Способ получения гидантоиновых произ-ВОдНыХ или иХ СОлЕй Советский патент 1981 года по МПК C07D233/72 

Изобретение относится к способу получения новых гидантоиновых производных формулы х-|.0 NH. О где хотя бы один из радикалов R , R и Ro означает группу, отличную от водорода и могут быть одинаковыми ил различными и означают водород, галоген, алкильную группу, оксиалкильную группу, галоидалкильную группу или группу формулы OR,, где R означает водород, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, аралкильную группу или атом щелочного металла, а X означает алкильную группу, тиенильную группу или группу общей формулы

R-f

в.Л

где R , Rj, Rrt и X имеют указанные значения, с цианидом и карбонатом аммония, бикарбонатом аммония или их смесью, с выделением целевого

30 где , RS & которые м,огут быть одинаковыми или различными, означают водород, галоген, алкильную группу,оксиалкильную группу,галоидалкильную группу или группу формулы ORy (причем Ry имеет то же самое значение, то и въкие) или к их солям, обладающим биологической активностью. Известен способ образования гидантоинового цикла взаимодействием кетонов с цианистым калием и карбонатом аммония при 40-200°С 1. Цель изобретения - синтез новых гидантоновых производных, облгщаквдих биологической активностью.. Поставленная цель достигается способом получения гидантоиновых производных путем взаимодействия соединения общей формулы

продукта в свободном виде, cлy чае необходимости, деалкилированием, или деарилированием, или заделе нием в виде соли.

Эти цианиды и соединения аммония, как правило, используют в избытке по сравнению с кетонами.

В качестве растворителя можно использовать, например, метанол, этанол, пропанол, этилацетат, диоксан, морфолин, формамид, ацетамид или диметилформамид. Можно также использовать смеси растворителей с водой или водные растворители.

Температура нагрева обычно 40-20(Я а время нагревания 1-100 ч. Температуру и время можно подобрать соответственно исходным маториалам и растворителю.

Реакцию деалкилирования можно провести за сравнительно короткий период времени, например, посредством реакции соединения с безводным хлористым алюминием в существенно безводном растворителе, таком, как бензол или толуол.

Реакцию деаралкилирования можно осуществить, контак гируя соединение с водородом в присутствии катализатора. Например, реакцию можно осуществить, давая возможность соединению абсорбировать газообразный водород в присутствии палладия - на угле в растворителе, таком, как диоксан или т.п.

Соедийения по предлагаемому изобретению можно выделить или очистить известными способами. Целевой продукт можно получить повторным осаждением и/или перекристаллизацией при использовании подходящего растворителя. Кроме того, можно осуществить нeoбxoд мыe обработки, такие, как обесцвечивание. Полученные таким образом соединения можно идентифицировать посредством измерения точек плавления, ИК-анализа, элементарного анализа и т.п.

Пример 1„ 2,0г 2-(4-оксибензоил)-тиофена нагревают вместе с 5,3 г цианида калия, 17,1 г карбоната аммония, 20 мл формальдегида и 10 мл воды в бомбе из нержавеющей стали при- периодическом перемешивании при 120С в течение 72 ч. Реакционную жидкость подкисляют до рН 4 с Помощью концентрированной соляной кислоты, а смешивают с водой, получив осадки. Полученные таким обгразом осадки прО1 ывают водой, отфильтровывают и экстрагируют этанолом пока они горячие. Экстракт нагревают

с обратным холодильником вместе с небольшим количеством активированного угля, отфильтровывают, пока он горячий, а затем охлаждают, получая 2,0 г 5-(4-оксифенил)-5-(2-тиенил)-гидантиона в виде белых кристаллов.

Пример 2. 55,3г 3-хлор-4,4-диметоксибензофенона, 65,1 г цианида калия, 96 г карбоната аммония и 94,8 г бикарбоната аммония загружают в автоклав вместе с 500 мл формамида и 100 мл воды и всю смесь нагревают при перемешивании при 120°С в течение 48 ч. Реакционную жидкость подкисляют концентрированной соляной кислотой, смешивают с водой и оставляют стоять в холодном месте на ночь. Полученные таким образом осадки промывают водой и отфильтровывают. Остаток от фильтрования растворяют в 80%-ной этанольной воде при нагревании, обесцвечивают активированным углем и перекристаллизовывают из этанол-хлороформа, получая 40,0 г белых кристаллов 5-(З-хлоро-4-метоксифенил)-5-(4-метоксифенил)-гидантоина.

Пример 3. 34,5 г 4,4-диметокси-3-метилбензофенона, 66,7 г .цианида калия и 232,2 г бикарбоната аммония нагревают при перемешивании до 120°С вместе с 500 мл формалина и 100 мл воды в автоклаве. Через 72 ч реакционную жидкость подкисляют концентрированной соляной кислотой, смешивают с водой и оставляют стоять в течение ночи. Полученный таким образом осадок отфильтровывают. Осадок растворяют в ацетоне, обесцвечивают активированным углем при нагревании и перекристаллизовывают из смеси гексан-ацетон, получая 22,7 г белых кристаллов 5-(4-метокси-З-метилфенил) -5-(4-метоксифенил)-гидантоина

Пример 4. 100 г 4,4-диоксибензофенона, 152,1 г цианида калия и 426,3 г карбоната аммония нагревают при перемешивании до вместе с 750 мл формамида и 150 мл воды в автоклаве в течение 48 ч.

Реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, смешивают с водой и оставляют стоять на ночь. Полученный таким образом осадок отфильтровывают. Осадок обесцвечивают активированным углем и перекристаллизовывают из 50% метанола, получив 111,4 г белых кристаллов 5,5-бис(4-оксифенил)-гидантоина.

Примеры 5-28. Соединения получают по примерам 1-4.

Соединения по примерам 1-28 указаны в табл. 1.

Таблица

-{3,4,5-триметоксифенил)-гидантоин 130-133 72,2 П р им е р 29. 11,0 г 5,5-бис {2-бензилфенил)-гидантоина (пример L2) восстанавливают в 150 мл диокса rta в присутствии 2 г палладиевоУГОЛЬНОГО катализатора в автоклаве при давлении водорода Ю.кг/см при комнатной температуре. После окончания поглощения водорода всю смесь нагревают при 80°С и давлении водорода 10 кг/см - в течение 5 ч. Реакционную жидкость отфильтровываю чтобы удалить катализатор и концент рируют под пониженным давлением, и полученный осадок отфильтровывают. Продукт перекристаллиэовывают из см си ацетон-хлороформ, получая 3,4 г 5,5-бис(2-оксифенил)-гидантоина в видебелых кристаллов. Пример 30. 9,8 г 5-(4-мет окси-3-метилфеНИЛ)-5-(4-метоксифенил)-гидантиона (пример 3) суспенди руют в 600 мл толуола. Полученную

Продолжение табл. 1 суспензию смешивают с 40,0 г безводного хлористого алюминия, нагревают до и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную жидкость оставляют остывать и выливают в смесь разбавленной соляной кислоты и льда, а затем разбавляют бензолом. Полученные остатки промывают и растворяют в метаноле. Раствор нагревают вместе с активированным углем и отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат смешивают с водой и оставляют стоять в холодном месте, получив при осаждении 5-(4-окси-З-метилфенил)-5-(4-оксифенил)-гидантоин в виде белых зернистых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают и высушивают. Выход 7,5 г. При р ы 31-36. Соединения получают по примеру 30. Соединения по примерам 29-36 указаны в табл. 2. Таблица 2

Формула изобретения

Способ получения гидантоиновых производных общей формулы 1

где хотя бы один из радикалов R, Rj и К„ означает группу, отличную от водорода и могут быть одинаковыми или .различными И означают водород,, галоген, алкильную группу, оксиалкильную, галоидалкильную. группу или группу формулы ORy, где Ry означает водород, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с прямой или разветвленной .цепью, аралкильную группу или атом щелочного металла, X означает алкильную группу, тиенильную группу или группу общей формулы II

R

В,/

где R, R 5 и R, которые могут быть одинаковыми или различными и оэначают водород, галоген, алкильную группу, оксиалкильную группу, галоидалкильную группу или группу формулы

OR, где R имеет указанные значения, или их солей, отличающийся тем, что Соединение общей формулы III

где R , R,,

R и X имеют указанные

значения, подвергают взаимодействию с цианидом и карбонатом аммония, бикарбонатом аммония или их смесью, с выделением целевого продукта в свободном виде, или, в случае необходимости, деалкилированием или деаралкилированием или выделением в виде соли.

Источники информации,

принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. М., И.Л., 1961, т. 5, с. 204.