Способ получения производных аминогуанидина или их аддитивных кислых солей Советский патент 1989 года по МПК C07C133/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных аминсгуа- нидина, формулы

NR6

где R и R 2 независимо друг от друга означают водород или хлор, или С -С -алкил; Rj - водород;

R и R 5 э злкил или могут образовывать 5-7-член- нуто насыщенную гетероциклическую группу с одним атомом азота и одним атомом кислорода.

с/1

3149

которая при необходимости может быть эвмещена одной или двумя метиль- ными группами; R J - водород или С 1-Сз- алкил;

R - водород,

или их аддитивных кислых солей, проявляющих антиаритмическую активность.

Целью изобретения является изыскание новых соединений, обладающих по- вьппенной антиаритмической активностью в сравнении с известными соединениями того же назначения и одновременно не оказывающих вредных побочных действий на кровообращение.

Антиаритмическое действие испытывают при помощи следующих методов.

Аконитиновая аритмия у мышей. У мышей мужского пола весом 20-25 г при непрерывном вливании аконитина (0,2 мл/мин, концентрация 5 мг/кг) вызывают аритмию, Испытываемое веще

ство назначают интраперитонеально

(впрыскивают в брюшную полость) за 15 мин, перорально за 60 мин до начала вливания. Измеряют и выражают в процентах момент наступления аритмии , или задержку наступления по сравнению с 0,9%-ным раствором хлористого натрия и у предварительно обработанных контрольных животных.

Результаты приведены в табл.1 и 2. В качестве вещества для сравнения применяют 1-(2,6-диметил-фенокси)-2- аминопропан- гидрохлорид (мексилетин) и/или хинидин.

В табл.1, представлено исследова- ние антиаритмического действия при аконитиновой аритмии на усыпленных наркозом мышах при внутрижелудочном введении испытываемого соединения.

В табл.2 показано исследование

антиаритмического действия при аконитиновой аритмии на усыпленных наркозом мышах при пероральиом назначении

испытываемого соединения.

Измерение порога фибрилляции у усыпленных наркозом кошек. На сердце кошки, грудная клетка которой открыта при действии хлоралозы-уретанового , ,, наркоза, пришивают биполярный электрод, в результате чего при г овышаю- щейся силе тока получают раздражение злектричеством с частотой 20 Гц, по

5

0

5

0

5

0

5

0

,

ка в сердце не устанавливается фибрилляция. Эта сила тока рассматривается как порог фибрилляции животного, проводятся исследования, до какой степени .известные противоаритмичес- кие средства или соединения по изобретению повышают зту величину при внутривенном (i.v.) или при внутри- дуоденальном (i.d.) назначении.

Измеренные величины обобщены в табл.3 и 4.

В табл. 3 показано действие исследованных соединений на порог 4 1брил- ляции у усыпленных наркозом кошек после внутривенного назначения.

В табл.4 показано действие исследованных соединений на порог фибрилляции у усьшленных наркозом кошек после интрадуоденального назначения.

Электрофизиологические измерения на изолированном сердце кролика. Правый и левый сердечные клапаны или полоску правого желудочка кроликов мужского и женского пола весом 1-2 кг препарируют и помещают в раствор с органами,который содержит жидкую питательную среду.При помоши биполярных отводящих и раздражающих платиновых электродов измеряют электрический порог раздражения, скорость проведения раздражения и при помощи макси- , мальной приводной скорости эффективный рефрактерный период. Результаты считывают с экрана осциллоскопа.

Результаты исследований приведены в табл.5. Электрофизиологическая активность соединений по изобретению показана на примере 1-(2-метил-фе- нил)-4,4-диметил-аминогуанидин-гидро- хлорида (пример 1).

Табл.5 показывает, что время про- . ведения раздражения как в левом сердечном клапане, так и в правом желу- дочке в зависимости от дозы удлиняете ся соединениями по изобретению, что означает уменьшение скорости проведения раздражения. Соединение уменьшает максимальную чистоту привода, что влечет за собой удлинение рефракторного периода. Атриальная способность сокращаться хотя и зависит от дозы, однако только немного уменьшается соединением.

Пример 1. 1-(2-Метил-фенил)- 4,4-диметил- аминогуанидин,-гидрохлорид.

Раствор 3,23 г (0,01 моль) 1-(2- метил-фенил(-3-(З-метил)-изотиосеми- карбаэид-гидройодида в 10 мл этанола смешивают с 10 мл раствора диметил амина (33%-ный в абсолютном этаноле) и раствор перемешивают при 25°С в течение 72 ч. Во время реакции выделяеся газообразный метилмеркаптан. Посл завершенной реакции раствор вьшарива ют в вакууме, остаток растворяют в 15 мл воды, раствор охлаждают до устанавливают рН при помощи твердого бикарбоната натрия между 8 и 9. Осажденный продукт бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и промывают ледяной водой. Эту влажную массу на фильтре растворяют при комнатной температуре в 15 мл н.соляной кислоты, обрабатывают активированным углем и выпаривают в вакууме. Сухой остаток растворяют в 4 мл горячего этанола, непрозрачный раствор фильтруют, фильтрат охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 16 мл гексана. Осажденное кристаллическое вещество белого цвета фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью гексан: этанол 4:1 и сушат. Выход 0,94 г (41%), т.пл.: 2l9-22l c.

Пример 2. 1-(2,6-Диxлop-фe- нил)-4 ,4-диметил- аминогуанидин .

Раствор 3,78 г (0,01 моль) 1-(2,6- дихлор-фенил)-3-(S-метил) изотиосеми- карбазид-гидройодида в 12 мл этанола смешивают с 5 мл 33%-ного раствора диэтиламина в абс.этаноле, раствор г рсмс 1ивают при в течение 72 ч. Ьо tJpeM -. реакции выделяется газообразный ме илмеркаптан. После завершенной реакц и раствор выпа ривают в вакууме, остаток растворяют в 15 мл воды, охлаждают до и уста- навл1.чг-ют рН при помощи твердого бикарбоната натрия между 8 и 9. Осажденный продукт бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и промывают ледяной водой. Эту влажную массу на фильтре растворяют при комнатной температуре в 15 мл н.соляной кислоты, обрабатывают активированным углем и выпаривают в вакууме. Сухой остаток растворяют в горячем (8 мл) этачоле, раствор охлаждают до 30-40°С и смешивают с 32 МП гексана.

Осажденное кристаллическое вещество белого цвета охлаждают до О С и

8383

затем фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью гексан: этанол 4:1 и сушат. Выход 1,31 г ( т.пл.: 255-257 С.

Примеры 5-19. Приведенные в табл.6 соединения получают по примерам 1-2.

Пример 20. 1-(2-Хлорфенил)- 4,4 - диэтил-аминогуанидинин -гидрохлорид.

В раствор 3,44 г (0,01 моль) 1-(2- )5 хлорфенил)-3-(5-метил)-изосемикарба- зид-гидройодида в 10 мл этанола добавляют 0,73 г (0,01 моль) свежего дистиллированного диэтиламина, яа- тем раствор в течение 72 ч перемешивают при 40 С. Во время реакции выде20

5

0

5

0

0

5

5

ляется метилмеркаптан. После окончания реакции растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 10 мл воды, охлаждают до , водородный показатель с помощью твердого двууглекислого натрия доводят до значения 8-9, затем выделенное вещество фильтруют и промывают водой с температурой . Нутч-влажное вещество растворяют при комнатной температуре в 15 мл н. соляной кислоты, осветляют с помощью активированного угля, затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток от выпаривания растворяют в смеси из 10 мл ацетона и 2 мл зтано- ла в теплом виде, затем охлаждают до комнатной температуры и после этого в смесь добавляют 25 мл простого эфира. Выделенный продукт после охлаждения до фильтруют, промывают смесью из простого эфира и ацетона в соотношении 3:1 и высушивают. Вес полученного продукта 1,02 г (35%). Т.пл. 216,5-217,.

I

Пример 21. 1-(2-Метил-фе- нил)-4,4-диэтил-аминогуанидин-гидро- хлорид.

Раствор 3,23 г (0,01 моль) 1-(2- метил-фенил)-3-(S-метил)-изотиосеми- карбазид-гидройодида в 10 мл этанола смешивают с 0,73 г (0,01 моль) свежедистиллированного диэтиламина, раствор перемешивают при 40 С в течение 72 ч. Во время реакции вьщеляется газообразный метилмеркаптан. После завершенной реакции раствор выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 10 мл воды, раствор охлаждают до

и устанавливают рН при помощи твердого бикарбоната натрия между 8 и 9. Осажденный продукт бежевого цвета фильтруют на стеклянном фильтре и про- мывают ледяной водой. Эту влажную массу на фильтре растворяют при комнатной температуре в I3 мл соляной кислоты, обрабатывают активированным углем и выпаривают в вакууме. Сухой остаток растворяют в горячей смеси 10 МП ацетона и 2 мл этанола, непрозрачный раствор фильтруют, фильтрат охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 25 мл простого эфира. Осажденное кристаллическое вещество бежевого цвета охлаждают до и эатем фильтруют на стеклянном фильтре, промывают смесью простого эфира и ацетона 3:1 и сушат. Выход 0,95 г (37Z), т.пл. 174-17б с.

Таким образом, соединения по изобретению превосходят по действию про- тивоаритмическое средство- 1-(2,6- диметил-фенокси)-2-амино-пропан-гидро рохлорид (мексилётина) и одновременно не оказывает никаких типичных вредных побочных действий на кровообращение (снижение давления в большом круге кровообращения, повышение давления в малом круге кровообращения, брадикар- дия у животных с неповрежденной грудной клеткой или у неусыпленных наркозом, постоянно имеющих канюлю) в обла- сти дозы 0,5-4,0 мг/кг. Кроме того, они не оказьгоают влияния на вегетативную нервную систему, следовательно, соединения не имеют активности ни (/- или |3-адренэргических блокаторов, ни адренэргических невронблокаторов или парасимпатолитической активности.

Соединения по изобретению имеют, кроме того, значительное кардиозащит- - ное действие, в три раза большее кар- диозащитной а-ктивности диэтиламино- ацет-(2,6-диметил)-амилида (лидокаи- на). Для терапевтических целей предусматривают ежедневную дозу 75 мг/ /70 кг веса тела.

Формула изобретения Способ получения производных ами- ногуанидина общей формулы I

6 „

и N-NH-C-КС

i 5 7

де R , и

«3- 5независимо друг от друга водород, или хлор, или С,-С -алкил; водород;

С,-С5-алкил или могут образовывать 5-7-член- ную насыщенную гетероциклическую группу с одним атомом азота или с одним атомом азота и одним атомом кислорода, которая при необходимости может быть замещена одной или двумя ме- тильными группами; водород или С -С д-ал- кил;

R -, водород,

ли их аддитивных кислых солей, о т- ичающийся тем, что соль алоидводородной кислоты изотиосеми- арбазида общей формулы II

RI

RS

R NRe

N-nH-i - scHs

R2 7

где R,-Rj, R имеют указанные

значения,

обрабатьшают вторичным амином общей формулы IIIR

С

R5

где R5 имеют указанные значения, в присутствии растворителя - цикло гексанола или алифатического спирта при 20-40°С с последующим выделением свободного основания общей формулы I из его соли и/или переводом его в другую аддитивную кислую соль.

,

Соединение токсично в повьшенной дозе.

Соединение токсично в повышенной дозе и вызывает брадикардию.

11

1498383

12

1314983831

Таблица

Ик производных аминогуанидина ,в частности, получения соединений общей формулы 1: R₃- @ -NR₇-NH-C(NR₆)-NR₄R₅

где R₁ и R₂ - независимо друг от друга H, CL, C_1-3-алкил

R₃-H

R₄ и R₅-C_1-3-алкил или образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл с одним азотом или с азотом и кислородом, при необходимости гетероцикл может быть моно- или дизамещен метилом

R₆-H, C_1-3 -алкил

R₇ - H, или их аддитивных кислых солей, обладающих антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующих замещенных галоидоводородных солей изотиосемикарбазида с вторичным амином формулы П: NH-R₄R₅, где R₄ и R₅ имеют указанные значения, в присутствии растворителя - циклогексанола или алканола при 20-40°С с последующим выделением целевого основания из его соли и/или переводом его в другую аддитивную кислую соль. Новые вещества в сравнении с известным мексилетином более активны и не имеют побочных влияний на кровообращение. 6 табл.

В правом желудочке

Измене-По приме- +0,2 +3,31 +14,85 +36,75 +52,45 +77,82

ние вре-ру 1+11

мениМексиле

прово-тин димости

Измене-По приме- О -1,43 +5,42 +20,6 +23,6 +35,8

ниеру 1+6

элек-Мексилетричес-тинкого порогараздражения

Измене-По приме0,88 -0,38 -1,82 -10,33 -17,43 -36,8

ние мак-ру 1-28

сималь-Мексиленой при-тин

водной

частоты

В левом желудочке

|Измене- По приме- +0,54 +8,66+12,55 +28,42 +47,87 +114,03

ние вре- ру I+24

мениМексилепроводи- тин мости

Измене- По приме- О-1,82-11,8+30,84 +43,4 +83,9

ниеРУ 1+36

электри- Мексили- ческого тии порога

Измене- По приме- -0,08 -0.98-9,21-17,09 -28,82 -59,1

ниеРУ 1-32

макси- Мексиле- мальной тин приводной частоты

Сокршцае--2,61 -7,57-15,5-18,12 -27,08 -37,92

мость