Способ получения 1,4-дигидропиридинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D211/82 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ

или разветБ... и или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть уамсщон одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи прорван одним или двумя атомами кислорода)

А - кислород, сера или N Н

г/

в - радикал СООД , де R означает неразветвленный или

разветвленный алкильный радикал или радиТ

калК|

R

где и - воцород или неразветвленная или разветвленная алкильная группа или R и К вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано еще одним гетероатомом, таким как О, S , или группойNH, или N -алкил,

R

г - водороц, гидроксил или алкил|

„5

Д - водород или один или цва одинаковых или различных заместителя, взятых из группы алкил, алкокси, Нитро, ациламино, алкиламино, ами-

но, нитрил или галоген/

П - 1-4,

облацающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению 1,4-дигицропиридины обшей формулы 1 получают взаимодействием цигицропири,циноБ формулы 11

,5

COR

:ii R , I - R имеют указанные оначения, а 2 представляет собой заменяемый заместитель,

с соединениями формулы III

-A-(CHR ) В

1

где А, f , М и В имеют указаннные значения,

или с их солями с щелочным или щелочноземельным металлом, предпочтительно в среде инертного органического растворителя.J

Если Б означает гкароксильную группу, то остаток -A-(CHJR ) В можно

ступенчато пол1 ать путем взаимодействия

эпоксицов с аминами и восстановления ал инокетонов.

В формуле II R предпочтительно означает воцороц или неразветвленный или разветвленный aJЖP-Льный или ашсенильный рацикал с числом атомов углерода до четырех, в частности до трех.

R предпочтительно означает водороц или неразветвленный или разветвленный алкильный рацикал с числом атомов углерода один-четыре, в частности алкильный рацикал с одним - двумя атомами углерода;

2 R предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом атомов углерода до четырех, насыщенный или ненасыщенный, неразветвленный или разветвленный алкоксирадикал с числом атомов углерода до восьми, который в цепи может быть прерван одной или двумя гиароксильными группами, предпочтительно одной, и/или одним или двумя атомами кислорода, предпочтительно одним,

. 3 г,4

f ид имеют указанные для радика-

R предпочтительные зналовчения.

RO предпочтительно означает водород

или один или два одинаковых или различ30ных заместителя, взятых из группы алкил.

алкокси, нитро, ациламино, нитрил, диалкиламино, амино или галоген (фтор, бром или хлор), причем аякильн1.ге или алкоксиради35

калы содержат один-четыре атома углерода.

Z означает заменяемый заместитель, такой как, например, С1 или Bf , или

алкокси.

В качестве примеров 1,4-диги;цропиридинов формулы II можно назвать диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-оксифенил)-1,4-дигиаропиридин-3,5-дикарбоновой

кислоты, ди-( б -метокси)-этиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(4)2,3-эпоксипроп-1-окси (фенил )-1,4-диги,цропиридин-3,5-карбоновой кислоты, метилизопропиловый эфир 1-изопропил-2,6-диэтил-4-( 3 -нитро-4-бромфенил)-1,4-дигидропири;аин-3,5-дикарбоновой кислоты, дифурфуриловый эфир 2-метил-6-этил-4- (3 -амино-6 -хлорфенил) -1,4-диги;дропиридин-3,5-дикарбон.овой кислоты, дипропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-( 2-нитро-5-оксифенил)-1,4-дигидропиридин-3,5 -дикарбоновой кислоты, дибутиловый эфир 1,2,6-триметил-4-( 4-меркаптофенил)-1,4-дигвдропири;цин-3,5-цикарбоновой кислоты, диэтиловый эфир 2,6-ци|пропил-4-(4- J -диэтиламино- -оксо-н- -проп-1-окси-фенил)-1,4-дигдцропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, диизопропиловый эфир 2,6-циметил-(3-нитро-6-меток сифенил)-1,4-цигицропиридин-3,5-дикарбо вой кислоты, диметиловый эфир 2,6-циметил-4-(3-нитро-4)-1,2-эпоксипроп-1-ок си-(фенил)-,4-цигиаропиридин-3,5-цикарбоновой кислоты. 8качестве разбавителя применяют воц и все инертные органические растворители. Предпочтительно применяют спирты, как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, как диоксан, диэтиловый эфир, или ледяную уксусную кислоту, диметилформамдц, диметилсульфоксиц, 0цетонитрил или пиридин. Температуры реакций могут колебаться в широком диапазоне. Обычно работают пр температурах приблизительно 20-150°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя. Реакции можно проводить как при нор мальном, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальном давлении Пример. Диметиловый эфир 2,6 -диметил-4- з-нитро-4-( уЗ -диэтиламин этиламино)-фенил -1,4.-диги,аропирицин-3,5 -дикарбоновой кислоты. О г диметилового эфира 2,6-диметил- -4-(3-нитро-4-хлорфенил)- ,4 дигидропиркцин-3,5-дикарбоноЕой кислоты и 8 г N -диэтиламиноэтиламина нагревают до 00-С в течение ночи, после охлажаения добавляют простой эфир, отсасывают-и из 80 см - метанола получают оранжевые кристаллы с т. пл. 61°С. Выхоц 80% теории. П р и м е р 2. Диэтиловый эфир 2,6-диметил-4- 3-( J -изопропиламино- р -окси-н-пропокси)-фенил -1,4-дигкдропири дин-3,5-дикарбоновой кислоты. 9г циэтилоБого эфира 2,6-диметил-4- З-(2,3-эпоксипроп-1-окси)-фенил -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и 3 г изопропиламина в 4О спирта нагревают до кипения в течение ночи, сгущают, добавляют смесь ацетона и простого эфира и осажцают соль НС1 . Получают белые кристаллы с т. пл. -12 -124° Выход 85% теории. Диэтиловый эфир 2,6-циметил-4- 3-{2,3-эпоксипроп-1-окси)-фенил - ,4-диги;цропирдцин-3,5-дикарбоновой кислоты в вдце белых кристаллов с т. пл. 116°С (бензол) получают путем четырнадцатичасового нагрева с обратным холодильником 34 г диэтилового эфира 2,6-циметил-4-(3 -оксифенил)- ,4-дигиаропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, 28 г эпихлоргидрина и 14 г.карбоната калия в 25О cм ацетона. П р и м е р 3. Диметиловый эфир ,2,6-триметил-4- 4-( V -изопропиламино- И -окси-н-пропокси)-фенил -,4-цигИцропирицин-3,5-дикарбоновой кислоты. 1 г диметилового эфира 1,2,6-триметил-4- 4-(2,3-эпоксипроп -1-окси)-фенил -,4-диги,цропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты (т. пл. 26°С), 3 г изопропиламина И 4О см спирта нагревают до кипения в течение ночи, сгущают под вакуумом, цобавляют ацетон и осажцают HCt . Получают белые кристалль с т. пл. 211-212 С. Выхоц 90% теории. П р и м е р 4. Диметиловый эфир 1,2,6-триметил-4- f 2- (этоксикарбонилметилмеркапто)5-нитрофенил -1,4-дигицропирццин-3,5-дикарбоновой кислоты. 19,7 г диметилового эфира 1,2,6-триметил-{ 2-хлор-5-нитрофенил)-1,4-дигицропири,аин-3,5-дикарбоновой кислоты (т. пп. 19О°С) в 2ОО см спирта нагревают до кипения, добавляют 6 О раствора 2,3 г натрия в ЮО см спирта и 13,2 г этилового эфира меркаптоуксусной кислоты, после чего смесь поддерживают кипящей в течение 15ч. Затем отсасывают, упаривают иПопученный добавкой небольшого количества простого эфира осадок перекристаплизовывают из метанола. Получают желтые кристаллы с т. пл. 118 С. Вызсрд 72% теории. Аналогично могут быть получены следующие соединения: Диметиловый эфир 2,6-диметил-4- 3-нитро-4-( -изопропиламино- -оксипроп- -окси)-фенил -1,4-диги.дропиридин -3,5-дикарбоновой кислоты; метил-пропиловый эфир 2,6-диэтил-4- 3,5 -диметокси-4-( J -трет..-бутиламино- -оксипроп-1-окси)-фенил -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты; дифурфуриловкй эфир 1-бутил-2,6-диме-. тил-4- 3-нитро-6-( р -диэтиЛаминоэтил-1-ыеркапто)-фенил -1,4-дигидропирицин-3,5-дикарбоновой кислоты; дипропаргиловый эфир 1,2,6-триметил-4- 2-бром-5-( -пропиламино-бут-1-ОКСИ-)-фенил - ,4-дигидропири.цин-3,5-дикарбоновой кислоты; 2,6-диметил-4- 3 -метил-4-(втор-бутоксикарбонилметокси)-фенил -3,5-диацето-1,4-дигидропиридин; этил-метиловы.й эфир 1,2-диметил-6-этил-4- 3-хлор-6-( jB -изoпpoпилa .инo-СХ -оксиэт-1-окси)-фенил -1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты; дибутиловый эфир 2,6-диметил-4- 3-изопропоксн-4-( J -этиламино- -оксипроп-1-окси)-фенйл |-1,4-дигвдpoпиpидин-3,5-дикapбoнoвoй кислоты. Формула изобретения 1. Способ получения 1,4-дигйцропиридинов обшей формулы I А((,НЕ )пВ где R - водород, неразветвленный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, 1 4 и 1 - оцинаковь: или различны и означают водород неразветвленный или раз ветвленный алкияьный радикал, 2 3 и R - одинаковы или различны и означают неразветвленный .или разветвленный углеводородный радикал или неразветвленный или разветвленный или циклический алкокси- или алкеноксирадикал, который может быть замещен одной или двумя гидроксшгьными группами и/или в цепи 1трерван одним или двумя атомами кислоро А - кислород, сера или N Н, В - радикал ССХЗЙ Jt где R означает нэразветвленный или р ветвленный алкильный радикал или радикал / « . .. Г.1М ,ГДе 1 .„ л, и я - водород или неразве вленная или разветвленная алкильная групп или R, и Н вместе с атомом азота бразуют гетероциклическое кольцо, которое ожет быть прервано еще одним гетероатомом, аким как О, S или группой NH или М -алкил R - водороа, гвдроксил или алкил, ; - водоррц или один или два одинаковых или различных заместителя, взятых из группы, включающей алкил, алкокси, нитро, ациламино, алкиламино, амино, нитрил или галоген. П- 1-4, или их солей, отличающийся тем, что дициаропиридины формулы II я в в - R имеют указанные значения, а ,2 представляет собой заменяемый заместитель, подвергают взаимодействию с соединениями формулы 1П -A-(CHR) В где А, J п и В имеют указанные значения, или с их солями с щелочным или щелочноземельным металлом, с последующим выделением цепевого продукта в свободном вдде или переведением его в соль известными приемами. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю -Щ и и с я тем. Что процесС ведут в среде инертного органического растворителя.