(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОЛИНА
Изобретение относится к получени новых производных пролина, которые могут найти применение в медицине. . Известна реакция взаимодействия аминов с лактонами . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по лучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свой ствами. Поставленная цель достигается те что согласно способу получения производных пролина общей формулы .а HS-CH2-tHi-CQ где R - алкил с 1-4С или оксигрупп соединение общей формулы HNL СОЙ, В где R имеет вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с тиолакт ном общей формулы в среде органического растворителя. Сложный эфир I I ацилируют тиолактоном, например р -пропиотиолак- тоном, с6 -метил-)-пропиотиолактоном или другим подобным соединением,реакцию можно осуществлять в безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлорид метилена или подобном соединении в интервале температур от до комнатной. Группа, соответствующая сложному эфиру, может быть удалена путем обработки анизолом и трифторуксусной кислоты при комнатной температуре. Полученные соединения образуют основные соли с различными органическими и неорганическими основаниями. Такие соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, подобные солям натрия и калия (которые являются предпочтительными) соли щелочноземельных металлов, подобные солям каль.ция и магния, соли с органическими основаниями, например дициклогексиламиновая соль, соли бензатина, N-метил-О- , -глюкамина, гидрабамина, соли с аминокислотами, подобные аргинину, лизину и подобным им соединениям. Предпочтительными являются нетоксичные, физиологически совместимые соли, хотя могут применяться также и другие соли, например при изолировании или очистке продукта, как показано в примерах, относящихся к соли дициклогексиамина. Соли получают обычным способом путем реакции продукта в форме свободной кислоты с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания, обеспечивающими получение требуемого катиона в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, либо в воде с удалением воды путем сушки вымораживанием. Путем нейтрализации соли нерастворимой кислотой, подобной катионообменной смоле в водородной форме (.например в смоле полистироль ной .сульфокислоты, подобной Довекс (Ооwex 50) и/или водным раствором кислоты и экстрагированием органическим растворителем, например этилацетатом дихлорметаном или подобным им соединением, можно получить свободную кислоту и, если имеется необходимость .образовать другую соль. Пример 1. 1-(3-Меркаптопропаноил )-4-пролин трет-бутиловый эфир К раствору 4-пролин трет-бутилового эфира (3,42 г) в сухом тетрагидро фуране (10 мп), охлажденном в ледяной бане, добавляют пропиотиолактон (1,76 г). После выдерживания в течение 5 мин в ледяной бане и в течение трех часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом (200 мп) и промывают 5%-ным бисульфатом калия и водой. Органический слой высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до получения сухого вещества. Полученны в осадке 1-(3-меркаптопропаноил)-4-прсэлин трет-бутиловый эфир кристалл зуют из смеси эфир-гексан, при этом , выход продукта составляет 3,7 г,температура плавления 57-58 С. Пример 2. Используя вместе 4-пролин трет-бутилового сложного эфира, применяемого в примере 1, 4-пролин получают 1/-3-меркаптопропаноил -4-пролин с т.гш. 68-70 С после перекристаллизации продукта реакции из смесей этилацетата и гексана. Формула изобретения Способ получения производных пролина общей формулы 1 if СО-ЦL coR HS- CHj- СИ где R - алкил с 1-4С или оксигруппа, отличающийся тем, что соединение общей формулы II ННi-i где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с тиолактоном общей формулы III в среде органического растворителя. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К.и Пирсон Д. Органические синтезы. Мир, 1973, ч. 2, с.. 391.
