Способ получения N-циано-N - 2-[(4-метил-5-имидазолил)метилтио ЭТИЛ -N -АЛКИНИЛГУАНИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Советский патент 1982 года по МПК C07D233/64 A61K31/415 A61P1/04 

39 где R означает низший алкил,. арил, замещенный арил, -QijCN или , где R означает водород или низший алкил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. При этом соединения формул (II) и (III), преимущественно, используют в равномолярных количествах, Пример 1. И-Iц laяp N -Д2-С(4-метил 5-имидазолил)метилтйоЗэтил N -пропаргилгуанидни. Смесь М -циано-N -{2 14-метил-5-имидазолил метилтио эТил -$-метилизотиомочевины (3,00 г, 0,01 И моль с пропаргиламиком (2,50 г 0,045 мол в адетонитриле (60 мл) перемешивают при нагревании с обратпам стеканием флегмы в течение 65 ч, и затем ее нагревают в аппарате высокого дав ления из нержавекщей стали при J20ISO C в течение 38 ч. Реакционную смесь охлаждают, декантируют лз смолы и затем выпаривают, получая смолистый продукт г). Этот продукт помещают в колонку, наполненную силикагелем (100-200 меш) и элюируют смесью хлорида метилена (97 частей) с метанолом (3 части). ОДодукт, полу ченный из средней фракции, кристаллизуют прг смешивании с ацетонитрилом а затем его перекрист ллизовывают из ацетонитрила и получают пред лагаемое соединение в количестве 0,236 г, выход 7,7%, т.пл. 146-149, Результаты анализа. Вычислено,%: С 52,15, Н 5,83; N 30,41. С,а Ц(. NfcS Найдено,%: С 5,86} Н 5,81 N 30,70., Пример 2. К-Циано-М-{2(4-метил-5-имидазолш1)метиЛтио этил}М -пропаргилгуанидин. а)N-циaнo-N -пропаргил-З-метилизотиомочевина (А). Раствор диметилцианодитиоиминока боната (16,00 г, 0,109 моль) и пропаргиламина (6,03 г 0,109 моль) в ацетонитриле (320 мл) перемешивают при нагреве с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч, и затем при 25°С в течение 12 . Получают соеди нение (А) в количестве 13,58 г (81% т.пл. 160-164С. б)Ы-циано-Н- 2 (4-метил- 5-имид aзoлил)мeтилтиo этил}К -пропаргилгу анидин. Раствор соединения (А) (11,71 г, 0,0765 моль) 2-(4-метил-5-имидазолил) метил тио этиламина (13,10 г, 0,0756 моль) в метаноле (250 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 64 ч. Растворитель удаляют путем выпаривания, осадок вводят в колонку, наполненную силикагелем (100-200 меш) и подвергают хроматографической очистке, используя для элюирования хлористый метилен/метанол, последние фракции дают 4,0 г требуемого соединения После перекристаллизации из ацетонитрила получают очищенный продукт с т.пл. 150152,, идентичный (по данным инфракрасного спектра ядерного магнитнего резонанса и тонкослойной хроматографии) продукту, полученному по примеру 1. f Пример 3. Н-Циано-Н-{2 (4-метил-5-имидазолил)метилтиоЗ этил} N -(2-бутин-1-ил)гуанидин. а) N-(2-бyтин-l-ил)-N-циано-S-метилизотиомочевина (В). Раствор диметилцианодитиаминокарбоната (10,00 г, 0,0684 моль) и 2-бутин-I-амина (4,73 г, 0,0684 моль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивают при в течение получаса, и затем нагревают с обратньм стеканием флегмы в течение 2,5 ч. Смесь охлаждают и затем фильтруют, получая указаиное соединение (в) с т.пл. 180-183°С. б) N-UHaHO-N- (2 (4- IeтИJГ-5-имидазолил)метилтио} этил} Ы-(2-бутил-l-ил)гyaнидин. Раствор соединения (В) (6,82 г; 0,0407 моль) и 2-(4-метил-5-имидазолил)метилтио этиламина (6,98 г; 0,0407 моль) в метаноле (140 мл) нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 40 ч. Обработка и хроматографическое разделение по примеру 2 дают требуемый продукт, т.пл. 128-130 0. Пример 4. М-Циано-Н -{2 -метил-5-имидазолил)метилтиоЗэтил (З-бутин-1-ил)гуанидин. Получение- продукта осуществляют по -примеру 1, за тем исключением, что вместо пропаргиламина используют равномолярное количество 3-бутин-1-амина, в результате чего получают требуемый продукт указанный в названии). Пример 5. N-UHaHo-N - {2(4 мeтил-5-имидaзoлил)мeтилтиo зтил (4-пентил-1-ил)г уа нидин. Продукт получают по примеру 1, с тем исключением, что вместо пропаргиламина используют равномолярно количество 4 пентил-1-амина, в резу тате получают вещество с т.пл, 99ЮЗ С. Пример 6. Ы-циано-Ы -(2(4-метил-5-ими 1азолил)метилтло этил (2-метил-3-бутин-2-ил)гуани дин. Соединение полу1ают по примеру 3 с тем исключением, что вместо 2-бутил-1-амина используют равномолярно количество 1,1-диметилпропаргиламин Пример 7. Ы-циано-ы-(2(4-метил-5-имидазолил)метилтио этил|Ы -(3-6утин-2-ил)гуанидин. Продукт получают по примеру 3, за исключением того, что вместо 2-бутин-I-амина используют равномолярное количество 1-метилпропаргиламина.J . Пример 8. Ы-Циано-К -(2(4-метил-5-имидазолил)метилтио этил Н -(2-бутил-1-ил)гуанидин. Смесь Н-циано-Ы -{2 (4- етил-. -имндазолил) метилтио этил -S-метилизотиомочевины (3,00 г, 0,0111 моль и 2-бутин-1-амина (3,07 г, 0,0445 моль) в 60 мл пропионитрила перемешивают при нагревании с обратным стеканием флегмы в течение 40 ч. Исследование аликвотной пробы ре акционной смеси методом тонкослойно хроматографии обнаружило след исхо ной изотиомочевины, поэтому смесь нагревают с обратным стеканием флег мы дополнительно в течение 6 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре 64 ч. Растворитель (наряду с избытком амина) удаляют при пониженном давлении, и полученный остаточный смолистый продукт вводят в колонку с силикагелем (100-200 меш) и элюируют смесью хлористого метилена (97 частей) с метанолом (3 части). Средние фракции соединяют и выпаривают, в результате чего получают 1,8 г желтого смолистого вещества. Это смолистое вещество растворяют в 20 мл этилацетата, и оно выкристаллизовывается при температуре -15 С. Полученное бледно-желтое твердое вещество (1,2 г) растворяют в 11 мл горячего ацетонитрила и перекристаллизовывают при температуре -15 С, выход продукта составляет 1,072 г, т.пл. 128-130°С. Результаты анализа. Вычислено,%: С 3,77, Н 6,25 N 28,94 S 1,08. ,j NfcS. Найдено,7,: С 53,72; Н 6,29; N 29,62$ S 11,34. . , Пример 9 . N-UHaHO-N - (2(4-метнл-5-имидазолил)метилтио этил) М - ( 3 -бу тин- -ил) г уанидин. Смесь Ы-циано-М (4 етил-5-имидазолил)метилтио зтил}-5-метилизотиомочевины (3,00 г, 0,0111 моль) и З-бутин-1-амина (3,13 г, 0,0453 моль) в 60 мл пропионитрила перемешивают при нагревании с обратным стеканием флегмы 40 ч. Растворитель выпаривают, в результате чего получают 5,40 г сиропа, который вводят в колонку с силикагелем (70 г, 100-200 меш) и подвергают хроматогр.афическому разделению, осуществляя элюирование смесью хлористый метилен/метанол. Результаты хроматографического разделения приведены в таблице.

9008098

j Продолжение таблицы

П р и м е ч. а н и е. НвОЙ -. «етяло й спирт.

Тонкослойная хроматография | сили-, кагелевый наполнитель, эяюироэаяие смесью 90 CH Clj/lO МеОН показывает чистые фракции 9-12, которые долж«« .быть соединены. Фракции 1-8 обнаружи;вают наличие стойких подвижных п имесей. Фракции 13 и 14 имеют некоторые следы примесей. Фракции 9-12 соединяют и выпаривают, получая 1,72 г желтого смолистого продукта, который эатем растворяют в И мл нитрометана вык)исталлизовывается он при температуре (бледно-желтое твердое вещество весом 1,18 г). Затем продукт перекристаллиэовывается из 9 мл иитрометаиа, после чего выход продукта составляет 0,987 г, т.пл. 86-89°С (температура размягчения ). Инфракрасный спектр и спектр ядерногй магнитного резонанса (100 мГц) показывает, что это чистый продукт с желаемой структурой. Спектр ядерного магнитного резонанса показывает, что этот продукт сольватирован примерно с 0,08 моль нитрометана.

Результаты анализа.

Вычисяено,%: С 53,21-, Н 6,22, N 28,841 S Ю,86.

C«H«%S 0,08(aiiNOt)

Найдено,%: С 52,68i 52,87, Н 6,28 6,02| N 29,391 29,30i S 11,22,

П Рим ер 10. Ы-Циано-Н - (2 и4-«етил-5-имидазолил)метнлтио эшл N -(4-пентин- -ял) гуанидин.

смесь М-циано-К - (2 Г(4-метил-5-ймидазолил)метнлтиоЗ эшл} -5-метилиэотаомочевимы (3,00 г 0,0111 моль) и 4-п втии-I-амина (3,69 г} 0,0445 моль) в 60 мл ацетонитрила пере1ешивают с нагревом при обратном стекании флегшл 24 ч, а затем выдерживают при комиатнбй температуре 96 ч.: Растворитель и избыток амина удаляют при пониженном давлении, остаточное желтое смолистое вещество очищают методом хроматографии в колонке, наполненной силикагелем (50 г| 100-200 меш), осуществляя последовательное элвоирование хлористьм метиленом/метанолом (99:1-96:4). Средние фракции, которые были чистыми, как показывает хроматографическое разделение, соединяют и выпа9ривают, в результате чего получают 1,91 г желтого смолистого вещества, которое кристаллизуется при темпера туре из 18 мл этилацетата. Полученное в результате белое твердое вещество (1,25 г) перекристалли зовывают при температуре -15С из 10 мл ацетонитрила, в результате чего получают 1,063 г продукта, т.пл. 99-103С. Результаты анализа. Вычислено,%: С 55,24; Н 6,52, N 27,61-, S 10,53. Ч HjoNfcS Найдено,: С 55,43; Н 6,58; N 28,26V S 10,97. , Пример П. N-HsaHo-N -(2 С(4-метил-5-имидазолил)метилтио -пропаргилгуанидин. Смесь К-циано-К - |2 (4-метил-5-имидазолил)метилтио этил|-5-метилизотиомочегины ( г; 0,0371 моль и отогнанного пропаргиламина (20 мл Д,325 моль) в метаноле (50 мл) пере |йешива от с нагреванием с обратным (отеканием флегмы при избыточном дав лении азота (в потоке азота) 20,5 ч Затем растворитель и избыток амина |Удаляют путем выпаривания, получая бледно-коричневый маслянистый продукт, который легко кристаллизуется При измельчении этого продукта с одновременным растворением в изопро паноле (30 мл) получают соединение беловатого цвета, являкнцееся кротковатым белым веществом (8,11 г, 79%) с т.пл. 146-148,5С. Пример 12. М-Циано-М -{2 С(4-метил-5-имидазолил)метилтио этш1}Н -пропаргилгуанидин. Смесь М-циано-1 - (2 (.4-«етил-5-имидазолил)метилтио этил}-S-метилизотиомочевимы (100 г; 0,371 моль) и отогнанного пропаргиламина (150 мл 2,44 моль) в метаноле (1500 мл) перемешивают при нагревании с обратным отеканием флегмы при избыточном давлении азота (в потоке азота) 22 ч Реакционную омеоь охлаждают, растворитель и избыточный амин удаляют путем выпаривания, в результате чего получают янтарный маслянистый продук который легко кристаллизуется. Этот сырой продукт растирают с одновременным растворением в изопропаноле (250 мл), охлаждают при в течение 2 ч и извлекают путем фильтрации Оставшийся на фильтре отжатый осадок промывают холодным изопропанолом и 9 высушивают в вакууме при Pj 0$ в течение 16 ч. Высушенный требуемы продукт представляет собой почти белое твердое вещество, выход его to- ставляет 73,5 г (71,7%), т.пл. 147149°С. Пример 13. Перекристаллизация N-циaнo-N - {2 Г(4-метил-5-имидазолил)метилтио этил}Ы -пропаргилгунидина. Конечные продукты, полученные в примерах 11 и 12, соединяют (общее количество составляет 81,3 г), растворяют в горячем изопропаноле (1000 мл), фильтруют через Суперцелит и охлаждают при комнатной температуре в течение 68 ч. Полученный кристаллический продукт извлекают путем фильтрования, промывают холодаьтм изопропанолом, измельчают и высушивают в нагреваемом эксикаторе при высоком вакууме в течение 45 ч. Выход продукта составляет 72,4 г (степень регенерации .89%), т.пл. 149-151 с. Анализ методом препаративной тонкослойной хрсматографии показывает степень чистоты продукта примерно 99,5%. Спектр ядерного магнитного резойанса (100 мГц) показывает чистоту продукта, соответствующую данным хроматогра н ческого анализа. Результаты анализа. Вычислено,%: С 52,15, Н 5,83j N 30 41- S П 60. С ii N S « « ь Найдено,%: С 52,42; Н 5,94, N 30,51j S 11,35. Формула изобретения 1. Способ получения N-nHaHo-N -{2-(4-метил-5-имидазолил)метилтио этил}N -алкинилгуанидинов общей формулы I СИ, (I 1 NCN А/Х . . . CN SCM CW /VHCNH R лкинил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 3-9 атомов углерода, ли их солей, отличающийся ем, что соединение формулы П IL il Ni Cb25CHCW /VW- 5 Ц или ВИЮ где где заме 11, 90080912 его со-пь подвергают взаимодейст-где R означает водород или низший с соединением фopмyJы Шалкил, д jyjunс выделением целевого продукта в Iсвободном виде или в виде соли, R имеет указанные значения;j 2. Способ по п.1, отличаюRJ и RJ, не одинаковые и представ- о и и с я тем, .что соединения формуляют собой либо атом водорода,jw II и III используют в равномолярлибо группуных количествах. -С: Источники информации, Sfl О принятые во внимание при экспертизе R означает низший алкил, арил,I. Выложенная заявка ФРГ 234Л779, щенный арил, -QijCN или -QljCOORкл. С 07 D 233/64, опублик. 1979.