Тиосемикарбазоны @ -арилацетилформамидоксимов,проявляющие противотуберкулезную активность Советский патент 1983 года по МПК C07C337/08 A61K31/175 A61P31/06 

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синт зу антиизомеров тиосемикарбазонов N-арилацетилформамидоксимов: СИя- С -с- NHCgHi - к- r II II H2N(S)CHNN ИОН гае JL-CH U), ОСгНзШ), К(СНз)2 Ш) Указанные свойства позволяют пред полагать возможность применения их медицине в качестве противотуберкулезных средств. Известно применение тиосемикарба зонов - производных алифатических, алициклических и гетероциклических кетонов и альдегидов в качестве про тивотуберкулезных средств, например тиогин-бис-тиосемикарбазон 1,3 индан диона С1 , 2, 3 3. Однако, тиосемикарбазоны из клас са амидоксимов, обладающие противотуберкулезным действием, в литерату ре не известны. Цель изобретения - синтез соединений производных N-арилацетилфор амидоксимов; расширяющих ассортимент средств воздействия на живой организ Указанные свойства определяются новой химической структурой производ ных N-арилацетилформамидоксимов, которая выражается следующей общей формулой оиз-С - С-инс бЩ HgNCS CHHN- NOH ide Ш, OCgHsW, N,dH3}2 да) Вещества (i-ill) могут быть получены путем взаимодействия известных соединений с -ариламиногсб-изонитрозо ацетонов (Гуа-в) с тиосемикарбазидо в спиртовой среде. К раствору эквимолярныхCH3COC(NOH) -R-п - «- к сил«1. .И (51 2 5 (СНз)2 (В) количеств d, -ариламино-с -изонитрозо ацетона и солянокислого тиосемикарбэзида в спирте, например этаноле i, мл этанола на 0,001 моль исхолного амидоксима, прибавляют раст 82 вор едкого натра до рН А лучше и оставляют на ЗЮ мин при комнатной температуре. В случае ci (N N-диметиламино) фениленаминоЗ-о1.-изонитризоацетона () лучше в реакции использовать гидрохлорид П/в и основание тиосемикарбазида. Продукты реакции выпадают в виде осадков. Выход соединений 1-TTl 60-90%. Вещества представляют собой бесцветные или слегка окрашенные мелкокристаллические порошки, не растворяются в воде, растворяются в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде. При обработке спиртовых растворов соединений I-I I I эфирным раствором НС образуются соли. При этом тиосемикарбазон (|) связывает 1 молекулу НС В, тиосемикарбазон ( ) - две, тиосемикарбазон (П) также удерживает избыток HCt. В воде гидрохлориды тиосемикарбазонов (1-ГП) теряют НС, Строение полученных соединений подтверждено ИК- и ПМР-спектрами. Пример 1. К раствору 1,92 г (0,001 моль) (п-метилфенилеиамино -ot-изонитрозоацетона в 5 j этилового спирта при комнатной температуре прибавляют 1,3 г (0,001 моль) солянокислого тиосемикарбазида, затем прикапывают 30%-ный водный раствор NaOH и доводят рН реакционной смеси до единиц. Оставляют смесь на 5-10 мин, после чего выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Вес 1,92 г. Из фильтрата выпадает еще 0,38 г вещества. Всего получают 2,29 г {B6,k%) продукта, который после перекристаллизации из метанола плавится при 192°С (с разложением). Бесцветный мелкокристаллический порошок, нерастворимый в воде, растворимый в метаноле, этаноле, диметилсульфоксиде о С 50, H5,t6; Найдено, %: S 12,00 C.H gNjOS С it9.85; И 5,71; Вычислено, S 12,09. Пример 2. В условиях по примеру 1 из 0,87. г (0,004 моль) ot-fn-этоксифениленамино) -ciL-изонитрозоацетона (tV6) и 0,51 г (0,00 моль) солянокислого тиосемикарбазида получают 0,77 г (66,6) тиосемикарбазона (I I) . Бесцветные мелкие кристаллы с температурой плавления 183-18 } С (с разложением). Не растворяется в воде, растворяется в этаноле, метаноле, диметилсульсЬоксиде. Найдено, %: С ,2tt; Н 5,81; S 10,37. I: С ,80; Н 5.80; Вычислено, S 10,86. Пример 3. К раствору 0,7 г (0,0003 моль) гидрохлорида ot-rn-(N, -диметиламино) -фениленамино1-о -изонитрозоацетона (1Ув) и 0,27 г (о,003 моль) тиосемикарбазида в 3 м этанола при комнатной температуре прибавляют водный раствор NaOH до рН реакционной смеси З ед ницы. Через мин осадок отфильт ровывают. Получают 0,5 г (61,3) ти семикарбазона ( М ) , который после перекристаллизации из метанола плавится при тег пературе l8n-l8l°C (с разложением )/. Мелкокристаллический порошок желтовато-зеленоватого цвета, не растворяется в воде, растворяется в этаноле, метаноле, диметил сульфоксиде. с 49,33; Н 6,65; Найдено, %: S 10,7А. Вычислено, %: С ,9б; Н 6,16; S 10,89. Соединения были испытаны на прот вотуберкулезную активность по методике kl , Противотуберкулезная ак тиосемикарбазонов cL-ар ацетонов (штамм Micobac человеческого вида) 84 Испытания проводят методом серийных разведений на жидкой питательной среде Сотона и плотной питательной среде Левенштейна-йенсена при температуре . В качестве исходного используют раствор испытуемых соединений в концентрации 1 мг/мл.. Испытания проводят на штамме Mlcobact tuberculosis человеческого вида. Виологические испытания, результаты которых приведены в таблице, показывают, что предлагаемые соединения в концентрации 2,57 мкг/мл полностью подавляют рост микобактерий туберкулеза. Изучение острой токсичности соединений было проведено на белых беспородных мышах (вес 18-22 г) в дозах 100-1000 мг/кг. Соединения вызывают частичную гибель подопытных животных (погибает одна из четырех мышей ) лишь при дозе 1000 мг/кг. Таким образом, предлагаемые соединения при невысокой токсичности проявляют значительную противотуберкулезную активность. Они превосходят по активности используемый в медицинской практике гетероциклический антибиотик циклосерин-В- -аминоизоксазолидон-3 и не уступают препарату из группы тиосемикарбазонов-тиогину. Заявляемые вещества могут расширить ассортимент препаратов противотуберкулезного действия. ть и токсичность о-с6-изонитрозоberculosis

Тиосемикарбазомы N-арилацетилформамидоксимов общей формулы СНз-С - С - NH С,Нд - R - п (S)CHMN ИОН где R СНз,ОС2Н5,-Ы(СНз)2 проявяяющме противотуберкулезную активность. (Л 00 со со to 00