Способ получения производных 3-тиолированной 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты, их солей или сложных эфиров Советский патент 1976 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

ИЛИ его соль, или легкогидролизуемый сложный эфир, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом - производным кислоты, имеющей формулу III

Ci-l,-lIHB

111

,.р-соон

и( где В - аминозащитная группа, например, используемая обычно в пептидном сиптезе, такая как грет-бутоксикарбоиил, 1-карбэтокси-1-пропенил-2, карбобензилокси, формил, о-иитрофенилсульфенил, р,р,р-трихлорэток- 15

О У(СН,,г-С-Жсикарбонил, 4-оксо-2-пентенил-2- и т. д., а п имеет указанные выше значения, таким как галоидангадрид кислоты, смешанный ангидрид или активированный эфир и другие, преимущественно соединение формулы

- Ш,Жг-НС{. // о

;N-IN 1

1T--N

, и со он (СН,)„-С-С1 где п имеет указанные выше значения, образованием соедиие1 11я формулы IV

где В и /г имеют указанные выше значения, или его соли, или легко гидролизуемого сложного эфира, с последующим удалением аминозащитной группы В известными приемами. После заверптеиия реакций ацилирования и 20

,-S-.Q которые при необходимости могут быть преобразованы в натрийдиметансульфонатные соли известными приемами, предпочтительно по способу, заключающемуся в реакции цвиттериона формулы V с натрийформальдегидбисульфитом или его источником, таким как, например, бисульфит натрия формалин, и водой в присутствии сильного натриевого основания, например натрий 2-этилгексаноата. Согласно изобретению исходное соединение формулы II или его соль или легко гидролизуемый сложный эфир получают реакцией 7аминоцефалоспорановой кислоты или ее соли с тиолом формулы VI или его ) и прп необходимости иолучепное таким образом соединение формулы

-N

coo® деблокирования, указанных выше, получают целевые продукты формулы I, имеющие цвиттериониую природу, отвечающую формуле V II превращают известными методами в соответствующие соль или сложный эфир. Отсюда очевидно, что соединения формулы I могут быть также получены с помощью первоначального ацилирования 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее соли с последующим взаимодействием образовавшейся 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты с тиолом формулы VI, что приводит к замене 3-ацетокси группы 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты на б-меркаптотетразоло- 4,5-бис -пиридазин с получением целевого продукта формулы I. Пример 1. 7-Амино-З - (тетразоло 4,5-Ь пиридазин - 6илтиометил) -З-цефем-4-карбоновая кислота (соединение формулы П). А. К горячему раствору (50-60°С) 9,65 г (0,062 моль) 6-меркаптотетразоло 4,5-Ь пиридазина и 10,42 г (0,124 моль) бикарбоната натрия и 300 мл воды добавляют осторожно 16,80 (0,062 моль) 7-АЦК и смесь нагревают

при 80-85°С в течение 30 мин. Около 7 г бикарбоната натрия добавляют к реакционной смеси для растворения нерастворимого материала. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют до рН 5 разбавленной соляной кислотой. Осадок отделяют при фильтрации, промывают водой, сушат на воздухе и окончательно в вакууме над Р2О5, получают 14,17 г (64%) продукта; Т. пл. 248-250°С (с разлол ением).

Б. Перемешиваемый раствор 16,8 г (0,11 моль) 6-меркаптотетразоло 4,5-Ь ниридазина и 18,48 г (0,22 моль) МаНСОз в 1 л 0,1 М фосфатного буферного раствора (рН 6,4) нагревают при 50°С и к раствору добавляют порциями 30 г (0,11 моль) 7-АЦК.

Смесь нагревают при 80°С в течение 2,5 час, в течение которых все еш.е оставался нерастворенный материал. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осажденное соединение формулы П собирают при фильтровании, тшательио промывают 200 мл воды и сушат на воздухе. Дополнительное количество продукта формулы II получают из фильтрата и смывок при подкислении до рН 5 разбавленной НС1. Полный выход составляет 32,9 г (83%); т. пл. 245-250°С (с разло кениом).

ИК-спектр: , isQO, 1615, 1538, 1360 cM-i.

УФ-спектр: 3237 им (е 19500) 275 им (е 12000), 310 нм (острый) (е 5700).

ЯМР-спектр: ,-;, 3,35 1Н, дв, 18 гц, 2-И (3,76) 1Н, дв, 18 ГЦ, 2Н, 4,00 1Н, дв, 10 ГЦ, 3-СНз, 4,48 1Н, дв, 10 гц, 3-СН., 4,93 IH, дв, 4 ГЦ, 6-Н, 5,32 1П, дв, 4 гц, 7Н, 7,46 IH, дв, 10 ГЦ, тшридазиновый Н, 8,18 IH, дв, 10 ГЦ, пиридазиновый HI.

Вычислено для С,2НпК7Оз52, %: С 39,44; Н 3,03; N 26,83; S 17,55.

Найдено, %: С 39,19, Н 2,71, N 26,84, S 17,35.

Пример 2.

7-(о-трет - Бутоксикарбониламинометилфенилацетамидо)-3 - (тетразоло 4,5 - Ь пиридазин-6-илтиометил) (соединение формулы IV, В-грет-В и ОСО-) - 3 - цефем-4-карбоновая кислота.

К раствору 20,26 г (0,047 моль) 2,4-динитрофенил (о-трет - бутоксикарбониламинометил)феиилацетата в 150 мл тетрагидрофурана добавляют в виде одной порции раствор 14.40 г (0,039 моль) соединения формулы II и 19,19 г (0,19 моль) ТЭА в 150 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана при О-5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 час и концентрируют при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана ниже 30°С. Водный концентрат промываю г двумя порциями по 200 мл эфира, подкисляют до рН 2 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют пятью порциями этилацетата по 200 мл. Соединенные экстракты промывают двумя порциями воды по 100 мл, сушат безводным сульфатом натрия, обрабатывают активированным углем к ф; льтру1от. Упариваппе растворителя дает слабо-желтое л; а ело, которое затирают с эфиром с получс нием 3,89 г (58% соедичения TV (В-грег-ВиОСО); т. пл. 166-173°С (с раложением).

ИК-спектр: 1770, 1710, 1690, 1535, 1370, 1255, 1170 .

Вычислено для

с.

C-HosNsOgSo-HoO, 70

С

49,51; Н4,79; N 17,77; S 10,17.

Найдено, %: С 49,58; 49,65; Н 4,19; 4,59; N 17,41, 17,66; S 10,14. 7-(о-Аминометилфеиилацетамидо) - 3 - (тетразоло 4,4-6 пиридазин - 6 - илтиометил)-3цефем-4-карбоновая кислота (соединение формулы I, ).

К 20 мл трт фторуксусной кислоты добавляют в виде одной порции 13,80 г (0,022 моль)

соединения IV (В-гост-ВиОСО) и смесь перемешивают 45 лпш при О-10°С. К реакционной смеси добавляют 300 мл зфира для получения соединения формулы I () в виде трифторацетата, который собирают при фильтроваиии и промывают эфиром, Тр 1фторацетат растворяют в 20 мл воды и доводят рН до 5 с помощью гидроокиси . с получением цвиттериока в виде смолообразиого масла, которое отделяют декантированием и затпрают с водой. Твердый продукт собирают с помощью ф1 льтрова;1 Ш, промы)зают 20 л воды Н 200 мл п отон тоила друг за другом и сушат в BaKvvNic под Р;О5 с по учеиис-. 5,10 г (45%) . чистого, ио аморф1 ого.

Аморфны 11род кт в виде торои ка (3,50 г) растворяют в 400 мл 50%-иого водного растBOiia тетрагидрпфурана ирп нагревании до 60--70°С при ruiTeicniiiioM перемеишвании. Раствор обрабатывают небольшим количеством активированного угля. Фильтрат охлаждают, затирают и выдерживают в течение ночи в холодильнике с получением 2,27 г продукта в виде тонких игл; т, пл. 190-193°С (с разложением).

Вычислено для С,,КчО,5.-1,5 , %: С 46,74; Н 4,30; N 20,77; S 11,89,

Найдено, %: С 47,18, 47,37: Н 4,08, 3,88; N 20.23; 20,93; S 12,03. П о и м е р 3.

7-Го-Кч -Бис-(иатриисульфометил) - аминометилфенилапетамидо -3 - (тетоазоло 4,5-ЬТ

пиридазин - 6 - илтиометил) - 3 - цефем - 4карбоксилат натртя.

Смесь 1 г (1,95 моль) 7-(о-аминометилфенилацетамидо) - 3 - (тетразоло 4,5-Ь пиридазин - 6 - илтиометил) - З-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,52 г (10 ммоль) моногидрата натрийгидроксиметансульфоната,О мл

(6 моль) 1М раствора 2-этилгексаноата натрия в этилацетате, 10 мл изопропанола и 10 мл воды перемешивают при комнатной температуре 30 мин с получением кристаллического продукта, который собирают фильтрованием, промывают тремя порциями абсолютного этанола по 50 мл и сушат над ,

при 45-52°С ) давлении 1 мм рт. ст. в течение 20 чае с получением 1,5 г 7-.o-N,N-6HC(натрийсульфаметил) - амииометилфенилацетамидо - 3 - (тетразоло 4,5-Ь пиридазин-6илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата натрия, который легкорастворим в воде (выше 1 г/мл); т. пл. выше 270°С.

ИК-епектр: v 1760, 1660-1620, 1604, 1540, 1400, 1200, 1040 см-Ч

УФ-спектр: v кс 242 нм (е 18000), 271 нм (е 11600, острый) 312 нм (е 5100, острый).

ЯМР-спектр: б 4%™ 3,34 :1Н, дв, 18 гц, S- СНг, 3,76 1Н, дв, 18 гц S-СНз 3,85 2Н, острый, СО-СНа-, 4,04 4Н, N-СНг- и 3-СНг-S, 4,30 4Н, острый, N-СНг- SOsNa, 4,92 1Н, дв, 4,5 гц, 6-Н, 5,42 ,1Н, дв, 4,5 ГЦ 7-Н, 7,05-7,30 {4Н, феняльный Н, 7,40 1Н, дв, 10 ГЦ пиридазиновый Н, 8,11 1Н, дв, 10 ГЦ, пиридазиновый Н.

Н р и м е р 4.

А. (о-г оег-Бутоксикарбониламинометилфенил)-пропионамидо - 3 - (тетразоло 4,5-& пиридазин-6-илтиометил) - 3 - цефемкарбоповая кислота.

N,N - дициклогексилкарбодиимид (0,41 г, 2 ммоль) добавляют к смеси (3-(о-грег-бутоксикарбониламинометилфенил) - пропионовой юислоты (0,56 г, 2 ммоль) и 2,4-динитрофенола (0,37 г, 2 ммоль) в 5 мл ТГФ и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Осажденную мочевину отфильтровывают. К фильтрату добавляют раствор 7амино-3-(тетразоло|4,5 - 6 пиридазин - 6-илтиометил) - 3 - цефем - 4-1ка1рбоновой кислоты (0,73 г, 2 ммоль) и триэтиламина (0,81 г, 8 ммоль) в 100 мл 50%-ного водного ТГФ, и смесь перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают эфиром (2X20 мл) и водный слой подкисляют до рН разбавленной НС1 и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Соединенные экстракты промывают водой (30 мл) обрабатывают активированным углем, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении до масла. Масло затирают с 50 мл эфира с получением 7(о-трет - бутоксикарбониламинометилфенил)пропионамидо-3-(тетразоло 4,5 - 6 пиридазин6-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого веихества, которое собирают при фильтровании и сушат в ваCHiMj о

(CHiJn-c-m

0

где и - 1 или 2,

кууме над пятиокисью фосфора. Выход 0,33 г, 26%); т. пл. 110-120°С (с разложением). ИК-спектр: v квг jygo, 1710, 1690, 1530,

MdKLг7j

1370, 1250 см-. УФ-спектр: v 240 нм (е 19400),

270 нм (острый) (el2500), 310 нм (острый) (е 5000).

ЯМР-спектр: б4°/1 ° 1,37 9Н, острый, т/(гг-бут.ил-Н, 4,96 1Н, дв, 4 гц, 6-Н, 5,55, 1Н,дв, 4 и 8гц 7-Н, 6,99 4Н, острый, фенильный Н, 7,5 1Н,дв, 10 ГЦ, пиридазиновый Н, 8,38 |1Н,дв, 10гц, пиридазиновый Н, 8,69 аН, дв, 8гц, CONH.

Вычислено для Ca7H3oN8O6S2-0,5H2O, %: С 51,02; Н 4,91; N 17,63.

Найдено, %: С 51,74; Н 4,83; N 17,88.

Б. 7 - р-(о-Аминометилфенил)-пропионамидо - 3 - (тетразоло 4,5-6 пиридазин - 6 - илтиометил)-3-карбоновая кислота.

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и (о-трет - бутоксикарбониламинометилфенил)пропионамидо - 3 - (тетразоло 4,5-р пиридазин-б-плтиометил) - 3 - цефем - 4 - карбоновую кислоту (0,28 г 0,46 ммоль) смешивают при охлаждении при 0°С и перемешивают 30 мин. К смеси добавляют эфир (50 мл) с получением стторацетата (о-аминометилфенил) - пропионамидо - 3 - (тетразоло 4,5й пиридазип-6-илтиометил) - 3 - цефем - 4карбоновой кислоты, который отделяют декантированием, промывают эфиром, растворяют в воде (1 мл) и доводят до рН 6 разбавленным NH4OH. Полученный продукт (оамйнометилфенил) - нропионамидо - 3-(тетразоло 4,5-6 пиридазин - 8 - илтиомегил) - 3цефем-4-карбоновую кислоту собирают при фильтровании и сушат в вакууме над РгОбВыход составляет 0,10 г (42%); т. пл. 190- 197С (с разложением).

ИК-спектр: 1760, 1665, 1600,

1535 см-1.

Вычислено для Сг2Н2гН8О45г-1/2Н2О, %: С 49,33; Н 4,33; N 20,92; S 12,18.

Найдено, %: С 49,04; Н 4,26; N 20,17; S 11,96.

Формула пзобретения

Способ получения производных 3-тиолированной 7-ациламиноцефалоспорановой кислоты обш,ей формулы I

X

CHo-S

их солей или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение формулы II -Nx ClL-g или его соль, или легко гидролизуемый сложный эфир, подвергают взаимодействию с ациCHjNEB О (где Вил имеют указанные выше значения, или его соли ити легкогидролизуемого 15 сложного эфира, -с последуюш,им удалением

Л1ирующим агентом - производным кислоты формулу III 10

1Т-

-1Т ЛсНг8- СО ОН (йЦ)п-СООН где В - аминозащитная группа, на-пример Г|0ет-бутоксикарбонил- или 1-карбэтокси-1пропенил-2, а п имеет значения, указанные выше, с образованием соединения формулы IV аминозаш,итиой группы В и выделением целевого продукта в виде свободного соединения, соЛИ или сложного эфира.