(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПГОИЗВОДНЫХ МОРФИНА
1
Изобретете относится к способу получения новых производных морфина общей формулы
где R 1 - атом водорода;
Rj - атом водорода или циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкил с 1-4 атомами углерода; Яз - атом водорода, алкил с 1-12 атомами углерода, алкенил с 3-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами ртлерода - алкил-с 1-4 атома ад углерода, аралкил с 1-5 атомами углерода в алкильной части или аралкенйп с 3-5 атомами углерода в алкешшьной части при условии, что РЗ не содержит структурных групп - СН«СН -, связанных с .атомом азота в положении 14;
R4 - атом водорода, алкил с 1-3 атомами углерода или группы COR, где R7 - атом водорода, алкил с 1-11 атомами углерода, арил, арилалкил с 1-5 атомами углерода в алкильной части, аралкенил с 2-5 атомами углерода в алкенильной части, циклоалкил с 3-8 атомами углерода или циклопропилметил, причем в вьпиеуказанных радикалах арил представляет собой фенил или фенил, замещенный хлором, алкилом с 1-3 атомами углерода или гидроксилом;
10 RS - атом водорода;
Re - гидроксил или RS и Re - совместно кислород, прерьшистая линия означает необязательную связь.
Соедннешш общей формулы I обладают
15 наркотическим действием и могут найти применение в медицине.
Известен метилморфин (кодеин) формулы
HjCO
20
II
З -СНз-НгО 39 алколоид, содержащийся в Отга, обладающий наркотическим действием 1. Целью изобретения является получение .новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, который заключа ется в том, что соединение общей формулы I где RI - метил; RZ. э RS и Нб имеют вышеуказан ные значения, подвергают взаимодействию с трибромидом бора при температуре от -30 до -10° С; или для получения соединений общей формулы 1, где RS и Re вместе кислород, соединения общей формулы I, где RI - метил, RS и Re Ьба метокси, подаергают взаимодействию с трибромидом бо ра при температуре от -30 до-10° С. Процесс ведут предаочтительно в среде хло рированного алифатического углеводорода, такого, как хлористьш метилен. Соединения общей формулы Т обладают фармакологическими действиями, оказываеКшми посредством ослабленных рецепторов. Они обладают активным действием в присутствии и/или отсутствии стандартного агониста (эторфин) в трансмурально стимулированных семяпроводах мышей. Наркотическое антагонистическое действие ,соединет1Й формулы I определяют по особенности этих соединений противодействовать .ослабленному рецептору - непрямое действие, вызванное Эторфином в данной ткани. Соединения изучены по чх агонистическому действию на крыс, используя в качестве болевого {газдражителя сжатие хвоста, а также по антагонистическому действию морфина на кры с использованием метода легкого дергания хвоста, применяемого на мьпнах. Болевым раздражителем в данном испытании является горячая водяная ваша (55°С). Соединения, проявляющие активность в указанном антиноцидептивном отборе, действуют как агонисты или частично как агонисты при ослабленных рецепторах и могут найти кл ническое применение в качестве обезболиваюадах средств. Пример 1. 14-|Ь -Амино-Ы-циклопропилметилнорморфинон. а) Раствор 14-{Ь-амино-Ы-циклопропилмети норкодеинондиметилкеталя (2,0 г) в дихлорме тане (60 мл) охлаждают до -60° С, подвергают обработке трехбромистым бором (3,0 мл), и смесь перемешивают при температуре от -20 д -30° С в течение 1 ч. Эту реакционную смесь разбавляют метиловым спиртом (10 мл), под щелачивают путем добавления по каплям 2 н. раствора гидрата окиси натрия до достижения величины рН 13, выдерживают в течение 5 мин, нейтрализуют путем пропускания з лекислого газа. Реакционную смесь экстрагируют смесью хлороформ/метиловый спирт (в соотношении 4:1), экстракты высушивают и вьшаривают, получая маслянистое твердое вещество коричневого цвета. Это вещество пропускают через короткую колонку с алюминия (ni)i осуществляя элюирование хлороформом,, а затем хлороформом/метанолом (10%). Элюенты бледно-желтого 1фета вьшаривают, полу,чая желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40-60°С), получая 14-(Ь -амийо-Ы-циклопропилметилнорморфинон (0,56 г, 33%) в виде иглообразных кристаллов бледно-желтого цвета с т. пл. 138-141° С. 6) Раствор 14- ft -нитро-М-циклопропилметилноркодеинона (или соответствующего диметилкеталя) в хлористом метилене охлаждают до -60° С, подвергают обработке трехбромистым бором и перемешивают при температуре от -20 до -30° С в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергают обработке метиловым ширтом, вводят в раствор гидрата окиси натрия, нейтра)газуют путем пропускания углекислого газа и экстрагируют хлористым метиленом. После вьшаривания экстрактов и перекристаллизации пол} 1ак1Щегося твердого вещества иэ смеси диэтиловьш эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40- 60° с) получают 14-(Ь-нитро-Ы-циклопропилметилнорморфинон в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов. Пример 2. 14-fi -Метиламино-Ы-циклопропилметилнорморфинон. Раствор 14- i -мeтиЛaминo-N-циклoиpoпилметилноркодеинона (1,0 г) в дихлорметане (60 мл) охлаждают до;-60°С, подвергают обработке трехбромистым &)ром (1,5 мл) и перемешивают при температуре от -20 до -30° С в течение 1 ч. Смесь разбавляют метиловым спиртом (S мл), вводят в разбавленный раствор окиси натрия, выдерживают в течение 5 мин; нейтрализуют путем пропускания углекислого газа и полученную в результате смесь экстрагируют хлороформом/метанолом (в соотношении 4:1)..Соединенные экстракты высушивают, выпаривают в вакууме и полученное в результате масло пропускаю через колонку, наполненную окисью алюминия (111), осуществляя элюирование хлороформом- для удаления пблярных примесей, а затем осуществляют элюирование смесью хлороформ/метанол (10%). Эпюенты вьшаривают, образуя твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40-60°С), получая 14- -метилалвпю-М-циклопропилметил;норморфинон (0,44 г, 46%) в виде бледно-желтого кристаллического продукта с т. пл, выше 155°С (плавление с разложением).
Пример 3. 14-fb -Амино-М-циклобутилметилнорморфинон.
Данный продукт получают обычным способом по примеру 2, После перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир (с т. кип. 40-60° С) он получен в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. 135138°С (до стекловидного расплава).
Пример 4, 14-(Ь -Гексаноиламинонорморфинон.
Раствор 14-fb -гексаноиламиноноркодеинона подвергают деалкилированию по примеру 2, и после перекристаллизации образующегося вещества из этанола получают продукт в виде бесшетных колжоватых кристаллов с т. пл. 26
269° С.
В таблице описано получение соединений обшей формулы
по указанным выше примерам; в последней колонке таблицы указан растворитель, исполь зуемый при перекристаллизации.
13 Формула изобретения
Способ получения производщ 1Х морфина общей формулы I
RI
атом водорода;
где
R2 - атом .водорода или циклоалкил с
3-7 атомами углерода, алкил с
1-4 атомами углерода; - атом водорода, алкил с Ы2 атомаRSми углерода, алкенил с 3-8 атомами углерода циклоалкил с 3-7 атомами углерода -- алкил с 1-4 атомами углерода, аралкил с 1-5 атомами углерода в алкильной части или аралкеНИЛ с 3-5 углерода в алкенильной части при условии, что Rj не содержит структурных групп -СН-СН-, связанных с атомом азота в положении 14;
R4 - атом водорода, аякил с 1-3 атомами углерода или группа COR,, где K - атом водорода, алкил с 1-11 атомами углерода, алкешш с 2-7 атомами углерода, арил, арилалкил с 1-5 атомами углерода в алкильной части, аралкенил с 2-5 атомами углерода в алкенильной части, циклоалкил с 3-8 атомами )тлерода или циклопропилметил, причем в вышеуказанных радикалах арил представляет
921467
14
собой фенил или фенил, замещенный хлором, алкилом с 1-3 атомами углерода или пиоюксилом;
RS - атом водорода;
Re - гидроксил или Р$и Rj - (хжместно - кислород.
прерьтистая линия необязательную связь,
отличающийся тем; что соешшение общей формулы Г, где RI - метил;
R2V Rsi R4f RS и Rg имеют вьпоеуказанные значения
или в случае получения соедашевий общей формулы I где RS и Rft совместно кислород;
RI. RZ, RS и R4 имеют вышеуказанные значения,
Соединение общей формулы Т,
где RI - метил;
RS и Re оба метокси;. .
Ra, RS и R4 имеют выше)тсазанные значения подвергают взаимодействию с трибромидом бора при температуре от -30 до -10° С.
2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что процесс ведут .в среде хлорированного алифатического углеводорода.
3.Способ поп. 2, отличающийс я тем, что в качестве хлорированного алифатического углеводорода используют хлористый метилен.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства., М., Медицина, 1978, т. 1, с. 160.«
