Способ получения производных бензо/а/хинолизидина или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D217/14 A61K31/473 A61P29/00 

5. гидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидина с 50 мл 10%-ного раствора аммиака в метиловом спирте выдерживают в течение 1 дня при в тугоплавкой трубке. После истечения реакционного времени смесь упаривают в вакууме до получения сухого остатка. Полученный оста ток перекристаллизовывают из метилового спирта. В результате получают 2,8 г (98%) 2-оксо-З- аминокарбонилзтил-9,10- (метилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидрр-11ЬН-бензо (а) хинолизидиня с т. Ш1. 196-197°С. Пример. 2-Оксо-З- хлоркарбонилэтил- 9,10- (метилендиок си) -1,2 ,4,6,7- гексагидро -ИЬНтбензо (а) хинолизидин (хлорангидрид кислого. 5,0 г (14,2 ммоль) тидpoxлopидa-2-oкco-3 -(J-кapбoIccиэтил-9,10- (мётилендиокси) -1,2,3,4,6,7 -гексагидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидииа при интенсивном перемешивании и охлаждешш сме шивают с 5,0 г (42 ммоль) хлористого тиони ла при TewiepaType кипения с обратным холрдальником. Происходит интенсивное выделение газа. После нагревания в течение 1 ч на водяной бане в реакционную смесь прибавляют 20 мл сухого бензола и полученную смесь упаривают в вакууме до получения cjfxoro остатка. Полученный остаток растирают с петролейнь1м эфиром и затем производят фильтрование В результате проведенных операций получают 5,3 г (100%) 2-оксо-3-|3-хпоркарбонилэтил-9,10-(метилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬНбензо (а) хинолизидина ст. пл. . П р и м е р 8. 2-Оксо-3-0-бензоиламинокарбонилэтил-9,10- (мётилендиокси)-бензо (а) хинолизидии. 0,5 г (1,34 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 7, суспендируют в 15 мл диоксана и приготовленную суспензию смешивают с 0,23 г (2,68 ммоль) Тризтиламина). Реакционную смесь нагревают при перемеищвании при 50° С и затем производят прибавление 0,143 г (1,34 ммоль) бензиламина. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50° С и затем производят, фйль трова.ние при комнатной температуре. Фильтрат упаривают в вакууме до получения сухого остатка. Полученный остаток растирают с 10 мл воды и затем производят декантацию. Остаток смешивают, с 10 мл сухого бензола, затем с целью обезвоживания бензол отгоняют. В результате получают 0,45 г (86%) 2-оксо-З- бензош1аминокарбонилэтил-9,10- (метилендяоксяи)-1,2,3,4,6,7-гексагиДро-ПЬН-бензо (а) хийолизидина с т. пл. 188-189° С. П р и м е р 9. 2-Оксо-3- морфол1токрабог нш1этш1-9,10- (мётилендиокси) - 1,2,3,4,6,7-гексагидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидин. 0,5 г (1,34 ммоль) хлорангидридд кислоты, полученного по примеру 7, суспендируют в 1 3 мл абсолютного хлороформа и 10 мл диоксана. К приготовленной суспензии прибавляют 0,35 г (4,02 ммоль) морфолина и затем реакционнуто смесь выдерживают в течение 1 дня. Непосредственно после этого реакционный раствор экстрагируют 30 мл дихлорметана. Экстракт сушат и затем упаривают до получения сухого остатка. Полученный после упаривания остаток перекристаллизовывают из метилового спирта. В результате получают 0,35 г (67,5%) 2-оксо-3-/ -морфолинкарб6нилэтил-9,10- (мётилендиокси)-1,2,3,4,6,7-гексападро-ПЬН-бензо (а) хинолизидина с т. пл. 168,5° С. П р и м е р 10. 2-Оксс1-3-р-диэтш1аминокарбоиилзтил-9,10- (мётилендиокси) -1,2,3,4,6,V-гексагидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидин. 0,5 г (1,34 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 7, суспендируют в смеси, содержащей 3 мл хлороформа и 10 мл диоксана, и к приготовленной суспензии прибавляют 0,29 г (4,0 ммоль) диэтиламина. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 дня при комнатной температуре. После истечения реакционного времени к раствору прибавляют 30 мл воды и продукт встряхивают с 30 мл хлороформа. Хлороформную фазу сушат и непосредственно после этого упаривают до получения сухого остатка. Полученный остаток подвергают очистке с помош ью препаративной хроматографии в тонком слое. Гидрохлорид продукта перекристаллизовывают из смеси метилового спирта и этилового спирта. В результате получают 0,25 г (46,5%) гидрохлорида 2-оксо-3-(тДиэтиламинокарбонилэтил-9,10- (мётилендиокси)- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-1 ЬН-бензо (а) хинолизидяна с т. пл. 175-176°С. П р и м е р 11. 2-Оксо-З- метоксикарбонилэтю1-9,10.диэтокси-1,2,3,4,6,7-гeкcaгидpo-ПfaH-бeпэo (а) хмнолиэйдин. 1,0 г (3,95 ммоль) гндрохлорида 9,10-диэтоксихинолина растворяют в 3 1лл дистиллированной воды. К приготовленному раствору прибавляют 0,8 г (3,98 ммоль) метилового эфира 4димeтялaминo ютил-5-oкcoкaпpoнoвoй кислоты, { акционную смесь выдермсивают в течение 1 дат. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровьгаают и промьшают сначала водой, а затем метиловым спиртом. В результате получают 1,4 г (94,5%) 2-OKCO-3-/J-кктоксикарбонилэтил-9,10-диэтокси-1,2,3,4,6,7- гексагидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидииа, который после перекристаллизации из метилового спирта имеет т. пл 130-132° С. П р и м е р 12. 2-Оксо-3- 1шаноэтил-9,10диэтокси- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) инолизидин. 1,0 г (3,95 ммоль) гидрохлорида 9,10-дитоксихиношгаа растворяют в 3 мл дистшишрованной воды. К приготовленному раствору прибавляют 0,8 г (4,75 ммоль) нитрш1а-4-диметиламинометип-5-оксокапроновой кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение 1 дня. Непосредственно после этого отфильтровывают выделившееся в осадок кристаллическое вещество, которое сначала промывают водой, а затем метиловым спиртом. В результате получают 1,2 г (89%) 2-оксб-З- цианоэтид-9,10-диэтокси-1,2,3,4,6,7-гексапсдро-11ЬН-бензо (а) хинолизидина, который после перекристаллизации из метилового спирта имеет т. пл. 135-136 С. П р и м е р 13. 2-С)ксо-3-3-цианозтш1-9,10-диметоксн-1,2,3,4,6,7-гексагидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидин. 1,2 г (3,82 ммоль) 1,2,3,4,6,7-гексагидро9,10-диметокси-2,3-дегидро-2-пирролидино-11ЬН бензо (а) линолизидина нагревают при темлергтуре кипения реакционной смеси в течение 8 ч в 10 мл безводного этилового спирта с 0,346 г акрилонитрила, после чего охлажденную реакционную смесь упаривают, полученный остаток встряхивают с 2,5%-ным раствором кисло го углекислого натрия и, наконец, 5 раз производят экстрагирование дизтиловым зфиром по 10 мл. Эфирные растворы сушат и непосред ственно после этого упаривают до получения сухого остатка. Полученный остаток перекристаллизовывают из метилового спирта. В результате получают 2-оксо-3- цианоэтил-9,0-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хинолизидин с т. пл. 131 С. Выход 185 мг (15,8%) Пример 14. 2-Оксо-1-|3-цианозтил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хииолизидии. 0,535 г (1,7 ммоль) 1,23,4,6,7-гексагидро-9,10-диметокси-2,3-дегщфо-2-пирролидино-11ЬН -бензо (а) хинолизидина выдерживают в течение 4 дней в 7 мл безводного бензола с 90 м (1,7 ммоль) акрилонитрила, после чего реакцисшную смесь вьшивают в воду. Органическую фазу отделяют, сушат и непосредственно после этого упаривают до получения сухого остатка. Остаток наносят на пластину KG-PFjj -зев производят разделение в смеси бензола и мети лового спирта, взятых в соотношении 14:2 и осуществляют элюирование ацетоном. Из верхней фазы получают 2-оксо-1-| -цианоэтил-9,10диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-беизо (а хинолизидин с т. пл. 181-182С. Выход 80 мг (28,3%). Элементный анализ: Найдено,%: С 68,14; Н 7,16; N 9,22 CieHnNjOa (314,38) Вычислено, %: С 68,76: Н 7,05; N 8,91 П р и м е р 15. 2-Оксо-бис- циаиоэтил-9,10-диметокси- 1,2,3,4,6,7-гексгигидро-11 ЬН-бензо (а) хинолизидии. 0,9 Т (2,86 ммоль) 1,2,3,4,6,7-гексагидро9,10-диметокси-2,3-депщро-2-пирролидино-11ЬН енэо (а) хкиолизидина в 8 мл безводного ензола нагревают при температуре кипения еакционной смеси в течение 4 ч с 0,58 мл акилонитрила. Реакционную смесь выливают заем в воду, выделившийся в осадок пррдукт тфильтровьгаают и кипятят с метиловым спир- ом. В результате получают 2-оксо-бис-|9-цианотил-9,10-диметокси- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬНбензо (а) хинолизидин с т. пл, 183-184С. Выход 0,38 г (26,5%). Элементный анализ: Найдено, %: С 68,00; Н 6,82; N 11,60. CaiHsjNsOs (367,44). Вычислено, %: С 68,64; Н 6,86; N 11,43. П р и м е р 16. 2-Оксо-З-р-метоксикарбонилэтил-9,10-диметокси- 1,2,3,4,6,7-гексагидз;ро-ИЬН-бензо (а) хииолизидин. 0,56 г (1,78 ммоль) 1,2,3,4,6,7-гексагидро- 9,10-диметокси- 203-дегидро- 2-пирролидино-1 IbH -бензо (а) хинолизидина растворяют в 7 мл безводного бензола, после чего к реакционной смеси прибавляют в атмосфере азота 153 мг (1,78 ммоль) метилового эфира ак{жловой кислоты. Затем реакционную смесь выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в воду, органическую фазу сушат и упаривают до получения сухого остатка. Полученный остаток очищают на пластине KG- Рр254-звб В результате получают 2-хжсо-3-0-метоксикарбонил:}тил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-ПЬН-бензо (а) хинолизидин с т. пл. .. П ри м е р}7. Енаш1и получают следующим образом. В колбу, снабженную насадкой для отгонки, капельной воронкой и магнитной мешалкой, поъкщают 1,4 г (5,35 ммоль) 2-оксо- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-9,10-диметоКси-11ЬН-бензо (а) хинолизидина, 10,5 мл пирролидина и 22 мл беэаотого бензола. От реакционной смеси при перемецгавании в атмосфере азота прстзводят отгонку, после чего прибавляют по каплям при соответствующей скорости отгонки безводный бензол, содержащий 10% пирролидина. После проведения реакшш в течение 5 ч раствор упаривают до получения сухого остатка. В результате получают 1,2,3,4,6,7-гексагидро-9,10-диметокси-2,3-дегидро-2-ш1рролидино-ПЬН-бензо (а) хииолизидии (аморфный продукт). Выход 100%. Производное морфолина получают таким же способом. Формула изобретения 1. Способ получения производных бензо (а) хинолизидина формулы (1)

86282110

вторичным амином, с образованнем екамина общей (ill)