Способ получения рацемического -окси-фЕНил- -гидАНТОиНА Советский патент 1981 года по МПК C07D233/76 

Изобретение от(|осится к нойЪму способу получения рацемического п-окСифенил-5-гидантоина. RS п-оксифенйл-5-гидантоин применяется для получения либо RS амино-2-п-оксифенилуксусной кислоты, либо после разделения R амино-2-n-оксифенилуксусной кислоты. RS п-оксифенил-5-гидантоин может быть получен путем демётилирования RS п-метоксифенил-5-гидантоина 48%ным раствором бромистоводородной кислоты при 100°С. Известны способы получения RS арил-5-гидантоинов циклизацией рацемических СХ/ -аминокислот Cll ( либо из ароматических альдегидов, напри мер п-оксибензальдегида, при помощ реакции Бухерера 2 , либо взаимод ствием арилглиоксалей с мочевиной Недостатком всех известных способов является труднодоступность исходных веществ. Цель изобретения - упрощение пр цесса. Поставленная цель достигается путем получения RS п-оксифенил-5-гидантоина путем конденсации безв ной п-оксиминдальной кислоты или е моногидрата с избытком мочевины пр 60-1180с с последующим взаимодействием с органической или неорганической кислотой при 90-118 С. На 1 моль моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты обычно берут 1-7 молей мочевины. Можно применять следующие кислоты: соляную, серную, азотную, моногидрат п-толуолсульфокислоты, уксусную, но этот перечень не является ограничительным. Вообще концентрация водного раствора кислоты 5 н., но можно применять и меньшую концентрацию или даже концентрированную минеральную кислоту. Если реакцию проводят в растворителе, то с целью достижения большего выхода желательно удалять растворитель до введения водного раствора кислоты. Обычно в качестве растворителя применяют уксусную или муравьиную кислоту. Если реакцию осуществляют в среде уксусной кислоты,- целесообразно, но не обязательно вводить водный раствор сильной кислоты. Точно так же целесообразно в конце реакции удалить кислрту либо отгонкой в вакууме, если была введена летучая кислота, либо нейтрализацией водным

раствором бикарбоната щелочного металла.

Некоторые кислоты образуют в реакционной среде нерастворимые соли, в конце реакции такую соль следует отфильтровать, затем заменить водным раствором бикарбоната щелочного металла.

Пример 1. Нагревают в течение 4 ч при 18,6 г (0,1 моль) моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты с 30 г (0,5 моль) мочевины. Затем после охлаждения в реакционную смесь вводят ЮО-см 5 и.соляной кислоты и продолжают нагрев с рефлюксом в течение 3 ч. После охлаждения получают 15 г (выход 78,1%) RS п-оксифенил-5-гидантоина, т.пл. 26зРс

Пример 2. Нагревают в течение 5 ч при 90°С 18,6 г (0,1 моль) моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты с 30 г (0,5 моль) мочевины. Затем после охлаждения в реакционную смесь вводят 100 см 5 н.солянойкислоты и продолжают нагрев с рефлюксом в течение 17 f. Затем полученный раствор упаривают досуха в вакууме, а кристаллический остаток растворяют в 50 см воды. Получают 16 г (выход 83,3%) RS п-оксифенил-5-гидантоина, т.пл. 261-262°С.

Пример 3. Нагревают в течение 150 мин при 90°С 18,6 г (0,1 моль) моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты с 30 г (0,5 моль) мочевины. Затем после охлаждения в реакционную смесь вводят 100 см 5 н.серной кислоты и продолжают-нагревание с рефлюксом в течение 1ч. После охлаждения отделяют 13,1 го (выход 68,2%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 4. По методике, описанной в примере 3, но с применением вместо 5 н.серной кислоты 2,5 М фосфорной кислоты, получают 8,2 г (выход 42,7%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 5. Опыт проводят по методике, описанной в примере 3, но с применением вместо 5 н.серной кислоты 5 н.азотной кислоты. В конце реакции полученную суспензию фильтруют и кристаллический продукт растворяют в насыщенном водномрастворе бикарбоната калия. Выделяют таким образом 13,5 г (выход 70,3%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 6. Нагревают в течение 5 ч при 60°С 18,6 г (0,1 моль) моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты и 18 г (0,3 моль) мочевины в 125 см кристаллизующейся уксусной кислоты, затем вводят 100 см 3,5 н соляной кислоты и продолжают нагревание с рефлюксом в течение 1 ч. После охлаждения выделяют 12 г (выход 62,5%.) RS п-оксифенил-5-ги дантоина.

Пример 7. По методике, описанной в примере 3, но с применением вместо 5 н.серной кислоты 7,5 н. соляной кислоты, получают 11,5 г (выход 59,9%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 8. Нагревают в течение 5 ч при 70°С и перемешивании 18,6 г (0,1 моль)моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты и 30 г (0,5 моль) мочевины в 125 см кристаллизующейся уксусной кислоты. Затем уксусную кислоту удаляют перегонкой в вакууме, а остаток нагревают с рефлюксом в течение 1 ч в 100 см 5 н.соляной кислоты. Оставляют на 16 ч при температуре окружающей среды и фильтруют полученный кристаллический продукт. Получают 14,5 г (выход 75,5%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 9. Нагревают в течение 4 ч с рефлюксом 37,2 г (0,2 моль) моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты и 24 г (0,4 моль) мочевины в 250 см кристаллизующейся уксусной кислоты. Затем вводят 0,5 см концентрированной соляной кислоты (d 1,18) и продолжают нагревание с рефлюксом в течение приблизительно 150 мин. После охлаждения выделяют 22 г (выход 57,42%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 10. Нагревают в течение 2 ч с рефлюксом 37,2 г (0,2 моль) RS n-oкcи индaльнoй кислоты и 36,0 г (0,6 моль) мочевины в 250 см Кристаллизующейся уксусной кислоты. После охлаждения получают 21,4 г (выход 55,7%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 11. Нагревают в течение 2 ч с рефлюксом 18,6 г (0,1 моль) моногидрата RS п-оксиминдальной кислоты и 18,0 г ,3 миль) мочевины в 125 см кристаллизующейся уксусной кислоты, в течение первого часа рефлюкса медленно .вводят 3,06 г (0,3 моль) уксусного ангидрида. После охлаждения получают 10 г (выход 52%) RS п-оксифенил-5-гидантоина.

Пример 12. Нагревают в течение 3 ч при 90°С 18,Б г (0,1 моль) моногидрата RS п-оксиминдапьной кислоты и 12 г (0,2 моль) мочевины в 70 см 2,5 н,соляной кислоты/ затем вводят 10 см концентрированной соляной кислоты (d 1,18) и продолжают нагревание в течение 2 ч при . После охлаждения получают 3,5 г (выход 18,2%) RS п-оксифенил-5-гидантоина,

-Пример 13. По методике, описанной в примере 3, но с применением вместо серной кислоты 100 см уксусной кислоты, содержащей 2 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, полу5чают после охлаждения 7,6 г (выход 39,6%) RS п-оксифенил-5-гидантоина Формула изобретения Способ получения рацемического п-оксифенил-5-гидантоина, отличающийся тем, что, с целью уЛрощения процесса, безводную п-оксиминдальную кислоту или ее моногид 2 рат подвергают конденсации с избытком мочевины при 6 О-118 0 с последующим взаимодействием с органической или иеорганической кислотой при 90-1180С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.F. Urech, Onn 1872, 164, 268. 2.Chem.Ulestr. 1965, 62, с. 4105 3.J. umer. Chem. Soc 1942, 64, 1434.