Способ получения производных 4(5)-меркаптометилимидазолов Советский патент 1982 года по МПК C07D233/64 A61K31/417 A61P1/04 

Изобретение относится к новому .способу получения производных 4(5)-меркаптометилимидазолов общей форму

-S-рСНз-к а у

IIftfm-л .-v -к.- .rnvvW 1 .

CHj $СН2 CH2T HC«HR J i -jTdHjSCiigCHjUHCNira ,, . 1.-вД-СНз где R - алкильный остаток с 1-3 атомами углерода в цепи, которые являются ценными биологически активными соединениями и используются для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Известны способы получения соединений Общей формулы I или I а тремя методами согласно схеме ijf 2J, з и UJ. Цель изобретения - увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленная цель достигается спо собом получения соединений общей

формулы I или 1а, заключающимся в том, что соединение формулы

fя-СНз Т-СП2&11

1| II или I I

-Шз

иI

н.

Ш)

Па или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы -Сз:ьг pir-C-irH-R.( где R имеет вышеуказанные значения, с выделением целевого продукта. Взаимодействие осуществляют предпочтительно в метаноле, этаноле или диметилсульфоксиде при -5 - 80 С. Если применяют свободное основание соединения II, то процесс проводят предпочтительно в апротонном растворителе с добав.аением кислоты Льюиса, такой, как бортрифторидэтилэфират, при 0-20с. Образование анионов соединения II лучше всего происходит под воздействием раствора алкоголята щелочного металла. Наилучшие результаты получают при использовании метилата натрия при -5 - 20 С в инертной атмосфере. Выход по предлагаемому способу врасчете на 4(5)-тиометил-5(4)-метилимидазол практически количественный, причем вместо дорогого цистеамингидрохлорида применяют очень дешевый этаноламин или этиленимин. Таким образом, в предлагаемом способе применяют дешевые и легко до ступные реагенты и получают целевой продукт с более высокими выходами. Соединения формулы Iприменяются в медицине в качестве средства для блокирования рецепторов Н,, т.е. для лечения язв желудка и двенадцатиперс тной кишки.В примерах указаны условия и мето осуществления способа для иллюстраци изобретения, но без какого-либо их ограничения. Приготовление 4(5)-метил-5(4)-мер каптометилимидазолгидрохлорида. Приготовляют 4,5%-ный раствор KHS в абсолютном этаноле посредством про пускания сухого сероводорода через (спиртовой раствор этилата калия. Это раствор прибавляют по каплям к раствору 4(5)-метил-5(4)-хлорметилимидазолгидрохлорида (15 г, 0,09 моль) в абсолютном этаноле (140 мл) при , 0-5°С при перемешивании. Затем перемешивают еще 2 ч, после чего прибавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле до достижения значени рН приблизительно 1. Выделившиеся неорганические-соли отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, и остаток растворяют в этаноле (300 мл) с нагреванием. После прибавления активированного угля отфильтровывают, опять выпаривают досуха, причем кристаллизуется сырой продукт. Т.пл. 283-285°С (14,5 г). После перекристаллизации из изопропанола (60 мл) получают 11,2 г чистого продукта. Т.пл.290291 С, ИР (КВг): 2800 до 3200 (широкий), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 см-Ч „ , пример 1. N -циано-N -метил-N- 2-(5-мeтилимидaзoлил-4-мeтилмеркапто)-этилJ-гуанидин. К 4(5)-мeтил-4-(5)-мepкaптoмeтилимидaзoлгидlC)OXЛOpилy (1,64 г, 10 ммол в метаноле прибавляют раствор из N -циано-N-мeтил-N-этилeнryaнидинa (1,48 г, 12 ммоль) в метаноле (50мл при при перемешивании. После шес тичасового перемешивания прибавляют 10 МП метанольного раствора аммиака раствор упаривают и кристаллизуют ос таток из изопропанола. Выход 75-80% Т.пл.141-143с. ,, .Пример 2. Н -циано-N-метил -N-{.2- (5-метилимидазолил-4-метилмер капто)-этил -гуанидин. . Способ проводят аналогично примеру 1, но в качестве растворителя применяют диметилсульфоксид вместо метанола. Взаимодействие проводят в течение 2 ч при , после этого растворитель в вакууме выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанолацетонитрила. Выход продукта 70-75%. Т.пл. 141-143с. П р и м е р 3. N -uиaнo-N -этил-N- 2-(5-метилимидазолил-4-метилмеркапто)-этилJ-гуанидин. Растворяют 4 (5)-Метил-5 (4)-меркаптометилимиданола (6,5 г; 0,05 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) и прибавляют раствор из н-циано-М-этил-М -этиленгуанидина-( 8, 28 г, 0,06 моль) в тетрагидрофуране (40 мл). Затем прибавляют по каплям раствор диэтилового эфира бортрифторида (0,05 моль) при 10-15 С и реакционную смесь перемешивают 4 ч. Обработку осуществляют согласно примеру 1. Выход 80-85%. Т.пл.117-119 С, Пример 4. N -циано-N -метил-N- 2-(5 Метилимидазолил-4-метилмеркаптоэтил -гуанидин. Растворяют 13,8 г (84 ммоль) 4(5)-тиометил-5-(4)-метилимидазолгидрохлорида в 200 мл абсолютного метанола и прибавляют по каплям в атмосфере азота при в течение 15 мин 3,17мл 28,5%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Затем еще прибавляют по каплям, все еще при охлаждении, 9,93 г (80 ммоль.) и -циано-N -метил-Ы-этиленгуанидина, растворенного в 100 мл абсолютного метанола. Реакцию осуществляют при перемешивании в течение 1012 ч при комнатной температуре, и с помощью тонкослойной хроматографией следят за ходом взаимодействия (смесь элюентов: ацетонитрил уксусный-эфир-метанол-концентрированный аммиак 10:5:2:1). В конце реакции на хроматограмме практически видны только пятна продукта, в то время как больше Не появляются пятна исходных соединений. После этого фильтруют выпавший неорганический осадок, выпаривают фильтрат досуха, а остаток растворяют в горячем пропаноле. Фильтруют вторую порцию неорганической соли и кр 1сталлизуют продукт охлаждением до О С. Получают 70-80% чистого N-циано -N -метил-N- 2-(5-метилимидазолил-4-метилмеркаптоэтил)-гуанидина с Т.пл. 141-143 С, и последующим концентрированием и кристаллизацией маточного раствора получают этот продукт с общим выходом 90-96%. Пример 5. N -циaнo-N -метил-N- 2-(5-метилимидазолил-4)-метилмеркаптоэтил -гуанидин. Процесс осуществляют аналогично примеру 4, но в качестве растворителя вместо метанола применяют ацетонитрил, который может быть также сме