Способ получения производных пурина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D473/34 A61K31/52 C07D401/06 C07D401/14 

где X и Y - галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа, и с соединением общей формулы IV HN VcHjO где R имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продукта, или, в случае, когда А - галоген, алкилмеркапто- или бензилмеркантогрупиа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы V где R1 и R2 имеют указанные выще значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли. Способ можно осуществить таким образом, что сначала конденсируют соединения общей формулы III с соединениями общей формулы IV, и полученный продукт реакции выделяют. Этот промежуточный продукт вводят затем в реакцию с соединением общей формулы II. Эту реакцию целесообразно проводить в щелочной среде, предпочтительно в низшем спирте, как, например, изопропанол, в присутствии изопропилата натрия. При указанных условиях получают соединения формулы I наряду с незначительными количествами изомерных, замещенных в положении 7 производных, которые могут быть отделены при перекристаллизации продуктов реакции. Другой вариант способа состоит в том, что сначала вводят в реакцию соединения общей формулы II с соединениями общей формулы III, затем полученную реакционную смесь конденсируют с соединениями общей формулы IV с образованием искомого конечного продукта общей формулы I. В том случае, если А представляет собой реакционноспособную группу. -группа должна быть введена дополнительно. Это осуществляется общеизвестным способом из области химии пурина. Соединения формул II, III и IV либо известны, могут быть легко получены тривиальными методами, исходя из известных соединений. Соли получают обычным образом, например путем нейтрализации соединений формулы I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, молочная, лимонная, яблочная, салициловая, малоновая или янтарная. Пример 1. (4-Феноксиметилпиперидино) -пропил -аденин. К раствору 1,7 г (0,07 моль) натрия в 250 мл изопропанола добавляют 9,45 г (0,07 моль) аденина, кипятят 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют 21,4 г (0,08 моль) 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида в 50 мл изопропанола. Через 6 ч перемешивания при кипячении с обратным холодильником, упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 2 н. гидроокисью натрия и потом водой, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 16,4 г (4-феноксиметилпиперидино)-пропил -аденина (64% от теории); т. пл. 142-144°С. Использованный в качестве компонента реакции 3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропилхлорид получают следующим образом. Смесь, состоящую из 28,6 г (0,15 моль) 4 - феноксиметилпиперидина,23,5 г (0,15 моль) 1-бром-З-хлор-пропана, 40,4 г (0,4 моль) триэтиламина и 150 мл тетрагидрофурана, кипятят 5 ч с обратным холодильником. После охлаждения фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт упаривают. Получают 33,6 г масла (84% от теории), которое в сыром виде может использоваться дальше. Чистый препарат получают вакуумной перегонкой (т. кип. 180-183°С/0,4 мм рт. ст.). Соответствующим образом в виде вязких масел получают замещенные феноксиметилпиперидинопропилхлориды, приведенные в табл. 1. Пример 2. Ы -н-бутил-9-{3- 4-(4-фторфеноксиметил)-пиперидино - пропил}-аденин. К раствору 1,15 г (0,05 моль) натрия в 200 мл изопропанола добавляют 9,55 г (0,05 моль) №-н-бутиладенина, нагревают 10 мин до кипения, охлаждают и прибавляют 22,8 г (0,08 моль) (4-фторфеноксиметил) - пиперидино - пропилхлорида в 50 мл изопропанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают сначала 2 н. раствором гидрата окиси натрия, затем водой, высупишают над сульфатом натрия, упаривают, остаток растворяют в ацетоне и разбавляют избытком насыщенного эфирного раствора хлористого водорода. Выпавщую соль перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 14,6 г М -к-бутил-9-{3- 4-(4фторфеноксиметил)-пиперидино - пропил}адениндигидрохлорида (57% от теории); . пл. 180-182°С.

Таблица 1

Получаемые соединение и исходные продукты

№-Изопропил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил -аденин из N -изопропиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

Ы-я-Бутил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил -аденин из N -к-бутиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида

К-Циклогексил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил -аденин из N-циклогексиладенина и 3-(4феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида Аналогично получают соединения, представленные в табл. 2. Пример 3. №-н-Пропил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропил -аденин. К раствору 11,6 г (0,03 моль) 6-хлор-9 3-(4-феноксиметилпииеридипо) - пропил пурина в 100 мл н-пропанола добавляют 50 мл н-пропилампна и кипятят 6 ч, с обратным холодильником. Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагирую т эфиром. После упаривания растворителя и перекристаллизации из циклогексана получают 9,1 г №-н-пропил-9-: 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил -аденина (74% от теории) ; т. пл. 62-63°С. Использованный в качестве исходного соединения 6-хлор-9-: 3- (4-феноксиметилпиперидино)-пропил -пурин получают следующим образом. Смесь, состоящую из 15,4 г (0,1 моль) 6-хлориурина, 75 мл М,М-диметилформамида, 13,8 г (0,1 моль) карбоната калия и 26,8 г (0,1 моль) 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропилхлорида, нагревают в течение 6 ч при 40°С при перемешивании. После этого разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом, высушивают, упаривают и иерекристаллизовывают из смеси этилацетат-лигроин. Получают 16,2 г 6-хлор-9 3-(4-феноксиметилпиперидино) - пропил пурина (42% от теории); т. пл. 95-96°С. Формула изобретения 1. Способ получения производных иурина общей формулы R и / А сн оТаблица 2

Температура

плавления, °С

Выход,

(растворитель)

Дигидрохлорид

196-198 (изопропанол/диэтиловый

эфир)

Дигидрохлорид

201-202 (этанол/диэтиловый

эфир)

Дигидрохлорид

(этанол/диэтиловый эфир) где R1 - водород или низщая алкильная группа; R2 - водород, низщая алкильная груипа, которая может быть замещена гидроксилом, или циклоалкильная груииа, или R и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо; R2 - водород, галоген, низщая алкильная группа или низшая алкоксигруппа, или их солей с кислотами, заключающийся в том, что соединение общей формулы A-v W где А - галоген, алкилмеркаптобензилмеркаптогруппа или группа, в которой R и R имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей формулы X - CH CHjCH - У, где X и Y - галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа, и с соединением общей формулыHN J CHjO-/ где iR имеет вышеуказанные значения, с последующим выделением продукта или в случае, когда А-галоген, алкилмеркаптоили бензилмеркаптогруппа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы где R и R имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.5 Источники информации, иринятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда, М., «Мир, 1969, т. 8, с. 288.