Способ получения производных ксантина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1984 года по МПК C07D473/08 A61K31/522 A61P11/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных ксантин обладающих бронхорасширякяцими свойствами, и может найти применение в медицине. Известна реакция и-алкилирования производных пурина алкилгалогенидам которую проводят, в частности, при нагревании в органическом раствори теле, таком как изопропиловый спирт при кипячении l . Цель изобретения - способ получения новых производных ксантина, обладающих ценными бронхорасширяющими свойствами. Поставленная, цель достигается тем, что согласно способу получения производных ксантина общей формулы ..в, II /1 Rg явпя где один из радикалов п ется метилом, а другой группойобщей формулы -(еН2)5-(НКз где R-J - водород, незамещенный ацил или замещенный фенилом, галоидфенилом, ()-алкилфенилом, (Cf-C4)-aлкoкcифeнилoм, оксифенилом нитрофенилом, аминофенилом, циклопропильная, фуранкарбонильная или тиофенкарбонильная группа, или их кислотно-аддитивных солей, соединение общей формулы ,. II ЧО Rr Kg ЯВЛЯгде один из радикалов ется водородс«м, а другой - -метилом. подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Х-(СН2) где R, имеет указанные значения; X - хлор, бром, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или ацилированием соединения формулы 1, где водород, для получения соединения формулы 1, где R - указанный ацил, или гидрированием соединения формулы 1, где Rj-ацил, замещенный нитgo, для получений соединения формулы 1, где замещенный амино-, и выдеЕ J - ацил лением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Пример 1. 7-((4-фторбeнзaмидo)пипepидинoJпропил теофиллин. К раствору 0,46 г (0,02 моль) нат|рия в 100 мл изопропилового спирта . прибавляют 3,6 г (0,02 моль) теофиллина, кипятят 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют 6,5 г (о,22 моль) (4-фТорбензамидо) пиперидиновпропилхлорида. Через 6 ч перемешивания и кипячения дают охладиться, затем фильтруют, npONtJBaют осадок 2 н. раствором едкого натра и водой и перекристаллизовывают ИЗ этилацетата. Получают 5,8 г 7-{з- -(4-фтор-бензамидо) пиперидино пропил теофиллина (66% от теории) с т.пл. 192-193 с. Пример 2. Аналогичным способом, как описано в прилгере 1« получают соединения, приведенные в L табл. 1.- . Таблица 1

Способ получения производных ксантина общей формулы I vr RI- 0 ,/ (JHi где один из радикалов Щ и Rg является метилом, а другой - группой общей формулы -() где R- - водород, незамещенный С -С ацил или замещенный фенилом, галоидфенилом, С,-С4)-алкилфенилом, )-алкоксифенилом,оксифенилом,нитрофенилом, аминофенилом, циклопропильная, фуранкарбонильная или тирфенкарбонильная группа, или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П О II -xR2 да5 СН, Ri где один из радикалов R, яви ляется водородом, а другой - метилом, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш (Л х-ССНз) з где R имеет указанные значения, X - хлор, бром, с последующим выделением целевого продукта в виде осно вания или кислотно-аддитивной соли, или ацилированием соединения формулы 1, где R - водород, для получения соединения формулы 1, где указанный ацил, или гидрированием со единения формулы I, где , QD замещенный нитрофенилом, для получения соединения формулы I, где ацил, замещенный аминофенилом, и вьщелением целевого продукта в виде а основания или кислотно-аддитивной соли.

б) 7- 3- 1,4- (4-третбутилбензамидо пиперидино пропил теофиллин из теофиллина и 3- 4- : 4-третбутил- бензамидо пиперидиноТпропилхлоридй

(163-165)

47 (этилацетатлигроин)

в 7- З- (4-ацетамидопиперидино) пропил1-теофиллин из теофиллина и 3- (4-ацетамидопиперидинс))-пропилхлорида

г) 4-(2-мeтилбeнзaмидo)пипepидинqj-пpoпил тeoфиллин из теофиллина и 3- 4-( З-л етилбензамидо) пиперидине пропилхлорида

д) 7- З- 4-фенилацетамидо- ; пиперидино)-пропил теофиллин из теофиллина и 3- {4-фенилацетамидопиперидино)пропилхлорида

е)(4-бензамидопиперидино пропил -теобромин из теобромина и 3- (4-бензамидопиперидиио)-пропилхлорида

ж) 1-{3-Г4- (4-фторбензамидо) пиперидинб -пропил теобромин из теобромина и (4-фторбензамидо)-пиперидино пропилхлорида

з) 4- (2-метоксибензамидо)пипериди но пропил теофиллин гидрохлорид из теофиллина и 3- |4- 2-метоксибензамидо) пиперидино} пропилхлорида

Примерз, 7-|3-Г4- (2-фуранкарбо- ниламидо) пиперидину пропил теофиллин. - К смеси из 8,0 г (0,025 моль) 7- з- 4- аминопиперидино) пропил теофиллина, 100 мл IV раствора едкого натра и 50 МП тетрагидрофурана прибавляют по каплям раствор 7,8 г (0,06 моль) 2-фуранкарбонилхлоркда в 30 Nft тетрагидрофурана, перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, фильтруют и перекристаллизовывают из метанола.

Получают 5,0 г 4-(2-фуранкарбоииламидо) пиперидине -пропил| теофиллина (49% от теории) с т,пл, 195196 0,

Исполь зуе№ай в качестве исходного вещества (4-аминопиперидино пропил теофиллин можно получитьследующим образом: смесь 15,0 г (0,1 моль/ 4-оксиминопиперидин гидрохлорида, 55 мл { О , 4 моль) три этиламина и 11 мл (с,11 моль) 1-бром-ЗПродолжение табл. 1

155-157

25 ((этилацетатлигроин)

37

182-183

С и зопропиловый

спирт

36

158-160 (метанолэфир)

43

172-173

(изопропиловый спирт)

48

-196-198 этилацетат)

38

254-255 (метанол)

-хлорпропана кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют. Получают 15,8 г 3-(4-оксимино -пиперидино)пропилхлорида {84% от теории ) в виде масла ,

К раствору 3,4 г (0,15 моль) натрия в 350 мл нзопрбпилового спирта прибавляют 26,6 г (0,15 моль) теофиллина, кипятят с обратным холодильником 10 ч, прибавляют 28,0 г

(0,15 моль) 3-(4-оксиминопиперидино) пропилхлорида, кипятят с обратным холодильником 16 ч, концентрируют, остаток обрабатывают метиленхлоридом, про1«1вают водой и концентрируЮТ После растирания с эфиром получают 28,5 г (4-оксиминопипериднно)пропил теофиллина (57% от теории) с т.пл, 167-170°С,

Раствор 6,7 г (0,02 моль) этого

соединения в 150 мл метилового спирта и 150 мл тетрагидрофурана гидрируют в присутствии 5 мл никеля Ренея при комнатной температуре и давлении водорода, равном бар. После окончания поглощения ьодорода фильтруют и концентрируют. Получают 6,3 г 7а) 7- fs- 4-(2-оксибензамидо пиперидине пропил теофиллин из 7-{З-(4-аминопиперидино)цропил теофиллина и хлорангидрида салициловой кислоты

б 7- З- (4-циклопб опанкарбониламидопиперидино)пропил теофиллин из 7- Зт- 4-аминопиперидино) пропил теофиллина и хлорангидриДа циклопропанкарбоновой кислоты

в 7- (з- (4-нитробензамидо} пиперидинопропил теофиллин из (4-аминопиперидинЬ) пропилТтеофиллина и 4-нитрббензоилхлорида

г 4- (2-тиофенкарбоксамидо) пиперидино пропил теофиллин из 7- {з- (4-аминопиперидино) пропилJтеофиллина и 2-тиофенкарбонил, хлорида f iijp и м € р 5.7 -{3- 4-14-аминобен3амидо пиперидино пропил 7теофиллин. Смесь 4,8 г (0,01 моль) 7-{3- 4-(4-нитробензамидо)пиперидино пропил теофиллина , 150 мл метилового спирта, 150 мл тетрагидрофурана и 3 мл никеля Ренея гидрируют при комнатной TeitoepaType и давлении водорода, равном 1 бар. Затем фильтруют концентрируют, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, подщелачивают и фил труют. После перекристаллизации из метилового спирта получают 2,7 г 7- (4-аминобензамидо) пиперидино пропил}теофиллина (60% от теории) с т.пл. 203-205 С. Пример 6. 7-СЗ-(4-бензамидо пиперидино)пропил теофиллин-гидрохло

(4-аминопиперидино пропил -теофиллина 0% от теориии ) в виде масла.

Пример 4. Аналогичным способом, как описано в примере 3, получают соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

210-213

38

(и.зопропиловый .спирту

182-183

42 (метиловый спирт)

44

220-222 (метиловый спирт)

246-248

68 X метиловый спирт) Раствор из 1,0 г 7- з- 4-бензамидопиперидино пропил тбофиллина в 20 мл этилацетата смешивают с избыточным количеством эфирного раствора хлористого водорода, фильтруют и осадок промлвают ацетоном и эфиром. Получают 0,95 г 7-ГЗ-(4-бензамидопиперидино пропил2теофиллин-гида)охлорида (88% от теории) с т.пл. выше 2900с: П р и N- е р 7. (4-бензамидог пиперидине) пропил теофиллин. К раствору 0,46 г (0,02 моль) натрия в 100 мл изопропанола добавляют 3,6 г(о,02 моль) теофиллина, кипятят в течение 10 мин с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 3,2 г (0,02 моль) 1-бром-З-хлорпропана, кипятят в течение 6 ч, обрабатывают 4,1 г (о,02 моль) 4-бензамидопиперидина и 6,0 г (О,06 моль) триметиламина, кипятят еще в течение 6ч, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и кристаллизуют из этилацетата. Получают 2,95 г ( -бензамидопиперидино)пропил теофиллин 135% от теории) с т.пл. 176178вс,

Бронхорасширяющее действие соединений, получаекых согласно изобретению, определялось с использованием следующей методики. Животным под пентабарбиталовым наркозом (40 мг/кг интраперитонеально подводили У-канюлю к трахее и венную канюлю к. v . jugular is соединенная с а. caret is канюля включалась в измерительную камеру и артериальное давление записывалось через измерительный мост. При помощи насоса животным вводили воздух: крысам по 1-2 мл 64 раза в минуту, морским свинкам по 7-15 мл 72 раза в минуту. При проявлении бронхрспазма подаваемый объем не МОГ: полностью поступат в легкие и избыток его выходил по бо ковому отведению. Объем выходящего во духа измерялся и являлся показателем снижения бронхисцпьного объема. Максимальный бронхоспазм получали перекрытием отведения к животному и подачи всего объема к измеряемому элементу. Каждые 30 с через реле вентиль сброса избытка воздуха перекрывался и весь подаваемый объем поступал в легкие для раскрытия бронх и альвеол и для осуществления нормального газообмена. Снижение (в % бронхиального объема (х) вычислялось по следующей формуле:

в - а

X X 100, .

С - а

где а- - отклонение самописца в начале опыта, мм;

Б - высота отклонения в определенный момент, мм, .с - максимальное отклонение после перекрытия дыхательного отведения к животно, мм. Приготовление антисыворотки. Антигеном является дважды кристаллизованный яичный альбумин. Одинаковые количества раствора антигена в физиологическом растворе хлористого натрия и комплектного фармацевтического препарата Фройнда дают эмульсию, кo торая вводятся 2 х 0,5 мл внутримышечно морским свинкам мужского пола. Животные обескровливаются и резервная сыворотка хранится при . Для пассивной сенсибилизации морским свинкам за 24-48 ч до проявления бронхоспазма вп шскиваются внутривенно 0,5 МП антясыворотки, разбавленной 1:50.

Приме1 а торможения вызванного антигенбм бронхоспазма у пассивно сенсибилизированных морских свинок представлены в табл.. 3.