В ходе этого процесса соединения формулы I t растворяют или взвешивают в соотаетствующем копичестве под ходящего кислотного растворителя, такого как ледяная уксусная кислота, трифторуксусная кислота или метанольный хлористый водород, с последующим добавлением натрий-цианборгидрида (NaBHj С ) ., NaBHs CN, обыкновение гигроскопичен и, хотя может добавляться в реакционную смесь в твердом виде, на практике растворяется в инертном растворителе, легко его растворяющем, таком как метиловый или этиловый спирт, с последую1чим добавлением полученного раствора в реакционную смесь. В ходе добавления NaBHjCN (либо в твердом виде, либо в растворе) целесообразно выдерживать внутреннюю тем пературу реакционной смеси в диапазоне 0-50°С в цеяях смягчения экзотермичности реакции и уменьшения выделения газов во время процесса добавления. k)ляpнoe соотношение NaBHgCH и соединения формулы i I колеблется между 1 и 10. RO завершен доба81тения реакции заканчивают путем перемешивания смеси в течение t и 2 ч в диапазоне от комнатной температуры до . При1(ененяе систем натрийборгидрид (МаВН4)-карбоновая кислота йля алкилироеания амииов представляет собой альтернатийный фективн способ получения соедииеш фо0му1Ш 1, где fi метил или этил О fl R, -R - С, где R, R,, У, и У вышеприееден1тое значение.В ходе этого процесса соединения формугам I, где все вьшеприведенное значение за исключением Rj, обоэиача«щего водород, апкилируют при атоме ааота в положении 9 путем обработки с из- . бытком натрийборгидрида и избытком либо муравьиной либо уксусной кислот в зависимости от вводимого алкильного заместителя, например, где RJ метил (Me) или этил (Et), соответственно. Реакцию ведут 8 температурном диапазоне от 20° до 100° С в течение 1-2 ч с добавлением инерт ного растворителя или без него. К пригодным инертным растворителям относятся бензол и тетрагидрофуран. В зависимости от молекулярной пло кости, проходящей через атомы С 2, а и 9а соединений формулы I, атом Н а положении а может быть пространственно ориентирован на той же стороне положение (цис) или на противоположной стороне {положение транс) плоскости, что атом Н в положении 9а. Гексагидрокарбазолы формулы I, являются цис-изомерами, т.е. атомы Н в положениях ta и За пространственно ориентированы на той же стороне молекулярной плоскости, проходящей через атомы С 2, а и За. Каждое из цис-соединений формулы ( имеется в двух диастереоизомерных формах за счет асимметрии атома С е положении 2, так что в объем входят как отдельные диастереоизомеры, так и их смеси, получаемые вышеописанными способами. Диастереоизомерные Формы могут быть разделены на оптически активные правоврашающие (+) и левовращающие (-) энантиомеры общеизвестными специалисту способами. Соединения 1 вводятся в терапевтическом количестве в организм человека гюряй а 0,1-50 мг/кг в сутки. Некоторые из предпочтительных соединений вводятся в количестве 0,5-10 мг/кг в сутки, наиболее предпочтительные в количестве 1-5 мг/кг в сутки. Стандартные дозы (составы), пригодные йля внутреннего введения, содержат примерно 2,5-250 мг й«йству дего начала на единицу. В этих фар«лаиевтических составах действую11{ее начало обычно содержится в количестве примерно 0,Ot-99 по весу в пересчете на общий вес состава. Действующее начало может вводиться орально в твердом виде, например в виде капсул, таблеток и порошков, или в жидком виде (эликсиры, сиропы и взвеси), его также можно вводить парентераяьнши путем в виде стерильных станйарт шх доз или же ректаяьно, 8 виде суппозиториев. Желатиновые капсулы содержат действукадее начало и носители в виде порошка, как лактоза, сахароза, манитол, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. В целях изготовления таблеток могут найти применение сходные разбавители . Как таблетки так и капсулы могут изготовляться в виде средств замедленного действия в течение нескольких часов. Отпрессованные таблетки могут иметь сахарное или уничтожающее плохой вкус или же защитное покрытие от влияний атмосферных явлений а также энтеральное покрытие в целях достижения селективной дезинтеграции в кишечно-желудочном тракте. Жидкие стандартные дозы могут содержать для орального введения кра сители или вкусовые вещества для увеличения готовности пациента их принимать. В обше сложности вода, соответств ющие масла, рассол, водная декстроза (глюкоза) и родственные сахарные растворы и гликоли, как пропиленгликоль или полиэтилемгяиколи являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворыдля парентерального введения предпочтитель но содержат растворимую в воде соль действующего начала, соответствующие стабилизаторы и, в соответствующем случае, буферные вещества. Антиокислители, как натрийбисульфит, натрийсульфит или аскорбиновая кислота в чистом виде или же в сочетании дру с другом являются подходящими стабилизаторами. Применение находит также лимонная кислота и ее соли и этилендиаминтетрауксусная кислота. Дополнительно, парентеральные растворы могут содержать консервирующие сред,ства, как бензалконийхлорид, метилили пропил-парабен и хлорбутанол. Суппозитории содержат действующее начало в пригодном маслообразном или растворяющемся в воде основании.К первой группе относятся какаовое мас ло и жиры с аналогичными свойствами, а к растворимым в воде солям отно-сятся полиэтиленгликоли. Пример 1. М-(цис-1,3,,а, 9,9а-Гексагидро-2Н-карбазол-2-ил)ац амидгидрохлорид (соединение 1а). Раствор 5,70 г (0,025 моль) М-(1, 3, ,9-тетрагидро-2Н-карбазол-2-ил) ацетамида в мл ледяной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре и в течение мин по каплям дс авляют раствор 1,57 г (0,025 моль) NaBHjCN в 15 мл МеОН. Реакция слегка экзотермична с некоторым выделением газа. После перемешивания в течение ночи (примерно в течение 16 ч) при комнатной температуре ледяную уксусную кислоту выпаривают, а остаток смешивают с 150 мл воды. Затем по каплям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту () и после перемешивания в течение 0,5-1 ч фильтрацией удаляют нерастворившийся продукт. Прозрачный бесцветный фильтр подщелачивают избытком 50%-ной NaOH, продукт экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают водой, сушат, выпаривают остаток, перекристаллизовывают из изо-РгОН, получая 3,64 г (выход 70%) белого твердого продукта, т.пл. 190-191С. Раствор свободного основания в метаноле обрабатывают избытком хлористого водорода. По добавлении безводного эфира выпадает названное соединение, которое после охлаждения фильтруют и перекристаллизовывают, т.пл. 2 5-247 С. Аналогично примеру 1, получают 1 г соединения. В ходе процесса (шкала 0,025 моль) ледяную уксусную кислоту выпаривают, остаток обрабатывают 60 мл воды. По добавлении концентрированной соляной кислоты с доведением рН до 1-2, гидрохлоридная соль выпадает непосредственно из первоначального прозрачного раствора, ее .выделяют (| 1льтрацией. Десятикратное молярное количество NaBHjCN, используемого для получения 1х(таблица) разделяют на 2 одинаковые порции, добавляя по отдельности через 7 ч. Затем перемешивают в течение ночи при комнатной температу- ре. Соединения, сведенные в таблице, определяют и испытывают на биологиМеское действие либо в виде свободных оснований либо их гидрохлоридных солей (столбец с формулами). Пример 2. М-(цис-9-этил-1, B.t.a, 9, 9а-гексагидро-2Н-карбазол-2-ил)-ацетамид(соединение 2у). i Раствор 9,0 г (0,15 моль) ледяной уксусной кислоты в 75 мл ТГФ обрабатывают по порциям 1,89 г (0,05 моль) NaBH4, выдерживая температуру при . По прекращении выделения Hj (приблизительно через 3 ч) добавляют 2,30 г (0,01 моль) Ы-(цис-1,3,, a,9 9a-гeкcaгидpo-2H-кapбaзoл-2-ил)ацетамида, обрабатывая полученный раствор с обратным холодильником 3 ч. По охлаждении ТГФ выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают 1 н водной NaOH и затем сушат безводным KjCOj. После этого фильтруют, выпари|Вают хлороформом и получают белый юстаток, который после перекристал79008078
лизации из этилацетата-циклогексана ДУя способу примера 2, из H(,3, плавится при 150-151 С (выход 2,3 г 4,,9,9а-гексагидро-2Н-карбазолназванного соединения),2-ил)-ацетамида получают М-(цис-1,
При замещении муравьиной кислотой s -карбазол-2-ил)-ацетамид (соединение уксусной кислоты, в остальном же сяе- to таблица).
3,,,9 9а-гексагидро-9-метил-2Н
сонеНН1 EtOH ,„ Н НСЕ
СО СОМеНН2 J.PrOH , FMjO НС
СОМеНН1,5МбОН 253-25 С Н.т C1N,
СОМеННТ 95 EtOH ,,, H,T8rNj,0-HCl
СОМеННt EtOH 232-233С tgHjoNjO-HCt
СОМеНН1 35 EtOH 2 0-2«1С дНад гО/НСЕ
COfteНИ1 EtOH-2HjO284-285С ,,,N,5 ,
КОМе Н HI Н.О
НН 1 f.PrW196-198СдН гМ Ог
НН 1 };РгОН190-192t H | 0
ИН 1 .РгОН17 -176CfgHigNjOj
НН 1 .-РгОН17 -176CtgHjeNjOj.
НН 1 EtOH150-131C,,HjgNjOj
НН. 1 EtOH197-199C oH N O
НН 1 l.-PrOH183-184Cj,H,
ННе 1 i.-PrOH 90-191С Н оМ О
НН l.lHeOH210-212С,, N,5 NjOHCE
НН 1.5Et°OH235-236С,; H oNiO-HC t
n НН 1.5i.-PrOH184-185«(
,;
253-25 C«H NiOi-HCt
« q-.h hFi . HCOjMe HH HMe HE HMe HCOMe Формула изобретения Способ получения производных кар базола общей формулы « « где R-водород,метил.этил или R-С где ц - водород, алкил 1- С, метокси-или этоксигруппа; RJ, - водород или метил; RJ - водород, метил или этил У - водород, фтор, хлор, бром, окси, метил, бензилокси- или алкоксигруппа с 1-6 С; 900807 Продолжение таблицы T HH I.BEtOH-Et O1t 7- l 9C, H . HH 1.5 MeOH-EtjO20k-2Q5С,,, H,| N,0jHCt HH 2 MeOH30i -306C,H,bNj 2HC HH 5 MeOH275-277С , H,| N -2HCt HH 5 HeOH273-275C H Nj-2HCt MeH 10 MeOH-Et O2 3-2 5C HjpN2-2HCf HEt - EtOAc-C H,150-151C,6 Н„ Yj - водород или хлор, при условии, что У7 - хлор, только если У, - хлор, отличающийся тем, что производное тетрагидрокарбазола общей формулы где R( jRj, R, У и У - имеют ышеуказанные значения, подвергают осстановлению в кислотной среде. Источники информации, ринятые во внимание при экспертизе 1. G,W, Gribble, I.Am. Chem. sor., 6, 7812, 197.
