Способ получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07D499/12 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/46 C07D499/86 

Изобретение относится к способу получения новых производных пенициллина, а именно бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты, обладакщих антибактериальной активностью.

Известен способ получения обладающих антибактериальной активностью .бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы

Н -S v.jv

.чСНз

снз

1 С-0 II О о о нг / , , сгде RJ - фенил или п-оксифенил; R П-аминогруппа или DjL-к боксигруппа, заключакяцийся в том, что соедине -.формулы; н н м RrCH-cora-f--fJ CH3 :.L-i1 0 - s.cH3 -фенил или n-оксифенил; -D-азидогруппа, защищенна D-аминогруппа или защище ная D L-карбоксигруппа, подвергают каталитическому гидрог нолизу или гидролизу Q. Цель изобретения - получение н вых бис-эфиров метандиола с пенициллинами, расширяющих арсенал средств воздействия на живой орга низм . Поставленная цель достигается нованным на известной реакции аци

лирования 6-аминопенициллинов 21 способом получения бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты формулы

R-CHj-CONH О

10

15 где R - фенил или феноксигруппа; который заключае гся в том, что соединение формулы 11 Н Н - r-S.o СН« Wa .i№--j..,..:n -г снз 0 подвергают ацилированию реакционноспособным производньм карбоновой кислоты формулы (III) R-CH -COOH, где R имеет указанные значения, при охлаждении в среде инертного растворителя. Соединения формулы (I) обладают антибактериальной активностью in vivo в Случае млекопитающих. Для оценки активности соединение формулы (1) вводят, например, мышам, зараженным предварительно острым инфекционным заболеванием, путем внутриб1Ж)шинного введения стандартной культуры , патогенных бактерий. Величина дозы культуры бактерий при заражении выбиралась таким образом, чтобы мыши получали 1-10 . В конце испытаний оценивалась активность соединения по количеству оставшихся в живых мьпиен, которые бьти заражены бактериями и которые, кроме того, получили соединение формулы (I). Соединения формулы (I) можно вводит орально (P.O.) и подкожно (S.c). Активность предлагаемых антибактериальных соединений in vivo делае их подходящими для контроля бактериального заражения млекопитающих, включая и человека. Указанные соеди нения могут использоваться для конт роля инфекций, вызываемых бактериям к которым чувствителен организм человека. После введения соединения формулы (I) в организм млекопитающего оно распадается на соответствующий пенициллин и 1,1-диоксид пе ницшшановой кислоты. При этом образукхцийся 1,1-диоксид пенициллано вой кислоты играет роль ингибитора бета-лактамазы и увеличивает антибактериальную активность соответствующего пенициллина. Соединения формулы (I) могут использоваться, частности, для контроля инфекций, вызываемых бактериями штамма Staph lococcus aureus. Для определения чувствительност штаммов Staphyloc.aureus по отношению к отдельным соединениям формулы (I) может быть использован тест in vivo. По другому способу для этой цели определяют минимальHyjo концентрацию (МКИ), при которой происходит ингибирование. Для определения используются сердечно-мозговая вытяжка (СМВ) на агаре и приспособление для повторного заражения. Для получения стан дартного прививочного материала культуру, вьщержанную в пробирках в течение ночи, разбавляли в 100 раз (10000-20000 клеток в примерно 0,002 мл помещали на поверхность агара; 20 мл СМВ агара на чашку). Для определения использова ли 12 2-кратных разбавлений испытуемых соединений с начальной концентрацией лекарственного препарата 200 мкг/мл. Отдельные колонии при контроле чашек Петри после выдержки их в течение 18 ч при 37 С не учитывались. В качестве критерия восприимчивости (МКИ) испытуе.мого организма принимали ту минимальную концентрацию соединения, при которой наблюдалось полное по давление роста (при оценке невоору женным глазом). 8 При использовании предлагаемых антибактериальных соединений в случае млекопитающих, в частности человека, они могут вводиться в организм как сами по себе, так и в смеси с другими антибиотиками и/или фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Выбор того или иного носителя или разбавителя зависит от способа введения препарата в организм. Так, например, при оральном введении антибактериальных препаратов последние могут использоваться в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков, сиропов , эликсиров, водных растворов и суспензий и других формах, принятых в фармацевтической практике. Соотношение между активным веществом и носителем в препарате зависит естественно от химической природы, растворимости и стабильности активного вещества, а также предлагаемой дозировки. В таблетках в качестве носителя обычно используют . лактозу, цитрат натрия и соли фосфорной кислоты. Кроме того, при изготовлении таблеток обычно используются диспергаторы, например крахмал, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В капсулах для орального применения в качестве разбавителя можно использовать лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли, например полиэтиленгликоли с молекулярным весом 2000-4000. В случае использования для орального введения водных суспензий активный компонент смешивают с эмульгаторами и диспергирующими добавками. При желании в препараты можно вводить вкусовые и ароматизирующие добавки. Для парентерального введения обычно готовят стерильные растворы.активного вещества, буферируя их соответствующим образом и устанавливая нужное рН. В случае внутривенного введения необходимо контролировать общую концентрацию растворенных веществ для того, чтобы обеспечить получение изотонического раствора. Необходимая дневная доза для приема не отличается существенно от других, используемых на практике пенициллиновых антибиотиков. Величина ее может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции I 1 его на лекарство, а также от природы и тяжести заболевания При ораль ном применении предлагаемых соединений дневная доза составляет 20 100 мг/кг веса пациента, а при паре теральном пр1-1менении - 10-100 мг/кг Обычно дневная доза вводится в несколько приемов В отдельных случа ях величина дозы может вькодить из указанных пределов. Результаты испытаний показали, что МКИ для соединений формулы (I) составляет мкг/мл против Staphylococcus aureus 01А005 и 12,5 мкг/мл против EreaiviMa Staphylococcus aureus 01A400j причем штамм 01А400 не поддается действию пенициллина G и пенициллина V. Пример 1. 151-ДИОКСИД-6(2-фенилацетамидо)пеницилланоилокси мети,л пеницилланат. К иеремешиваемоГГу раствору 4,62 1S1-диоксида б-аминопеницилланоилоксиметил пенициллаиата в 25 мл хлороформа добавляют 1,50 моль триэтиламина. Смесь охлаждают до О С и добавляют к ней по каплям раствор 1,55 г 2-фенилацетш1хлорвда в 10 мл хлороформа при О С. Образующуюся смесь перемешивают в течение 5 мин при , затем 30 мин при 25 С, Рас воритель затем отгоняют в вакууме, а остаток распределяют между этил86ацетатом и водой с рН 8. Слой этилацетата отделяют, промывают водой, высушивают с помощью Na«sdij и упаривают .в вакууме, в результате чего получают целевой продукт. 1 В ИК-спектре (таблетка КВг) имеется поглощение при 1783 см. В спектре ЯМР (CDCI) имеются следующие максимумы поглощения: 7,4(синглет), 6,3(дуплет), 5,9(синглет), 5,8-5,3(мультиплет) ,, 4,65(триплет), 4545(синглет), 3,65(синглет), 3,45 (дуплет), 1,62(синглет) и 1,481,4(мультиплет). Пример 2. 1,1-диоксид 6- (2-феноксиацетамидо)пеницийланоилоксиметил пеницилланат. Указанный продукт получают путем ацилирования 1,1-диоксида 6 -аминопеницилланоилоксиметил пеницилланата хлористым 2-феноксиацетилом ан логично примеру 1 . В ИК-спектре (таблетка КВг) имеется максимум поглощения при 1786 см. В спектре ЯМР имеются следующие максимумы поглощения (CDCIj): 7,4(синглет), 5,85(синглет), 5,45 (сннглет)з 5505(синглет), 4,6(триплет)5 4,43(синглет)J 454(синглет), 3,45(дуплет), 1,62(синглет), 1,48 (синглет), 1,44(синглет) и 154() .

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИС-ЭФИРОВ МЕТАНДИОЛА С ПЕНИЦИЛЛИНОМ И 1,1-ДИОКСИДОМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ формулы Н Н н-сн,-соян -4 ш: . о о сн, Y сн, 5x5- 0 C-l R о где R - фенил или феноксигруппа, отличающийся тем, что соединение формулы Н Н -,, VT Т. V. H,N снз Q --14-- /с-о п о о 0 ri V f«W i vS-s4- 3 т рснз S к-J.,,f.- с-о 0 в о подвергают ацилированию реакционноспособным производным карбоновой кислоты формулы ю N9 ГО R-CH,j-COOH, где R имеет указанные значения 00 при охлаждении в среде инертного растворителя.