Способ получения производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами Советский патент 1981 года по МПК C07D401/04 A61K31/502 

Соли, содержащие приемлемые с фармацевтической точки зрения анионы, могут быть такими, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый сул фат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат,. сахарат или п-толуолсульфонат. Пример 1. 6,7-Диметокси-1-{4-(3 -бензиог -метш1уреидо)-пиперадино фталаэин гидрохлорид. 6,7-Днметокси-1- 4-{Ы-мютш1амино)-пиперидино} фталазин (полутемный из 1,5 г оксалата) в сухом хлороформе (30 мл) нагревают с бензилизоцианатом (1,5 г) и полученную смесь кипятят в течение 16 ч. Далее хлороформ отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в этиладетате (5 мл), затем подвергают обработке иа стеклянной колонке, заполненной материалом Florisil (100 г) (фирменная марка). Элг.ирование осуществляют при помощи хлороформа (1000 мл) и собирают фракции объемом в 100 мл. Соответствующие фракции идентифицирукт при помощи тонкослойной хроматографии, соединяют и выпаривают. Полученный неочищенный продукт растворяют в этаноле (5 мл) и осаждают в форме гидрохлорида при помощи барботирования хлористого водорода в растворе. Перекристаллизация из смеси метанола и простого эфира {1:5) дает 6,7-диметокси-1- {4- (3-бензил-1 -метилуреидо) -пиперидино) фталазин-гидрохлорид (0,35 г), т. пл. 221 С. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. П р и м е р 2. 6,7-Диметокси-, ((3пиридил) -1 -метилурендо) -пипе{шдано) фталазин т. пл. 75-77°С, получают в соответствии с при мером 1, исходя из 6,7-диметокси-}- 4-N-метил амино-пипе{ждино фталазина и 3-изоцианатпирндина. Найдено %: С 53,2; Н 5,2; N 16,7. CajHieNfiO,- 3/4 CHCI, Вычислено, %: С 53,4; Н 5,3; N 16,4, П р и м е р 3. 6,7-Диметокси-1-14-Н-метилацетамидо)-пиперидино фталазин. Уксусный ангидрид (0,4 г) по каплям добав ляют в перемешиваемый и охлаждаемый раствор 6,7-диметсжси-Ь 4-(N-метиламино)-пипери дин фталазнна (1,0 г) и триэтиламина (0,8 мл в сухом хлороформе (20 мл). Далее раствор перемешивают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, концентрат растворяют в воде (50 мл), затем зкстрагируют хло роформом (2 X 50 мл). Органические экстрак ты соединяют и промывают разбавленным гидратом .окиси натрия (50 мл), а затем сушат над сульфатом магния в вакууме до сухого состояния. В результате образуется коричневая маслянистая жидкость, которую растирают с петролейным эфиром (70 мл) (коп. 30-40°) алее эфир отгоняют для получения оксалата, статок растворяют в теплом зтилацетате,фильруют и фильтрат сушат в вакууме. Осадок растворяют в малом количестве этилацетата. Раствор подкисляют до рН 4 при помощи раствора щавелевой кислоты в этиладетате, при зтом выпадает осадок, который извлекается фильтрованием. Осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, в результате чего образуется 6,7-диметокси-1- 4-(Ы-метилацетамидо) - пиперидкно фталазин моно-оксалат четвертичный гидрат (1,0 г), т.пл. 211-214С. Найдено, %: С 54,8; Н 6,1; N 12,9 CieH24N4O3CjH2O4 1/4 ИгО. Вычислено, %: С 54,7; Н 6,1; N 12,8. П р. и м е р 4. 6,7-Диметокси-1- 4-(N-метил-норм.-бутирамидо)-пиперидино фталазингидрохлорид гемигидрат получают в соответствии с предыдущим примером, при зтом используют норм.-масляный ангидрид вместо уксусного ангидрида, т. пл. . Найдено, %: С 57,3; Н 7,0; N 13,7. C2oH28N403HCI.i/2 НгО. Вычислено, %: С 57,5; Н 7,0; N 13,4. П р и м ё р 5. 6,7-Диметокси-1- 4-(N-3TOксикарбонил- М- метиламино) -пипериднно фталазин-оксалат;Этилхлорформнат (0,36 г) медленно добавляют в перемешиваемый раствор 6,7-диметокси-1- 4- (N-метиламино)-пиперидино фталазина (1,0 г) и триэтиламина ( 0,9 мл) в сухом хлороформе (20 мл) при 5° С, затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. При помощи тонкослойной хроматографии было установлено, что реакция не закончилась, поэтому в реакционную смесь добавляют триэтнламин (0,45 мл) и зтнпхлорформиат (200 мг) при комнатной температуре и перемешивание продолжают еще в течение 72 ч. Далее реакционная смесь промывается 2 Н. раствором соляной кислоты (15 мл), фазу хлороформа промывают 2 н. раствором гидрата окиси натрия (20 мл), сущат (сульфат магния) и концентрируют в вакууме. Полученную в результате желтую маслянистую жидкость растворяют в минимальном обьеме Простого эфира, фильтруют, концентрируют в вакууме. Далее остаток растворяют в минимальном объеме этилацетата и подкисляют до рН 4 при помощи раствора щавелевой кислоты в этилацетате. Бледно-желтый оксалат собирают и перекристаллизовывают из этанола, затем из ацетонитрипа, в результате чего образуется 6,7-диметокси- - (4- (М-этоксикарбонил-N-метиламино)-пиперидино фталазин-моноаксалат (540 мг), т. Пл. 206-209°С. Найдено, %: С 54,5; Н 6,5; N 12,5. C,9HjeN4O СгНзЫ404 Вычислено, %: С 54,3; Н 6,1; N 12,1.

П р и м е р 6. 6,7-Диметокся-1- 4-(М-бен- / эилоксикарбонил- N-метиламине) -пиперидино фталазии-гидрохлорид гемигидрат, т. пл. 235°С, получают в соответствии с предыдущим примером, при этом используется бенэилхлорформиат, 6,7-диметокси-1- {4- (Nrмeтилaминo)-mшepeдинo фталаэин с последугошей обработкой гндрохлоридом эфира.

Найдено, %: С 59,5; Н 6,2; М 11,2.

См HIS N404-HCI 1/2 Н,О.

Вычислено, %: С 59,8; Н 6,3; N 11,6.

Предложенные соединения могут быть использованы в качестве стимулятора сердечной деятельности животных и человека. Формула изобретения Способ получения производных фталазина формулы CHjO, где Y - группа общей формулы NR CO или NRCONHR где в - низший алкил, низшая алкоксиили беизилоксигруппа, R - низишй алкил;

Ra - ниэ1Ш1й алкил, пиридил или иизшкй алкил, замещенньй фенилом, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, о тпичающийся тем, что проводят реак циго взаимодействия производного фталазииа

общей формуль .,„ л CHjQ.

СНтО

10

инк где R имеет вышеуказанные значения, с изоцианатом общей формулы , гце R имеет вышеуказанные значения, или с галоидангидридом муравьиной кислоты общей формулы QCOR где Q - атом хлора или брома, R - низшая алкоксигруппа или низшая алкоксигруппа. замещенная фешшом, или с ангидридом формулы (R 002)20, где R - низший алкил, и Е лёвой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотсж. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р.Эльяерфилда.М., 1953, т. 1, с. 515.