Способ получения производных пурина или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D473/34 A61K31/52 A61P37/08 

Фармакологические приемлемые соли получают обычным способом, например нейтрализацией соединений формулы } нетоксичными минеральными или органическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная, бромисто водородная, уксусная, лимонная, яблочная, салициловая, молочная, малоновая, малеиновая, или янтарная. Новые соединения формулы I и их соли могут применяться в жидкой и твердой форме для энтерального и парентерального введения. Для этого пригодны все обычные формы применения, в частности таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы, суспензии и т.д.. В качестве инъекционной среды применяется преимущественно вода которая может содержать обычные для инъекционных растворов добавки, таки как стабилизаторы, агенты растворения и буферы. Таковыгии являются например, тартратный или цитратный буферный раствор, этанол, комплексообразователь (как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли высокомолекулярные полимеры (как жид кий п-олиэтиленоксид) для регулирования вязкости. Жидкие носители для инъекционных растворов должны быть стерильными и должны предпочтительно находиться в ампулах. Твердые носите ли, например крахмал, лактоза,маннит метилцеллюлоза, тальк, высокодисперс ные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (как стеариновая кислота), желатин, агар-агар,фос фат кальция, стеарат магния, животные и растительные масла, твердые . высокомолекулярные соединения (как полиэтиленгликоль) для введения чере рот лекарственные формы могут содер жать вкудовые и синтетические сахаристые вещества. Предпочтительными являются следую щие соединения: (2-хлорбензамидо)-пипери дино -пропил -аденин 9- 3- 4- ( 3-хлорбензамиде )-пипери дино -пропил 5-аденин (3-метоксибензамидо)-пиперидиноЗ-ПРОПИЛ -аденин9-|3- 4-(4-метоксибензамидо)-пиперидино -пропил5-аденин 9-|3- 4-(2-ацетоксибензамидо)-пи перидино -пропил -аденин (З-метилбензамидо)-пиперндино -пропил -аденин9- (бензилбензамидо)-пипери диноЗ-пропил -аденин 4-(4-цианобензамидо) -пипер дино -пропил -аденин (этоксикарбонилбензамидо -пиперидино -пропил(-аденин 9-{3- 4-(4-карбоксибензамидо)-пи перидино --пропил}-аденин Ы -этил-9- З-(4-бензамидо-пипери дино)-пропил -аденин М-фенил-9- 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил -аденин б-пирролидино-9- 3-(4-бенэамидо-пиперидино)-пропил -пурин 9- 3-(4-трифторацетамидо-пиперидино)-пропил -аденин 9- З - {4-бутираилидо-пиперидино) -прюпил -аденин(4-циклопентакарбониламццо-пиперидино)-пропилJ-аденин, а также их соли с фармакологически переносимыми кислотами. Пример 1. (4-бензамидо-пиперидино)-пропил -аденин. К раствору 0,8 г (0,035 моль) натрия в 125 мл изопропанола добавляют 4,7 г (0,035 моль) аденина,нагревают в течение 10 мин с противотоком, охлаждают и добавляют 11,2 г (0,04 моль) 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорида в 50 мл изопропанола. После перемешивания в течение 6 ч с противотоком реакционную смесь упаривают в вакууме, переливают в хлористый метилен, промывают 2н. раствором едкого натра, затем водой, выпаривают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,1 г (4-бензамидопиперидино)-пропил -аденина (54% от теоретического), т.пл. 213-214 с. Применяемый в качестве реагента 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорид получают следующим образом. Смесь 20,4 г (0,1 моль) 4-бензамидо-пиперидина, 15,7 г (0,1 моль) 1-бром-З-хлорпропана, 30,3 (0,3 моль) триэтиламина и 200 мл тетрагидрофурана нагревают в течение б ч с противотоком, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют уксусным эфиром и экстракт выпаривают. Получают 13,0 г 3-(4-бензамидо-пиперидино) -пропилхлорида (46,5% от теоретического), т.пл. 128-130с. Соответствующим образом получают применяемые в следующих примерах замещенные ациламидопиперидинпропилхлориды. Пример 2. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получают следующие соединения. Результаты представлены в табл.1. Пример 3. 9-Сз-(4-цианнамоиламнцо-пиперидико)-пропил -аденин. К смеси 6,2 г (0,02 моль) 9-СЗ-(4-амино-пиперидино)-пропил -аденина и 100 мл 1 ы. раствора едкого натра по каплям добавляют 3,7 г (О, 022 моль) хлорангидрида коричной кислоты,перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, фильтруют и перекристаллизОвуют из изопропанола. Получают 3,2 г (4-цианнамоиламидо-пиперидино)-пропил -аденина (39% от теоретического) с т.пл.217219®С. Применяемый в качестве реагента 9-Гз-(4-амино-пиперидино)-пропил -аденин можно получить следующим образом. Смесь 32,0 г (0,085 моль) (4-бенэс1мидо-пиперидино) -пропил -аденина и 500 мл 5 н. соляной кислоты нагревают с противотоком в течение 6 ч. Смесь охлаждают, промывают простым эфиром, устанавливают 1делочну1р среду и экстрагируют хлорис Tfcw метиленом. Экстракт упаривают. После перекристаллизации остатка из изопропанола получают 14,6 г 9-СЗ-(4-амино-пиперидино)-пропил}-аденина (62% от теоретического) с т.пл.140 (гидрохлорид с т.пл. 318320 С). Пример 4. Способом, аналогичным описанному в примере 3, получают следующие соединения. Результаты представлены в табл.2. Пример 5. (4-аминобензамидо)-пиперидино -пропил -аденин. Смесь 3,0 г (0,007 моль) (4-нитробензамидо)-пиперидин6 -пропил}-аденина, 50 мл метанола, 25 мл тетрагидрофурана и 1 г никеля Ренея гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар. После этого реакционную смесь фильтруют, выпаривают и остаток растирают с УКсусноэтиловым эфиром. ПоТаблица 1 лучают 2,4 г (4-аминобензамидо)-пиперидиноД-пропил -аденина (86% от теоретического) с т.пл. 247248 С. Пример 6. N -Н-бутил-9-Сз-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил -аденин. К раствору 12,0 г (0,03 моль) 6-хлор-9-D-бензамидо-пиперидино)-пропил -пурина в 100 мл Н -пропанола добавляют 50 мл Ц-бутиламина и нагревают в течение 6 ч.с противотоком. Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагируют уксусноэтиловым эфиром. После испарения растворителя и перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира получают 6,8 г М -М-бутил-9 (4-бензамидо-пиперидино) -пропил -аденина (52% от теоретического) с т.пл. 190-192с. П р и м е р 7. Хлоргидрат 4-(4-трет-бутилбензамидо)-пиперидиноЗ-пропил1-аденина. Суспензию 1,0 г (4-бутилбензамидо)-пиперидино1-пропил -адеНина, в 10 мл этанола обрабатывают избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты. При добавлении эфирного раствора получают 0,95 г U4-(4-трет-бутилбензамидо)-пиперидино1-пропил -аденина гидрохлорида (87% от теоретического) с т.пл. 285287 С.

(2-фтopбeнзaмидo)пипepaдинo пpoпил -аденин из аденина и (2-фтopбeнзaмидo) -пипериДино -пропилхлорида

(4-фторбензамидо)-пиперидино -пропил -аденина из аденина и (4-фторбензамидо )-пиперидино -пропилхлорида

9-|з- 4-(2-мeтoкcибeнзaмидo)-пипepидинo -пpoпилJ-aдeнин из аденина и (2-мeтoкcибeнзaмидo)-пипepидинoЗ-Пpoпилxлopидa

9- 4-(} -бутоксибензамидо -пиперидино1-пропил,-аденин из аденина и (4-; -бyтoкcибeнaмидo )-пиперидиноЗ-пропилхлорида

180-181 Изопропанол

203-204 Изопропанол

139-141 Эфир208-210Изопропанол

9- 3- 4- (2-метилбензамидо)-пиперидино3-пропил)-аденин из

аденина и (2-метилбензамидо)-пиперидино -пропилхло-.

рида

9- 4-(4-метилбензамидо)-пиперидино -пропил«-аденин из аденина и (4-метилбензамидо)-пиперидино -пропилхлорида

(3-трифторметилбензамидо)-пиперидино -пропилj-аденин из аденина и (3-трифторметилбензамидо -пропилхлорида

9- |з-f4-(4-трет-бутилбензамидо-пиперидино -пропил |-аденин из аденина и (4-трет-бутибензамидо )-пиперидино -пропилхлорида

N -метил-9- з-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил -аденин из N -метиладенина и 3-{4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорида

N - 2-оксиэтил -9- L3-(4-бензамчдо-пиперидино)-пропил -аценин из (2-оксизтил)-аденинс и 3-{4-5ензамидо-пиперидино-пропилхлорида

М -Ц-бутил-9- З-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил -аденин из N -Н-бутиладенина и 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорида

6-диметиламино-9- з-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил1-пурин из 6-диметиламинопурина и 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорида

6-пиперидино-9- 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропил -пурин из б-пиперидинопурина и 3-(4-бензамидо-пиперидино)-пропилхлорида

(4-ацетамидо-пиперидино)-пропил -аденин из аденина и 3-(4-ацетамидо-пиперидино)-пропилхлорида

Продолжение табл. 1

I;;::L;;:;:::; :.

I.

182-183 Изопропанол

220-222 Изопропанол

176-177 Уксусный эфир

186-187 Простой эфир

212-214

Смесь изопропанола и простого эфира

154-155 Изопропанол

190-192

Смесь изопропанола и простого эфира

105-107

Смесь уксусного эфира и простого эфира

144-145 Изопропанол

213-215

Смесь изопропанола и простого эфира

Название

9- 3- 4-{4-хлорбенэамидо)-пиперидино -пропил }-аденин из (4-aмидo-пипepидинo)-пpoпил -aдeнинa и 4-хлорбензоилхлорида

4-(2-oкcибeнзaм ц o)-пипepидинo -пропил -аденин из 9 -3-(4-aминo-пипepидинo)-пpoпил 1-аденина и хлорида салициловоа кислоты

4-(4-нитробензамидо)-пиперидино -пропил{-аденина из (4-амино-пиперидино-)-пропил -аденина и 4-нитробензоилхлорида

4-(фенилацетамидо)-пиперидино -пропил j-аденин из 9- З-{4-амино-пиперидино)-пропил J-аденина и хлорангидрида фенилуксусной кислоты

9- 3- 4- (2-фенилпропионамидс)-пиперидино -пропил}-аденин из 9-|з-{4-амино-пиперидияо)-пролил -аденина и хлорангидрида 2-фенилпропионовой кислоты

t4-(4-фуран-2-карбониламидо)-пиперидино -пропил J-аденин из (4-амино-пиперидино)-пропил -аденина и хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты

9- |3- 4- {тиофен-2-.карбонилами- до)-пиперидино -пропил}-аденин из 9- З-амино-пиперидино)-пропил -аденина и хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты

9- 3- 4-(пиридин-3-кар6ониламндо) -пиперидино -пропил |-г1денин из 9-||3-{4-aминo-пипepидинo)-пpoпил -aдeнинa и 3-(изобутоккарбонилоксикарбонил))-пиридина

9- |з- 4-(4-аминокарбоиш1ьенз амидо)-пиперидино -пропил -аденин из 9-Cз-(4-aмииo-пипepидинo)-пpoпил -аденина и 4-{изобутоксикарбонилоксикарбонил ) -бензамида

(4-бeнзoлcyльфaмидo-пипepидинp)-пpoпил -aдeнин из 9- З-(4-амино-пиперидино)-пропил1-аденина и бензолсульфохлорида

Таблица

Т.пл., «с 1. Растворитель

203-205

Смесь изопропанола и эфира

41

193-195

19 Ацетон

142-143

28 Изопропанол

190-192

32 Уксусный эфир

185-187

27 Уксусный зфир

201-202 Изопропанол

39

210-212

55 Изопропанол

303-205

Смесь иэопропанола и эфира

29

278-28-0 Ацетон

39

175-177 Уксусный эфир

- 23