(С 1,4, метиловый спирт П р и м е р 11 . а). Аналогично примеру 5 а обраба тывают г D-глюкозы, 2,1 г н-пентиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата Получено 6,5 г 1-(2-хпорэтил)-3-н-пен тил-ЗП-глюкопиранозилмочевины в виде коричневатой карамели. б). В смеси 60 МП тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-З-н-пентил-З -D-глюкопиранозилмочевины и добавляли 15 г безводного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида (четырехокиси азота) . Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-1-(1Трозо-3-н-пентил-3-D-глюкогмранозил мочевины в виде желтой карамели. 3,3° (С 1,0, метанол). П р и м г р 12. а)Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-глюкозы,2,5 г н-гексия амина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 6,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-3 С-гл«)копираноз ил моче вины в виде коричневатой карамели. HK-cneKTp-i)yYiax(B CHCI, ): 3350, , 1520, 1080 и 1040. б)4,3 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-З-В-глюкопиранозилмочевины растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют при в течение 1 ч при перемешивании 2,4 г нит рита натрия.Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. В результате получено 1,8 г 1-(2-хлор этил)-1-нитрозо-3-н-гексил-3-П-глюкопиранозилмочевины в виде желтого масла. , oi + 4,4°(,2, метиловый спирт Пример 13. В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,7 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-3 0-глюкопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Обработку смеси осуществляют аналогично примеру 2. В результате получено 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-нитрозо-З-н-гексил-З-В-глюкопирано-тзилмочевины в виде желтого масла ,(,2, метиловый спирт). П р и м е р 14. а) Аналогично примеру 5 а обрабатывают 3,6 г D-галактозы; 1,5 г н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,5 г 1-(2-хлор-. этил)-3-н-пропил-3-Г)-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели . б). В 15 мл муравьиной кислоты растворяют 6,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-галактопиранозилмочевины и постепенно в течение 1 ч при 0-50 С и перемешивании добавляют 4,2 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при же температуре. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. В результате получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-пропил-З-О-галактопиранозилмочевины в виде бледиожелтой карамели. „ j О уо о/-JJ +18,0 ( ,0 , метиловый спирт). При мер 15. В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3.3 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-галактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безоодного карбоната натрия. В смесь, охлаждаемую льдом, в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,8 г 1-{2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-З-В-галактопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. 0/ + 18,0° ( ,0,метиловый спирт) . Пример 16. а) Аналогично примеру 5 обрабатывают 3,6 г D-галактозы; 2,4 г изопропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил-3-П-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. 13 б) В 20 мл муравьиной кислоты рас воряют 6,0 г 1-(2xлopэтил -3-изoпpoпил-3- -гaлaктoпиpaнoзилмoчeвины и постепенно при 0-5°С в течение 1 ч при перемешивании добавляют it,2 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После окончания реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. Получено 1,8 г 1-Г2 -хлорэтил)-1-нитрозо-3-й30пропил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. d- +21 ,lCC 0 ,9, метиловый спирт . Пример17. а). Аналогично примеру 5 а обраба тывают 3,6 г D-галактозы, 1,8 г н-бу тиламина и 2,5 г хлорэтилизоцианата. В результате получено 5,2 г 1-(2-хлорэтил)-3 н-бутил-3-В-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В 15 МП муравьиной кислоты рас воряют U,8 г 1-(2-хлорэтйл)-3-н-бути -3-В-галактопиранозилмочевии 1, и к раствору постепенно в течение 1 ч пр перемешивании и 0-5с добавляют 2, г нитрита натрия. Смесь дополни тельно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 5 б. В результате получено 1,8 г 1-(2- -хлорэтил)-1-нитрозо-1-н-бутил-3-В-галактопиранозилмочевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта равна kk-k6,6C (при разложении) . ,0 + 16 ,(,0, метиловый спирт) П р и м е р 18. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3, г 1-(2-хлор этил)- 3 м-бутил-3-D-галактопиранозил мочевины и к раст юру добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь вводят в течение 10 NMH 5 г газообразного азотноватого ангидрида охлаждая при этом смесь льдом. Смес обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 2,8 г 1-(2-хлорэтия)-1-нитрозо-3-н-бутил-3-В-галактопиранозилмочевины в виде желтого продукта. Точка плавления продукта ,B (с разложением). П р И М е р 19. а) Смесь 3,6 г D-галактозы, 2,0 изобутиламина и 2,3 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично пр 7. I меру 5 а. В результате получено 5,5 г 1-(2-клорэтил)-3-изобутил-3-D-галактрпиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б) В 15 мл муравьиной кислоты растворяют 7,0 г 1-(2-хл6рэтил)-3изобутил-3 В-галактопиранозилмочеви1-ы и к полученному раствору постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5°С добавляют 5,0 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при atcw температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате получено 2,0 г 2-(2-хлорэтил)- нитpoзo-3-изoбyтил-3 П-гaлaктoпиpaнoзилмoчeвины в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта ) 3, 1,0, метанол). При мер 20. В смеси 80 ми тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют З, г 1-(2-хлорэтил)-изобутил-3-П-галактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната кантрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Затем смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изобутил-3-D-галактолиранозилмочевиныв виде желтого пороижа. Точка плавления продукта 48-53 С. If -3,(,0, метанол). П р и м е р 21. а). Аналогично примеру 5 а, обрабатывают смесь 3,6 г D-галактозы, 5 г втор-бутиламина -и 3,0 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено ,5 г 1-(2-хлорэтил)-3 втор-бу-, тил-3 D-гaлaктoпиpaнoзилмочевины в виде бледно-коричневой карамели. б) 7,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-вторбутил-3-D-галактопиранозилмочевинырастворяют в 20 мл муравьиной кислоты и постепенно в течение 1 ч при перемец ивании добавляют 5,0 г нитрита натрия, поддерживая температуру смеси в пределах О - 5°С. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, посе чего обрабатывают аналогично примеру 5 б. В результате получено г 1-(2-хпорэтил)-1-нитрозо-ЗВТop-бутил-3 П галактопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамел ij° +13,8(,3,метанол). П р и м е р 22. а).Аналогично примеру 5 а, обра ..батывают смесь 3.6 г П-галактозы; 2,3 г н-пентиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,5 г хлорэтил)-3-н-пентил-3-С-галактопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. - б) В 80 мл тетрагидрофурана и 80 хлористого метилена растворяют 3,5 1-(2-хлорэтил)- 3-н-пентил-3-D-raлактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. 5 г газообразного азотноватистого ангидрида вводят в смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Полу-чено 2,7 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-пентил-З-С-галактопиранозилмочевины в виде желтой карамел Пример23. а) Аналогично примеру 5 а, обраб тывают смесь 3,6 г D-галактозы; 2,3 изопентиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианатао Получено 5,5 г 1-(2-хлорэтил )-3 изопентил-3-D-галактопирано зилмочевины в виде бесцвет ной (карамел и. б) В смеси Во мл тетрагидрофурана и Во МП хлористого метилена растворяют 3,5 г 1-(2-хг10рэтил)-3-изопентил-3-0 галактопиранозилмочевины и добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вв дят газообразный азотноватый ангидрид, охлаждая при этом смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично приме ру 2. В результате получено 2,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-изопентил-3-D-галактопиранозил мочевины в виде желтой карамели. При мер 2k. а). Аналогично примеру 5 обраба тывают смесь 3,6 г D-галактозы, 3,5 iнеопентиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата.В результате получено 5,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-неопентил-З-П-галактопиранозилмочевины в вид бесцветной карамели. б) В смеси 60 мл тетрагидрофуран и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,6 г 1-(2-хлорэтил)-3-иеопентил-3-D-гaлaктoпиpaнoзилмoчeвиныи затем к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,9 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-неопентил-3-D-галактопиранозилмочевины в виде желтой карамели. ,7°(,94 метанол). П ; и м е р 25. а)Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,6 г D-галактозы, 1,5 г 2-пропениламина и 2,-5 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 4, 3 г 1 - (2-хлорэтил)-3- 2-пpoпeнил)-3-D-гaлaктoпиpaнoзилмoчeвины в виде бесцветной карамели. б)В смеси 60 МП тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропенил)-3-D-галактопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватистого ангидрида, перемешивая и охлаждая смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитpoзo-3-(2-пpoпeнил)-3-D-гaлaктопиранозилмочевины в виде желтой карамели . хГ-13,1 (,1, метанол). П р и м е р 2б . а)Аналогично примеру 5 а обрабатывают смесь 3,6 г D-галактозы, 1,А г 2-пропиниламина и 2,5 г 2-хлорэтилизо1|ианата. Получено 4,3 г 1-(2-хлорэтил )-3-( 2-пропинил)-3-D-галактопиранозил мочевины в виде бесцветной карамели. б)В смеси 70 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,2 г i-(2-хлорэтил)-3-(2-пропинил )-.5-D- галактопиранозил моче вины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. Затем в смесь вводят в течение 10 мин 5 г газообразного азотноватого ангидрида, осуществляя при этом охлаждение льдом и перемешивание массы. Аналогично примеру 2 осуществляют обработку смеси. В результате получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-(2-пропинил) -.3-D- галактопиранозил мочевины в виде бледно-желтого порошка, oi-jj -9,2(С 1,1 метиловый спирт). Пример 27. а)3,0 г D-рибозы, 1,0 г метиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата подвергают обработке, аналогично примеру 1а. Получено ,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-В-рибофуранози мочевины в виде бесцветной карамели б)В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 2 г 1-(2-хлорэтил)-3 -метил-З-П-рибофуранозиолмочевины и к раствору при в течение 1 ч при перемешивании постепенно добавляют 1,1 г нитрита натрия. Смесь до полнительно выдерживают при этой температуре 1 ч при перемешивании. После реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 1 б. Получено 1,i г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3-П-рибофуранозилмчевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 57-60С. ) 35,2 (,1, метиловый спирт).. При мер 28. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 2,7 г 1-(2-хлорэтил}-3-метил-3-1)-рибофуранози мочевины и затем добавляют 15 г без водного карбоната натрия. В смесь в течение 10 мин подают 5 г газообразного азотноватого ангидрида, охлаждая при этом смесь льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,1 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-З-О-рибофуранозилмочевины в виде желтого порошка. Точка плавления продукта с разложе1мием 57-60 0. ,2(,1; метанол). .Пример 29. а)Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,0 г D-рибозы, 1,9 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,0 г 1-(2 -хлорэтил)-3-н-бутил-3-В-рибофурано зилмочевины в виде бесцветной карамели . б)В 10 мл куравьиной кислоты ра воряют 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-3 н-бугил-3-В-рибофуранозилмочеви№1 и к раствору постепенно в течение 1 ч д бавляют 1,5 г нитрита натрия, поддерживая температуру смеси при этом при перемешиваьми. Смесь допо нительно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. Получено I, г 1-(2-хл6рэтил)-1-нитрозо-3-нбутил-З-Вюибойуоанозилмочевины в виде желтой каоамели. ,0 (,0, метиловый спирт). П р и м е р 30. а)Аналогично примеру За обрабатывают 3,6 г D-маннозы; 1,8 г н-бутиламина и 2,5 г хлорэтилизоцианата. Получено 5,3 г 1-(2-хлорэтид)-3-н-бутил-З-П-маннопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б)В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют З, г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-З-В-маннопиранозилмочевины.и Затем добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смесь в течение Юмин при охлаждении льдом подают 5 г азотноватистого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2.- Получено 2,9 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-бутил-3-D-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели. П р и м е р 31. В 20 мл муравьиной кислоты растворяют 5, г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-З-О-маннопиранозилмочевины и к раствору постепенно в течение 2 ч при 1;1еремешивании и охлаждении льдом добавляют 3,5 г нитрита натрия. К смеси добавляют затем 4р мл метилового спирта и 30 г безводного карбона-, та калия. Смесь дополнительно перемешивают в течение 10 мин при охлаждении льдом. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. Получено 1,6 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-З-П-маннопиранозилмочевины в виде желтой карамели. , (,2, метанол). П р и м е р 32. а)Аналогично гримеру 5 а осуществляют обработку 3,0 г О-ксилозы; 1,5 г н-гропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено k,Q г 1-(2-хлорэтил)-ЗМ-ПРОПЙЛ-З- -ксилопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели . б)9,0 г 1-(2-хлорэтил}-3-н-пропил-3-С ксилопиранозилмочевины растворяют в 25 МП муравьиной кислоты и добавляют постепенно в течение .1 ч при перемешивании и 6,0 г нит рита натрия. Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 56. В результате получено 3,7 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 н-пропил-3-П-ксилопиранозилмочевиныв виде бледно-желтой карамели. о{.+5,8° (,6, метиловый спирт). При мер 33. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 г 1-Г2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-В-ксилопира нозилмочевину и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната нат рия. В полученную смесь в течение 10 мин подводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида, при этом смесь охлаждают льдом. Смесь обраб тывают далее аналогично примеру 2. Получено 2,6 г 1-(27ХЛорэтил)-1-нитрозо-З-н-пропил-З-О-ксилопиранозилмочевины в виде х елтой карамели ,8(,6 метанол). П р и м е р 3. а)3,0 г D-ксилозы, 2,5 г изопро пиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоциана та обрабатывают аналогично примеру 5 а. В результате получено 4,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил-3-В-кси лопиранозилмочевины в виде бесцвет ной карамели. б)В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метиАена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил-3-Ю-ксилопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. В смес в течение 10 мин при охлаждении ее льдом вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Полу чено 2,5 г 1-(2 ХЛОрэтил)-1-нитрозо -3-D-кcилoпиpa1 oзилмoчeвины в виде желтого порошка. Точка плавления пр дукта Гс разложением) 50-55°С . 4-22,2° (,0, метанол). П р и м е р 35. а) Аналогично примеру Ь а осущес ляют обработку 3,0 г С-арабинозы; 1,5 г н-пропиламина и 2,5 г 2-хлор этилизоцианата. В результате олуче i,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. 2) В 25 мл муравьиной кислоты растворяют 9,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-и-пропил-3-D-арабинопиранозилмоче вины и постепенно в течение 1 ч при перемешивании и 0-5 С вводят 6,0 г нитрита натрия; Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 7. 20 30 мин. После завершения реакции повторяют методику примера 5 б. В результате получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бледно-желтой карамели. D (,2, метанол). При мер 36. В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пропил-3-D-арабинопиранозил мочевины и к раствору добавляют 15 г карбоната натрия. В смесь втечение 10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, охлаждая ее при этом льдом. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 2. В результате получено 2,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-З-О-арабинопиранозилмочевины в виде желтой карамели. , (,2, метанол). П р и м е р 37. а)Аналогично примеру 5 а подвергают обработке смесь 3,0 г D-арабинозы; 2,5 г изопропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено Ц,2 г 1 - (2-хлорэтил) -З-и- о пропил -3-D-арабинопиранозилмочевины в виде бесцветной карамели. б)В смеси 80 мл тетрагидрофурана и 80 мл хлористого метилена растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил-3-D-арабинопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. Затем в смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразного азотноватого ангидрида, при этом смесь охлаждают льдом. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 2. Получено 2, г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-изопpoпил-3 D-apaбинопиранозилмочевины в виде желтой карамели. 0,23 +6/4,1| (,0, метанол). При мер 38. а)Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку смеси 3,0 г D-apaбинозы, 1,8 г изобутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 4,3 г 1- (2-xлopэтил)-3-изoбyтил-3-D-apaбинопиранозилмочевиьы в виде бесцветной карамели. б)В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена растворяют 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-йзобу тил-3 С-ар абинопиранозил мочевины и к ней добавляют 15 г безводного ,карбонате натрия. В смесь в течение 10 мин вводят 5 г газообразной четырехокиси азота, при этом осуществляют охлаждение смеси льдом. Последующую обработку осуществляют аналогично примеру 2. В результате получено 2,3 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-изобутил-З-П-арабинопиранозилмочевины в В1де бледно-желтой кара мели . 0 35+28,0° (,it, метанол). Л р и м е р 39. а)Аналогично примеру 5 а осущест ляют обработку смеси ,5 г D-арабинозы, 2,5 г 2-пропиламина и 3,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 5,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-пропенил)-3-Г)-арабинопиранозилмочевины в виде бесцветного порошка. б)В смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена раство ряют 3,2 г 1 -(2-хлорэтил -3-(2- про пенил)-З-П-арабинопиранозилмочевины и к раствору добавляют 15 г безводного карбоната натрия. 5 г четырехокиси азота вводят в течение 10 мин в смесь при ее перемешивании и охлаждении льдом. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. Получено 2,3 1 - (2-хлорэ.тил) -1 -нитрозо-3- (2-пропенил) -3 1 -арабинопиранозилмочеви ны в виде желтой карамели. d-Q +12 ,8° (, 3, метиловый с пи рт ) . При м е р 0 . а)Аналогично примеру 5 а осуществляют обработку 3,3 г D-рамнозы, 1,8 г н-бутиламина и 2,5 г 2-х этилизоцианата. Получено -4,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-3-Ь рамнопиранозилмочевиНы в виде бесцвет ной карамели. б)В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,2 г 1-(2-хлорэтил)--3-н-бутил-3 Ь-рамнопиранозилмочевны и к раствору постепенно в течен 1ч при перемешивании добавляют 1,5 нитрита натрия, при этом смесь под держивают при .температуре 0-5 С. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 56. Получено 0,8г 1-(2-хлор этил) -1-нитрозо-З-н-бутил-З-Ь-рамнопиранозилмочевины в виде желтой карамели. Ы, 2Q, (,it, метиловый спирт) . ПримерА1.3,2г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-Ь-рамнопиранозила растворяютх в смеси 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл хлористого метилена и к раствору добавляют 13 г карбоната натрия. Затем к смеси, охлаждаемой льдом, в течение 10 мин добавляют 5 г газообразного четыреххлористого азота. Смесь обрабатывают аналогично примеру 2. В результате получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3-Ь-рамнопиранозилмочевины в виде желтой карамели. CotJl; -20,1°(,it метиловый спирт). При мер k2. а) Смесь 7,2 моногидрата D-мальтозы, 0,9 г метиллмина и 20 мл метилового спирта выдерживают при 60 С в течение 1 ч в запаяной трубке. Реакционную смесь сгущают досуха при пониженном давлении и остаток пр-омывают серным эфиром, в результате чего получают 7,1 г { O-oL-П-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюкопиранозил метиломина; т.е. 1 -метиламино-1-дезок- D-мальтозы, в виде неочищенного продукта. Весь продукт растворяют в 50 МП метилового спирта, и добавляют раствор 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата в 10 мл тетрагидрофурана при . Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении и к остатку добавляют смесь этилового эфира уксусной кислоты и серного эфира. Получено 7, г 1-(2-хлорэтил)-3 метил-3- о- о -В-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюкопиранозил1 мочевины , т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-D-мал ьтози л мочевины , в виде аморфного бесцветного порошка. б) В 10 мл муравьиной кислоты растворяют 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил- 3- Го - -D- глюкопир анозил -(1 - 4)-В-глюкопирано.ил мочевины и при перемешивании постепенHd добавляют в течение kQ мин 1,0 г нитрита натрия, поддерживая при этом температуру смеси О - 5 С. Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру Т б, используя в качестве элюмирующего растворителя для хроматографической.очистки смесь хлороформа,
этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (1:1:1). Получено 1,0 I 1-(2-xлopэтил)-1-нитpoзo-3-мeтил-3- 0-oi,-D-глюкoпиpaнoзил-(1 )-В-глюкопиранозил мочеви ны, тГе. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления 66-70 °С (с разлажением) .
,9°(,2, метиловый
спирт).
Пример 3. В смеси 170 мл тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты растворяют ,6 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-iО-cL-D-глюкопираио зил-(1 4)-Б-глюкопиранозилЗ мочевины и добавляют 20 г безводного кабоната натрия. В смесь вводят в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении льдом 8 г четырехокиси азота. Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 20 мин. После реакции к смеси добавляют 200 мл н-гексана и смесь фильтруют. Из фильтрата выпаривают растворитель. К полученному остатку добавляют 200 мл смеси метилового спирта и серного эфира (1:20), и полученный маслянистый продукт очищают хроматографически на силика геле. При хроматографической Оочистке в качестве элюирующего рас.творителя используют смесь этилового эфира уксусной кислоты, хлороформа и метилового спирта (2:1:1). Получено 3,35 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3- метил- - oL -D- гл юкопир анозил -(1 - 4)-В-глюкопиранозилЗмочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-метил-З-С-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (с разложением) 66-70 С,
) +it2,9 ° (,2, метиловый спирт).
Пример kk.
а)Аналогично примеру 42 а осуществляют обработку 7j2 г моногидрата D-мальтозы} 1,5 г н-пропиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. Получено 8,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-к-пропи ,-В-гл юкопир анозил-(1 - .4)-Б-глю копиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-З-н-пропил-3-D-мальтоз ил моче вины, в виде бесцветного аморфного порошка.
б)В 20 МП муравьиной кислоты растворяют 5,0 г 1-(2-xлopэтил)-3-н-пpoпил-3L 0.-П-ГЛЮкoпиpaнoзил-(1- 4)-D-глюкoпиpaнoзилJмoчeвины и добавляют постепенно в течение 1 ч при перемешивании и .0-5 С 1,5 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После прекращения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б используя в -качестве элюирующего растворителя при хромат о графи чес кой очистке смесь хлороформа, этилового эфира уксусной iкислоты и метилового спирта (1:2:1). В результате получено 0,8 г 1-(27-хлорэтил)-1-нитрозо-З-Н-ПРОПИЛ-З- 0 о/ 0-глюкопиранозил-(1- 4)-D-глюкопиранозил2мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пропил-3-П-мальтозилмочевины, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления (с разложением) 59-62°С.
,3° ,0, метиловыйспирт).
При мер kS. А,8 г 1-(2-хлорЭТИЛ)-З-Н-ПРОПИЛ-З-С-О-О. -D-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюкопиранозил мочвины растворяют в смеси 170 мл тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании вводят 8 г четырехокиси азота. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В рзультате получено 3,6 г 1-(2-хлорэтил)- 1 -нитрозо-З-Н-ПРопил-З-Г oL -В-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил-1 -нитрозо-3-н-пропил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта 5962°С (с разложением).
d +62,9 (,0, метиловый спирт).
П р и м е р 46.
а) 7,2 г моногидрата D-мапьтозы, 2,0 г и30пропилами на и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. Получено 7,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил-ЗСО « 0 -глюкопир.анозил-(1 - 4)-П-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-изопропил-3-D-мальтозил мочевины, в виде бесцветного аморфного порошка .
б) 4,8 г 1-(2-хлорэтил)-З-изопропил-3- 0-а1 -В-глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил мочевины растворяют в смеси 170 МП тетрагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь вводят в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании 8 г газообразного азотноватистого ангидрида. Последующую обработку проводят аналогично примеру 3. Полу чено 3,6 г 1-(2-xлopэтил)-1-нитpoэo-3 изoпpoпил-3-Co ci В-глюкопиранозил-(1- 4)-П-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-йзопропил-3-D-мальтозилмочевины , в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением) 66-71 с. о +70,5(,0, метиловый спирт) . При мер 47. а) 7,2 г моногидрата D-мальтозы, 2,2 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэти изоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. В результате получено 8,0 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил-З- О - oi-D-глюкопиранозил-(1 )-D-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1 -(2-хлорэтил)-3-н-бутил-З-С-мапьтозил моче вины , в виде бесцветного по.рошка. Точка плавления продукта (с разложением) 91-ЭЗ°С. б) А,5 г 1-(2-лл6pэтил)-3-н-бyтил-3-ГO -о -D-глюкопиранозил мочевины растворяют в 10 мл муравьиной кис лоты и к раствору постепенно в Течение 50 мин при перемешивании добавляют 1,5 г нитрита натрия, поддерживая при этом 0-5 С. Смесь дополнительно перемешивают при этой темпе ратуре в течение 1,5 ч. После завершения реакции осуществляют обработку смеси аналогично примеру 16. Полу чено , г 1-Г2-хлорэтил)-1-нитрозо - 3-н-бутил-З-Г -о.-D-глюке пир анозил-(1 - 4)-D-глюкoпиpaнoз.илJмoчe|вины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитро;30-З-н-бутил-З-В-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением 176-804 oi +61,5(,7 метиловый спирт) . Пример 48. В смеси 150 мл те рагидрофурана и 30 мл уксусной кислоты растьоряют 4,9 г 1-(2-хлор- . этил)-3-н-бутил-3- о-о(. -D-глюкопира нозил-(1- 4)-D-глюкопиранозилЗ моче вины и к раствору добавляют 20 г безводного ацетата натрия. Затем в смесь вводят в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработку смеи осуществляют аналогично примеу Получено 3,8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-Зн-бутил-3- O-j/,-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-1 глюкопираноил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-бутил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продука уб-ВО С (с разложением). оС +61,6(,7, метиловый спиртЛ При м е р t9. а) 7,2 г моногидрата D-мальтозы; 2,9 г изсбутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру а. Получено 8,0 г 1-(2-хлорэтил)-изобутил-3-1 0 - о(-В-глюкопиранозил-(1 -4)-В-глюкопиранозилЗмочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-В-мальтозилмочевины, В виде бесцветного порошка. Точка плавления продукта с разложением 86-90°С.- - oi-X) +72,3 (,8 метиловый спирт). б) В смеси 150 МП тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют ,9 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил-3-ГО-о -П-глюкопиранозил-(1 ). -D-глюкопиранозил мочевины и к раствору добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В течение 10 мин в смесь при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработку осуществляют аналогично приме Результате получено 2.5 г 1-Г2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-изобутил-З- О-с - -D-глюкопиранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-йзобутил-3- -В-мальтозилмочевины в виде бесцветного порошка. Точка плавления продукта (с разложением) . о(. l,, 7 ,5, метиловый спирт). Пример50. а) 7,2 г моногидрата D-мальтозы; 2,5 г н-пентиламина и 7.,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. Получено 8,1 г 1 - (2-хлорэ ти л ) - 3 - н-пенти л - 3 { О - oi-В-глюкопиранозил-(1 - 41-1 глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-н-пeчтил-3-D-мaльтnзилмoчeвиьы, в. виде бесцветного порсхика. 6) В 20 МП муравьиной кислоты растворяют 5,2 г 1-(2-хлорэтил)-3-н-пентил- (. -D-глюкопиранозил-(1 -ч 4) -В-глюкопиранозил мочевины и в течение 1 ч при перемешивании и в раствор добавляют 2 г жтрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 1,5 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б. Получено 1,0 г 1-(2-xлopэтил)-1-нитpoзo-3-н-пeнтил-3-Гo-o, тВ-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюко- пиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлЬрэтил)-1-нитрозо-3-н-пентил-3-В-мальтозилмочевины, в виде бледножелтого порошка. Точка плавления про дукта, (с разложением) . о(. 4-58, (,8 , метиловый спирт;. Пример51. В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной ки лоты растворяют 5,1 г 1-(2-хл6рэтил) -3-н-пентил-3- О-о -D-глюкопир анозил -(1- 4)-В-глюкопиранозил мочевины и добавляли 20 г безводного ацетата натрия. В смесь при перемешивании и охлаждении ее льдом в течение 10 мин вводят 8 г газообразной четырехокиСИ азота. Последующую обработку сме си осуществляют аналогично 3. В результате получено 3,8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пентил .-В-глюкопиранозил (1 - 4)-D-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2 -хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-пентил-3-D-мальтозилмочевины, в виде бледно желтого порошка. Точка плавления пр дукта (с разложением) 71-75 С. +58,4 ,8, метиловы спирт). П .р и м е р 52. а)Аналогично примеру 42 а обрабатывают 7,2 г моногидрата D-мальтозы; 3,0 г н-гексиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 8,3 г 1-(2-хлорэтил)-3-нгексил-З-н-гексил-3-ЕО -ot-В-глюкопи ранозил-(1 -9 4)-В-глюкопиранозилЗмо вины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-н-гексил-З-В-мапьтозилмочевины, в виде бесцветного порошка. б)В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 30 МП уксусной кислоты растворяют 5,2 г 1-С2-хлорэтил)-3-н-гек сил-3-СО-о1.-В-глюкопиранозил-(1 - 4 -В-глюкогмранозил мочевины и к раст вору добавляют 20 г безводного аце728 тата натрия. В смесь в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 г газообразного азотноватистого ангидрида. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру В результате получено 4,2 г 1-(2-xлopэтил)-1- ft1тpoзo-3-н-гeкcил-3-Co- oi-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-гексил-3-В-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (с разложением) 70-72,С. oi +60,3° (С 1,0 метиловый спирт). Пример53. а)Аналогично примеру 2 а обрабатывают 7,2 г моногидрата В-мальтозы; 1,5 г 2-поопениламина и 2.5 г. 2-хлорэтилизоцианата. Получено 8.0 г 1-Г2-хлорэтил)-3-(2-пропенил)-зСо - оС-Р-глюкопиранозил-(1 - 4)-В-глюкопиранозил момевин,), т.е. 1-Г2-хлорэтил)-3-(2-пропенил)-3-В-мальтозилмочевины, в виде бесцветного порошка. б)В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют ,8 г (2-хлорэтил)-3-(2 ропенип)-3-1 0-f -Q-rnmKorMpamЗИЛ-()-В-глюкопиранозил моче ВИНЫ и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении ее льдом вводят 8 г газообразного азотноватистого ангидрида. Дапьнейшую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43- В результате получено 3,2 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3 Го-с/ -В-глюкопиранозил-()-В-глюкопиранозилДмочевины , т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-(2-пропенил)-3-В-маль- ; тозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (с разложением) б7 С. +41, (,4, метиловый спирт) . Пример 54. а) 7,2 г моногидрата В-мальтозы; 2,8 г 2-метил-2-пропениламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата обрабатывают аналогично примеру 42 а. В результате получено 7,8 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-метил-2-пропенил)-3-Го-о -В-глюкопиранозил-( 4)-В-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил) 3С2-метил-2-пропенил)-3-В-мальтозилмочевины, в виде бесцветного порошка . 6) В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворено ,9 г 1-(2-хлорэтил)-3-(2-метил-2-пропенил)-3- О ci-D-глюкопиранозил-(1 - 4)-П-глюкопиранози мочевины и к раствору добавлено 20 г безводного ацетата натрия. К смеси в течение 10 мин при перемешисзании и охлаждении льдом подводят 8 г газообразного азотноватого ангидрида. Смесь обрабатывают ан логично примеру A3. Получено 3,6 г 1 -(2-хлорэтил)-1-нитрозо-2- (2-метил-2-пропенил)-3- fo-dl -D-глюкопи ранозил-(1 - 4)-D-глюкопиранозилЗмо чевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитро зо-3(2-метил-З-пропенил)-З-В-мальтозилмочевины , в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления (с разл жением) 76-8(f С. ,1° (,8, метанол). П р и м е р 55. а) Аналогично примеру 2 а осуще ствляют обработку 7,2 г моногидрата D-мальтозы, 2,1 г 2-бутениламина и 2,5 Г 2-хлорэтилизоциаиата. В результате получено 8,2 г 1-(2-хлорэтил) -3- (2-бутенил) df- D-глюкопиранозил-(1- 4)-П-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил) -3-(2 -бутенил)-3-П-мальтозилмочевины, в виде бесцветного порошка. Точка плавления продукта (с разложе нием) 71-75 С. / б) 3 смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты раств ряют +,9 г 1-(2-Ялорэтил)-3-(2-буте нил)-3in-oi -В-гл(окопиранозил-(1-4} -D-глюкопиранозил мочевины и к раствору добавляют 20 г безводного ацетата натрия. 8 смесь в течение 10 иин при охлаждении льдом и перемешивании вводят 8 г газообразного азотноватого ангидрида. Последующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру . 3 результате получено 3,В г 1-(2-хлорэтил)-1-нит зо-З(2-бутеиил)-3 Го-о1 глюкопиранозил-(1 - 4)-О-глюкопиранозилЗмо чевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитро зо-3(2-бутенил)-З-П-мальтозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта (с раз ложением) С. о1 +43,(,9, метанол). П р И м е р 56. а)Аналогично примеру Ц2 а осуествляют с обработку 7,2 г моногидата D-мальтозы, 2,0 г 3-6yTef .1ламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоиианата, В результате получено ,0 г 1-(2-хпортил)-3-(3-бутенил)-3-{П- oL -П-глюкопиранозил-(1 - 4)-П-гл«окопиранозил мочевины, т.е. 1 -(2-хлорэтил)-З-л-бутенил)-3-П-мальтозилмочевины в виде бесцветного порошка. б)В 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной кислоты растворяют ,1 г 1 - (2-хлорэтил)-3-(3-6утенип)-3-|p-oL -П-глюкопиранозил-(1 -т 4)-П-глюкопиранозил мочевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. 3 смесь в течение 10 мин при перемешивании и охлаждении льдом вводят 8 г газообразного азотноватого ангидрида, Последугмйую обработку смеси осуществляют аналогично примеру l3. В результате получено г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 (3 бутенил) -П-гл(Окопиранозил-(1- 4) -D-глюкопиранозил мочевины т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-(3-бутеиил)-3-П-мальтозилночеви«ы, а виде бледно-желтого пороржа. Точка ппавления (с разложением) 7 С. о1 +59,2° (,0, метанол). П р и м е р 57. а) Аналогично примеру k2 а, осуществляют обработку 7,2 г моногидрата D-лактозы; 1,9 г н-бутиламина и 2,5 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 8,5 г 1-(2-хлорэтил)-З-н-бутил-3-f O-o/- -D-галактопиранозил-(1 - 4)-В-гл10копиранозил мочезины , т.е. 1-(2-хлорзтил)-3-н-бутил-3 П-лактозилмочевины, в виде бесцветного порошка. б) В 20 мл муравьиной кислоты растворяют 5,1 г 1-(2-хлорэтил)-3-нбутил-З-СО Ь -D-галактопиранозил-(1 - 4)-П-глюкопиранозил мочевины и в течение 1 ч при перемешивании и 0-5С добавляют 2 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение 1 ч. После реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 1 б. Получено 0,8 г 1 -(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3- 0- oi-D-галактопиранозил- (1 ) -В-глюкопиранозил мочевины, т.е. 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-З О лактозилмочевины, в виде бледножелтого, порошка. Температура плав31ления продукта (с разложением) . +8,0(,8, метанол). Пример 58. В смеси 150 мл тетрагидрофурана и 20 мл уксусной к лоты растворяют 4,9 г 1-(2-хл6рэтил -З-н-бутил-ЗРо- -П-галактопиранозил-()-0-глюкопиранозил мо чевины и добавляют 20 г безводного ацетата натрия. В смесь в течение 10 мин при охлаждений льдом и перемешивании добавляют 8 г газообразно четырехокиси азота. Аналогично примеру 43 осуществляют последующую об работку смеси. В результате получено 3.8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3 ГО -Г)-галактопиранозил-(1 4)-D-глюкoпиpaнoзилJмочеви ны , т.е. 1 - (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 н-бутил-3-Г)-лактозилмочевины, в виде бледно-желтого порошка. Точка плавления продукта с разложением) 90-95°С. ,0 (,8, метанол). П р и м е р 59. а) Аналогично примеру 42 а осуществляют обработку 7,2 г моногидрата П-лактозы; 2,5 г изобутиламина и 2,5 г 2-хлорзтилизоцианата. 3 результате получено 8,2 г 1 -(2-хл6рэт -изобутил-З- О-о -Г)-галактопиранозил- ()-D-глюкoпиpaнoзилJмочевины , т.е. 1-(2-хлорэтил)-3-из6бутил З-П-лактозилмочевины, в виде бесцветного порошка. Точка плавления пр дукта (с разложением) 99-103 С. б) В смеси 150 мл тетрагидрофура на И 20 мл уксусной кислоты растворяют 4,9 г 1-(2-хлорэтил)-3-изобутил -3-ГО-о1 П-гал-актопиранозил-(1- 4) -П-глюкопиранозил -мочевины и добав ляют 20 г безводного ацетата натрия 8 смесь в течение 10 мин при охлаждении льдом и перемешивании вводят 8 г четырехокиси азота (газ). После дующую обработку смеси осуществляют аналогично примеру 43. В результате получено 4,0 1 - (2-хлорэтил)-1-нитро зо-3 изобутил-3 ГО- c-i-П-галактопиранозил-()-П-глюкопиранозилЗмоч вины, т.е. 1 - (2-хлорэтил)--1-нитрозо -3-изобутил-3 П-лактозилмочевины,в виде бледно-желтого по)О1ика . Точка плавления продукт; (с оизложением 87-92 с. . oi. . С-1 ,0 ,1 м гчповый с.пи 7 П р и м е р 60. а)1 ,5 г N-метилэтаноламина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и по каплям при 0-5°С добавляют 2,1 г 2-хлорэтилизоцианата. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении , в результате чего получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-(2-оксиэтил)мочевины в виде бесцветного масла. б)В 10 мл уксусной кислоты растворяют 0,9 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-3-(2-оксиэтил)мочевины и при перемешивании добавляют 0,9 г нитрита натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем снова добавляют к смеси 0,5-г нитрита натрия и смесь дополнительно перемешивают при такой же температуре в течение i ч. После реакции смесь сушат вымораживанием и полученный остаток очищают хроматограйически на силикагеле, используя в клчестве элюипуюшего оаствооителя смесь метилового спирта и хлороформа П :10). Получено 3,7 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-метил-З-(2-оксиэтил)мочевины в виде бледно-желтого масла. П р и м е р 61 . а)2,1 г диэтаноламина растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 2,1 г 2-хлорэтилизоцианата по каплям добавляют к указанному раствору, поддерживая температуру его . Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционный раствор сгущают при пониженном давлении. Получено 4,2 г 1-(2-хлорэтил) -.3,3-бис- (2-оксиэтил)мочевины в виде бесцветного масла. б)В 30 мл уксусной кислоты растворяют 4,0 г 1-(2-xлopэтил)-3,3-биc- (2-оксиэтил)мочевины и при перемешивании добавляют 2,5 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Посре реакции смесь обрабатывают аналогично примеру 60 б, используя в качестве растворителя для хроматографии смесь хлороформа и метилового спирта (10:1) В результате получено 3,0 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З ,3-бис-(2-оксиэтил)мочевины в виде желтого масла. П р и м е р 62. а)Смесь 3,3 г З-хлор-1,2-диокси -н-пропана и 20 мл 30 -ногй метилам метанольного раствора выдерживают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную массу сгущают до суха при пониженном давлении, в результате чего получают 4,2 г хлоргидрата N-мeтил-2,3 диокси-н-пропил амина в виде неочищенного продукта. 4,2 г сырого продукта и 3 г три этиламина растворяют в 30 мл метило вого спирта. К раствору по каплям добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата, поддерживая при этом . Рас вор перемешивают при комнатной Температуре в течение 2 ч. Затем реакционный раствор сгу1чают при пониженном давлении и остаток очищали хроматографически на силикагеле, используя в качестве растворителя для элюирования тройную смесь хлоро форма , этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (3:1:1) В результате получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил)-3-метил-З-(2,3-диокси-н-пропил)мочевины в виде бесцветного масла. б)В 10 мл уксусной кислоты растворяют 2,1 г 1 - (2-хлорэтил)-3 -метил-3 (2 ,3-диокси-н-пропил)мочевины и при перемешивании добавляют 1,4 г нитрита натрия. Смесь выдержи вают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют 2 мл концентрированной соляной кислоты и 1 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. После прекращения реакци.и смесь обрабатывают аналогично примеру 60 б. 8 качестве аг.юмирующего растворителя пр хроматографической очистке используют смесь хлороформа, этилового эф ра уксусной кислоты и метилового спирта (3:1:1). В результате получе но 1,5 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-3 -метил-3-(2,3-диокси-н-пропил)мочевины в виде бледно-желтого масла. :-) П рИ м е р 63. а) 6,1 г 1-н-бутиламино-1-Дезокси-2 ,4-0-этилиден-Г)-эритритола , приготовленного из 2 ,4-0-этилиден-П-зритрозы в соответствии с методом Зидермана , растворяют в 20 мл водной соляной кислоты. Рас вор нагревают при 80С в течение 1ч Реакционную смесь отгоняют досуха при пониженном давлении,; в результате чего получают 6, г хлоргидрата 1-н-бутилс1мино- 1-дезокси-О-эритрито- . ла в виде сырого продукта Зесь указанный продукт и 3 г триэтиламина растворяют в kQ мл метилового спирта. К раствору по каплям при 0-5°С добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата. Последующую обработку смеси осуществляли аналогично примеру б2 а. В результате получено 5,0 г 1- 2-хлорэтил)-3-н-бутил-3 (1-дезокси-D-эритритолил)мочевины в виде бесцветного масла. б) 3,1 г 1-(2-хлорэтил)-ЗН-бутил 3(1-дезокси-П-эритритолил)мочевины растворяют в 10 мл муравьиной кислоты и добавляют 1 , г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 0-5 С. После завершения реакции смесь обрабатывают аналогично примеру б2 б. Получено 2,0 г 1-(2-хл6рэтил)-1-нитрозо-3-н-бутил-3-(1-дезокси-В-эритритолил)мочевины в виде желтого масла . о1.. -23,5 (,9, метиловый спирт). П р и м е р 6. а)Смесь 3,3 г З-хлор-1 ,2-диокси-н-пропана и 8 г н-пропиламина выдерживают при комнатной температуре в течение 5 сут. Реакционную смесь отгоняют досуха при пониженном давлении, в результате чего получено 5,0 г хлоргидрата -н-пропил-2 ,3 диокси-н-пропиламина в виде сырого продукта. Весь указанный продукт и 3 г триэтиламина растворяют в 40 мл метилового спирта. К раствору при 0-5 С добавляют 3,2 г 2-хлорэтилизоцианата. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру б2 а. Получают 3,0 г 1-(2-хлор-этил)-З-н-пропил-З-(2-Здиокси-н-пропил) мочевины в виде бесцветного масла. б)В 10 мл уксусной кислоты растворяют 3 1-(2-xлopэтил)-7)-м-пpoпил-3-(2,3-диoкcи-н-пpoпил)мoчeвины и при перемешивании добавляют 1,5 г нитрита натрия. Смесь перемешивают в течение 4 ч. После завершения реакции смесь подвергают обработке аналогично примеру 62 б. Получено 1,7 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозил-3 н-пропил-3-(2,3-диокси-пропил) мочевины в виде желтого масла. П р и м е р б5. а)К 50 мл раствора в метиловом спирте 2,9 г N-метилглюкамина при охлаждении его льдом добавляют раст вор 1 ,6 г 2-хЛорэтилизоцианата в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь переме шивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции смесь сгущают при пониженном да лении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилового сп та и этилацетата. В результате полу .чено 3,5 г 1 - (2-хлорэтил)-3 метил-3 -(1-дезокси-0-глюцитолил)мочевины в виде бесцветных кристаллов. Точка плавления продукта 88-90°С. б)В 10 мл муравьиной кислоты растворено 1,9 г 1 - (2-хлорэтил)-3 -метил-3- (1-диокси-П-глюцитолил)мочевины, и постепенно в течение 1 ч при перемешивании и добавляют 0,9 г нитрита натрия. Смесь дополнительно перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции смесь сушат вымо раживанием. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя тройную смесь хлороформа, этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта (о2:1:1) Получено 0,7 г 1 - (2-хлорэтил)-1-нитрозо-3-метил-3(1-дезокси-П-глЮ цитолил)мочевины в виде бледно-желтой карамели. di -1it,7°(,1 , метанол). Пример 66. а)Аналогично примеру б5 а обрабатывают 2,4 г N-н-бутил-глюкамина, приготовленного гидрогенолизом 1-н-бутиламино-1-дезокси-Л-глюкозы и 1,1 г 2-хлорэтилизоцианата. В результате получено 3,5 г 1-(2-хлорэтил) -ЗН-бутил-З- (1-Дезокси- D-глюцитолил)мочевины в виде бесцвет ной карамели. ИК-спектр,- см : 3350, 1б20, 1540 и 1080.. б) г 1-(2-хлорэтил)-3-н-бутил 3 (1 -дезокси-О-глюцитолил) мочевины растворяют в 15 мл муравьиной кислоты и постепенно добавляют 2,5 г нитрита натрия в течение 1 ч при ох лаждении льдом. Смесь перемешивают . в течение 30 мин. После проведения реакции смесь обрабатывают аналогич но примеру б5 б, используя при хроматографировании в качестве элюирую 36 щего растворителя бинарную смесь хлороформа и метилового спирта () Получено 1,8 г 1-(2-хлорэтил)-1-нитрозо-З-н-бутил-3-(1 -дезокси-О-глюцитолил)мочевины в виде бледножелтого порошка. Точка плавления продукта (с разложением). oCj) -17)8 ,5, метиловый спирт) Формула изобретения Способ получения производных нитрозомочевины общей формулы N-CO-N-CMiCHiCe о / 1 - R-a N0 алкил С - С, алкенил Ст,- Q, оксиалкил С,2, алкинил альдопентофуранозил, альдо. пентопиранозил, альдогексопиранозил, о-альдо-гексопиранозил-П- 4)-альдо-гексопиранозил группа -СН2.(СНОН:| , или 1-, отличающийся тем, что соединение формулы N-CO-NH-CHjCHCe 2 имеют указанные значения, нитрозируют при (.-20)- в среде инертного растворителя. риоритет по признакам;29.07-77 при алкил С,-С/ оксиалкил22.09-77 при Rj- ялкил Q; оксиалкил С, R2. - группа (CHOH),Ol20il, -0,1,2 и нитрозирующий агент азотистая кислота 02.02.78 при R - алкил C,,-Cg ; 16.05-78 при R альдопентофураозил, альдопентопиранозил, альдогекопирано.эил-, или о-альдо-гексоиранозил-() альдогексопираноил, нитрозирующий агент - четырехкись азота;
379082i 738
2б.05.78 при Rj - алкенил 1. Патент Японии № 5217.8, ,и алкинил Сз-.кл. 16 В 33 1976.
Источники информации 2. ПаТ(1нт Японии № ,
принятые во внимание при экспертизе кл. 16 В 33 1976.
