Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-П&аН-бензо а хинолизина формулы
ной реакции восстановления с помощью боргидрида натрия и заключающимся в том, что 2-оксосоединение общей формулы
где оба R означают алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода или вместе образуют метиленовую группу;
R - циано- или алкоксикарбонильная группа, в которой алкильная группа содержит 1-4 атома углерода;
R - ОКСИ-, ацетоксигруппа в а- или §положении,
которые могут найти применение в медицине.
Широко известным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия 1.
Цель изобретения - синтез биологически активных соединений.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений указанной формулы 1, основанным на известгде R и R2 имеют указанные значения, обрабатывают восстановителем; преимущественно боргидридом натрия, с выделением целевого продукта или с последующим ацилированием, преимущественно ангидридом уксусной кислоты, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Пример 1. 2р-гидрокси-За-(2-цианоэтил)-9,10 - диметокси - 1,2,3,4,5,6,7-гексагидро-116аН-бензо а хинолизин.
К суспензии 10 г (31,8 ммоль) 2-оксо-За(2-цианоэтил)-9,10 - диметокси-1,2,3,4,5,6,7гексагидро - 116аН-бензо а хинолизина в 120 мл безводного метанола добавляют по порциям при постоянном перемешивании 1,2 г (31,8 ммоль) борогидрида натрия при 0°С. После добавления всего восстановгггеля реакционную смесь оставляют при комнатной температуре при постоянном перемешивании в течение одного часа. Выдели;;шийся осадок отфильтровывается. Получают 4,5мг (44%) целевого соединения. Из маточного раствора можно получить еще 1,1 г выделившегося продукта. Таким образом, общий выход составляет 55%. В случае, если отфильтрованный продукт содержит другие изомеры, то этот продукт перекристаллизовывают из метанола и подвергают очистке; т. нл. 160°С. Т. пл. гидрохлорида 234°С. Ci8H24N2O3 (мол. вес. 316,39). Вычислено, %: С 68,32; Н 7,64; N 8,85. Найдено, %: С 68,03; Н 7,65; N 8,97. ИК-спектр (КВг): 3100 (-ОП); 2310 (-CN); 1100 (С-О/Н) см-1. Масс-спектр (М/е), %: 316 (100); 317 (86,7); 300 (16,3); 272 (562); 233 (67,6); 206 (74,3); 191 (60,2). Пример 2. 2-а-гидрокси-За - (2-цианоэтил)-9,10-диметокси - 1,2,3,4,5,6,7-гексагидро-11ЬаН-бензо а хинолизин:0,5 г полученного по примеру 1 после отделения 2р-гидроксипроизводиого маточного раствора подвергают тонкослойной хроматографии на пластине K-G-PF 254-366. Носитель - смесь из бензола и метанола в соотношении 14:3. Таким образом получают соединение 2а-гидрокси. Выход 120 г (23%). Rf производного 2а-гидрокси выще, чем 2р-гидроксицроизводных; т. пл. 145°С. ИК-снектр (КВг): 3350 (-ОН); 2300 (-C N); 1065 (С-О/Н) см-i. Масс-спектр (М/е), %:316 (М+, 5); 276 (100); 218 (24); 205 (18); 191 (22). Пример 3. 2р-ацетокси-3сс-(и,ианоэтил)9,10 - диметокси - 1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро11&аН-бензо а хинолизин. 1,14 г (33,60 ) полученного по примеру 1 2р-гидроксипроизводного оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч после растворения в смеси ангидрида уксусной кислоты и пиридина. Реакционную смесь высушивают или сгущают под вакуумом, а остаток растворяют в малом количестве воды, и рН остатка за счет добавления насыщенного раствора гидрата окиси аммония доводят до 8. Получают 1,2 г целевого соединения, что соответствует 95%. Продукт очищают посредством перекристаллизации из метапола, т. пл. 122°С. Солянокислая соль начинает разлагаться с 235°С. CaoHzsNsOi (358,54). Вычислено, %: С 60,80; Н 7,14; N 7,08. Найдено, %: С 60,92; Н 7 : 24; N 7,20. ИК-спектр (КВг) : при 2780 (полоса Больмана); 2320 (-C N); 1750 (-С О); 1230 (C-O-Cas); 1040 (С-О-С) см-Ч Масс-спектр (М/е), %: 360 (М+2)+, (&,0); 359(М+1)+, (848); 358 (М+, 35); 316 (4)); 300 (100); 298 (23); 272 (30); 247 (19); 233 (18); 206 (33). ЫМ.Р-спектр (дейтеро-хлороформ); ири 6 6,74 и 6,67 (2Н, S, ароматические протоны); 5,15 (Ш м., -СН-ОСО-СНз; / 24 Гц); 4,14 (6Н, S-ОСНз); 2,12 (ЗН, S, -ОСО-СНз) частей/млн. Пример 4. 2сс-ацетокси-3а - (2-цианоэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6,7-гексагидро-11&аН-бензо(хинолизин). 0,20 г (0,63 ммоль) 2а-гидроксипроизводного (по примеру 2) растворяют в смеси пиридина и ангидрида уксусной кислоты и оставляют на одни сутки при комнатной температуре. Смесь выливают на небольшое количество льда и рН ее доводят добавлением насыщенного раствора нащатырного спирта до 8. Выделившийся продукт фильтруют и промывают метанолом. Получают 160 мг (70%) целевого соединения: т. пл. 148-149°С. ИК-спектр (КВг): 300 (-C N); 1740 (-С О); 1230-1260 (С-О-Cas) см-Ч С2оН2бК2О4 (358,54). Вычислено, %: С 60,80; Н 7,14; N 7,08. Найдено, %: С 60,94; Н 7,32; N 7,34. Масс-спектр (М/е), %: 358 (М+, 17); 319 (3); 301 (20); 300 (100); 206 (9); 191 (6). NMP-спектр (дейтеро-хлороформ): при ,63 (2Н, S, ароматические протоны); 4,78 (1Н, м., -СН-ОСО-СНз); 6,68 (6Н, S, -ОСНз); 2,15 (ЗН, S, -ОСО-СНз) частей/млн. При мер, 5. 2-р-гидрокси-За - (2-цианрэтил)-9,10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро-116аН-бензо а хинолизин. 10,0 г (29,2 ммоль) 2-оксо-За-(цианоэтил)-9,10 - -диэтокси-1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро-11Ьа-бензо а хинолизина растворяют в 150 мл безводного метанола. При 0°С и при постоянном перемешивании добавляют 1,1 г (29,2 ммоль) боргидрида натрия. По окончании реакции реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор нейтрализуют небольшим количеством уксусной кислоты и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в воде, подвергают обработке насышенным раствором нашатырного спирта, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу выпаривают затем под вакуумом после сушки.над безводным сульфатом магния. 9,48 г полученного остатка перекристаллизовываются из этанола. Получают 4,77 г (47,5%) продукта. Спустя некоторое время из маточного раствора выделяются еще 2 г (20%) целевого соединения. Выход 6,77 г (67,5%); т. пл. 136°С Т. пл. гидрохлорида 210°С. С2оН28М2Оз (344,44). Вычислено, %: С 69,80; Н 8,20; N 8 70 Найдено, %: С 69,50; Н.8,16; N 8,33.
ИК-спеКтр (КВг): при 3100 (ОН); 2770 (полоса Больмана); 2270 (-C N); 1040 (СО/ОН) см-1.
Пример 6. 2р-ацетокси-3а - (2-цианоэтил)-9,10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро-11&аН-бензО а хинолизин.
1,0 г (2,9 ммоль) 2р-гидроксипроизводного, полученного по примеру 5, растворяют в 15 мл смеси пиридина и ангидрида уксусной кислоты в соотношении 1:1. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч, затем выпаривают под вакуумом, после чего остаток титруют малым количеством и обрабатывают малым количеством насыщенного раствора нашатырного спирта.
Выделяют 750 мг (67%) продукта. Продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 99-102 0. Т. пл. гидрохлорида 245°С.
C22H30N204-HC1 (423,05).
Вычислено, %: С 62,48; Н 7,39; N 6,63.
Найдено, %: С 62,62; Н 7,70; N 6,93.
ИК-спектр (КВг): при 2720 (полоса Больмана); 2300 (-C N); 1730 (-С О); 1230-1240 (С-О-Gas); 1020 (С-О-С)
см-1.
NMP-спектр (дейтеро-хлороформ): при ,68 и 6,64 (2Н, S, ароматические протоны); 4,74 (Ш, м., -СН-ОСО-СНз, 7 24 Гц); 4,18-4,92 (4Н, g-ОСНг-) частей/млн.
Пример 7. 2р-гидрокси-3а- (2-метоксикарбонилоксиэтил) - 9,Ю-диметокси-1,2,3,4, 5,6,7-гексагидро - ПбаН - бензо а хинолизингидрохлорид.
3,0 г (8,64 ммоль) 2-оксо-Затметоксикарбонилэтил) - 9,10-диметокси - 1,2,3,4,5,6,7гексагидро-116аН-бензо а хинолизина переводят в суспензию в 50 мл безводного метанола, охлаждаются до 0°С, после чего к ним равномерно в течение 15 мин добавляют 220 мг боргидрида натрия. После добавления всего количества восстановителя реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин.
Затем смесь обрабатывают известными методами, остаток растворяют в метаноле и к нему добавляют раствор соляной кислоты с метанолом.
Выделяют 2,0 г (60%) целевой солянокислой соли; т. пл. 214-215°С. Выделенное основание перекристаллизовывается из . метанола; полученный продукт плавится при 115°С.
ИК-спектр (КВг): при 3400 (-ОН); 2800, 2750 (полоса Больмана); 1730 (-СООНз) см-1.
Ci9H27NO5 (349,40).
Вычислено, %: С 65,35; Н 7,80; N 4,02.
Найдено, %: С 65,30; Н 7,87; N 3,94.
Масс-спектр (М/е): 249 (М+, 23); 248 (85); 347 (99); 303 (75); 231 (43); 204 (100); 190 (96).
Пример 8. 2а-гидрокси-3а- (2-метоксикарбонилэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,б,7гексагидро-11&аН-бензо а хинолизин.
Полученный после отделения 2(3-гидроксипроизводного маточный раствор (см. пример 7) упаривают под вакуумом, обрабатывают карбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Нз органической фазы воду отделяют посредством сульфата магния и смесь выпаривается. Остаток (0,8 г) очищается посредством тонкослойной хроматографии (растворитель - смесь бензола и метанола в соотношении 14:3). Выход 300 мг (10%).
Величина Rf 2р-производного выше, чем
соответствующий показатель 2-производного, т. пл. 12ГС.
ИК-спектр (КВг): при 3450 (-ОН); 2760 (полоса Больмана); 1742 (-СООСНз) см-.
Пример 9. 2р-ацетокси-За-(2-метоксикарбонилэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6,7гексагидро-11 &аН-бензо а хинолизин.
3,8 г полученного по примеру 7 сырого продукта растворяют в 64 мл смеси пиридина и уксусной кислоты в соотношении 1 : 1 и оставляют смесь при комнатной температуре в течение 24 ч: Смесь при охлаждении выливают в ледяную воду и рН ее доводят до 8 за счет добавления иасыщенпого раствора нашатырного спирта. Выпавший продукт фильтруют и перекристаллизовывают из метанола. Выход (в расчете на 2-оксосоедииение) составляет 35%, т. пл. 125°С. Т. пл. гидрохлорида 238-239°С.
CziHsgNOe (319,4).
Вычислено, %: С 64,43, Н 7,46; N 3,57. Найдено, %: С 64,70; Н 7,28; N 3,88. ИК-спектр (КВг): при 2750 (полоса Больмана); 1730 (); 1220 (С-О-С) см-.
Масс-спектр (М/е), %: 391 (17); 390 (51); 489 (32); 331 (100); 303 (43); 204 (35).
Пример 10. 2р-гидрокси-За-(2-метоксикарбонилэтил) - 9,10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7гексагидро-11&аН - бензо а хинолизингидрохлорид.
2,2 г (5,94 ммоль) 2-оксо-За-(2-метоксикарбонилэтил-9, 10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7гексагидро-11&аН-бензо а хинолизина суспендируют в 40 мл безводного метанола.
Смесь охлаждают до 0°С в течение 15 мин, к ней добавляются при постоянном перемешивании 170 мг (5,96 ммоль) боргидрнда натрия. Смесь перемешивают еще в течение 20 мин. Далее реакционную смесь обрабатывают методом, описанным в предыдущих примерах. В качестве остатка получают маслообразное вещество, которое растворяется в метаноле и его рН посредством добавления раствора метанола в соляной кислоте устанавливается на 5. Выпавшую солянокислую соль фильтруют.
Выход составляет 1,4 г (58%); т. пл. 178-179°С. C2iH2iNOs-HCI (378,56+36,46).
Вычислено, %: С 60,85; Н 76,78; N 3,48.
