Способ получения замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D311/22 A61K31/365 A61P37/08 

Изобретение относится к способам получения новых соединений - замещенных 2-циклопропилхромонов общей форму лыО djl-CHRs (П CHg где R - водорода или алкил , незамещенный или эа: Мещенный алканоилоксигруппой Cj-Cf или группой-Н:; где R4 и R каждый независй. МО друг от друганизший алкйл алкил или алкенил , фурил, тиенил или пиридил каждый из которых незамещенный или заинещенный метилом, D Л S Hg или группа -V г где R, R. и Щ каждый независимо друг от друга атом водорода или группа -(O)ft-Rj, где пцелое число, равно О или 1, а Rg - алкил С,,-С, или их солей. Эти соединения обладают противоаллергической активностью. Известен способ получения 4-оксихромонов циклизацией продуктов конденсации о -оксиацетофенонов с галоидангидридом в присутствии кислоты f . Цель изобретения - получение новых замещенных 2-циклопропилхромонов формулы I, обладающих ценными биологически активными свойствами. Эта цель достигается тем, что единение формулы Qut-f jiHRg ICU CK-tUBs где R, R/j и R имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии кислотного катализатора, такого как соляная кисцота, при температуре кипения реакционной среды в среде инерткого органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол этанол, диоксан, тетрагидрофуран, бен ЭОЛ, толуол и уксусную кислоту или их смеси, и выделяют целевой продукт формулы I, где R - атом водорода, в свободном виде или в виде соли и/или переводят его в соединение Формулы-1, где R, алкил, незамещенный или замещенный С -Сд-алканоилоксигруппой или группой

ъ

где R4 и R имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соединение формулы I, где R - атом водорода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или

в виде соли. I

В качестве кислотного катализатора

можно использовать кроме хлористоводородной иодистоводородную, серную или муравьиную кислоты.

Пример. Метил-3-валероил-4-оксибензоат (9 г), растворенный в безводном бензоле (100 мл)и пиридине (10 мл), вводят в реакцию взаимодействия с 2-фенилциклопропил-1ткарбонилхлоридом при комнатной температуре в течение 20.ч. Органический раствор промьавают разбавленной НС1, 5%-ным NaHCOj и водой, затем.упаривают до сухого остатка в вакууме с получением масла (17 г), которое растворяют в 2-бутаноне (150 мл), а затем вводят в реакцию с безводным (18,6 г) в ходе перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этилацетатом после нейтрализации. Органическую фазу отделяют и упаривают в вакууме до сухого остатка с получением неочищенного материала (15,4 г), который обрабатывают 99%-ной муравьиной кислотой (30 мп) при температуре кипения с обратным холодильником в течение: 30-мин. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед с водой и остаток отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата с получением транс-б-карбометокси-3-пропил-2-(-2 фенилциклопропил)-хромона (6,7 г) с т.пл. 171-173с, который вводят в реакцию с10%-ным КОН в 95%-ном этанольном растворе (105 мл) при температуре кипения с обратным растворителем в течение 30 мин. После ох-паждения реакционную смесь подкисляют 23%-ной НС1, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой. Остаток отфильтровывают/ промывают водой и перекристаллизовывают из этил ацетата с получением транс-6-карбокси -З-пропил-2-(2-фенилциклопропил)- -хромона (5,4 г) с т.пл. 195-196 С.

Используя аналогичную методику и исходя их подходящих З-алканоил-4-оксибензоатов, получают следующие соединения:

транс-6-Карбокси-3-метил-2-(2-фенилциклопропил) -хромон

транс-6-Карбокси-3-этил-2-(2-фенициклопропил) -хромо и, т. пл. 217-218°С

транс-6-Карбокси-3-изопропил-2-(2-фенилциклопропил)-хромон;

транс-6-Карбокси-3-бутил-2-(2-фенилциклопропил) -хромон , т. пл. 198199С.

П р и м е р 2. Используя методику примера 1 и исходя из подходящих транс-2-арилцикл.опропил-1-карбонилхлридов, получают следующие соединения

транс-б-Карбокси-3-этил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 226-228с;

транс-6-Карбокси-3-этил-2- 2-(3-метилфенил)-циклопропил -хромон

транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон, т. пл. -206-207 0;

транс-6-Карбокси-З-пропил-2- 2-(4-метилфенил)-циклопропил}-хромон, т. пл. 215-216°0;

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(3-метилфенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 177-178 с;

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 161-163С;

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(3-метоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл, 158-i60 C.

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил}-хромон, т. пл. 137-138 0.

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- . - (2-этилфенил)-циклопропил -хромон, .т. пл. 211-212°С;

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(3-этоксифенил)-циклопропил -хромон т. пл. 208-209°С;.

транс-6-Карбокси-3-пропил-2-L2-(2,5-диметилфенил)-циклопропил -хромо.н. т. пл. 161-163°С;

транс-6 -Кар бок си- 3-пропил- (2,3-диметоксифенил)-циклопропил -кромон, т. пл. 184-186°С;

транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2,5-диметоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 180-181°С;

транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метокси-З-этоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 205-207 с;

транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2-(2-этокси-З-метоксифенил)-циклопропил) -хромон, т. пл. 219-220с;

транс-б-Карбокси-3-аллил-2- 2 -(2-метилфенил ).-циклопроп ил -хромон, т. пл. 189-190°С;

транс-б-Карбометокси-3-пропил-2- 2-(3-метилфенил)-циклопропил -хромон; т. пл. 115-117 С; транс-6-Кар6ометокси-Зт-пропил-2- 2-(2-метоксифенил1-циклопропил -хромон, т. пл. 125-127°С. Пример 3. Используя методик примера 1 и исходя из подходящих транс-2-гетероарилциклопропил-1-кар бонилхлоридов, получают следующие с единения: транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропилЗ-хро мон, т. пл, аб6-169°С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромой, т. пл. 179-181°С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-тиенил)-циклопропил1-хромой, . пл. 196-197°С; . транс-6-Карбометокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 151-153 С; транс-6-Карбометокси-3-пропил-2- 2- (2-пиридил)-циклопропил1-хромон т. пл. 180-182С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-пиридил) -циклопропил -хромон,. т. пл. 209-210С; П р и м е р 4. Трет-БутиловыЙ эфир транс-6-карбокси-3-прОпил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил2 -хро мона (4,3 г) вводят в реакцию с три фторуксусной кислртой (30,2 мл) при комнатной температуре в течение 6ч .Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме и остаток разбавляют ледяно водой; осадок отфильтровывают и про мывают водой до нейтральной реакции Кристсшлизация из зтанола дает тран -6-ка.рбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-гциклопропил -хромон, (3,2 г) с т. пл. 206-207°С. . Используя аналогичную методику, получают следующие соединения: транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(3-метоксифенил)-циклопропил -хромо т. пл. 158-170с; транс-б-Карбокси-3-пропил-2-(2- . -(2-метоксифенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 161-163 С. П р и м е р 5. Трет-Бутиловый эфи транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5- ; -метил-2-фурил) -циклопропил -хромон (4,25 г) вводят в реакцию с йодидом триметилсилила (2 г 1,42 мл) в четыреххлористом углероде (5Q мл) в,/ат мосфере азота в ходе перемешивания,при комнатной темпепатуре в течение 2 ч, а затем при 50°С -в течение 2ч. После охлаждения реакционную, смесь разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют 2%-ным МаНСОз; водный СЛОЙ отделяют и подкисляют добарлени ем 23%-ной НС1. Осадок отфильтровыва ipx и промывают водой до нейтральной реакции. Кристаллизация из изопропилового спирта дает транс-6-карбокси-З-пропил-г2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропид1-хромон (2,35 г)с т.пл 166-169 С. Аналогично получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромон ст. пл. 179181С. П р и м е р 6. Транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромон (8 г) вводят в реакцию с этилиодидом (5,4 г) и безводным Ki2CO}(6,3 г) в диметилформамиде (70 мл) в ходе перемешивания при комнатной температуре в течение 4ч. После разбавления ледяной водой осадок отф41льтровывают и кристаллизовы- . вают из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона этиловый эфир (7,8 г) с т. пл . 118120 С. Аналогично поЛучаю1Т транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-ци.кЛопропил -хромона этиловый эфир с т. пл. 76-78°С. П р и ы е р 7. Транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-цик-. лопропил -хромон (5 г) вводят в реакцию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформамиде (40 мл) при в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают 5%-ным NaHCOj и вОдой. После упаривания в вакууме до сухого остатка остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил2 -хромона пивалоилоксиметиловьой эфир (3,65 г). ИК-спектр: () эфира - . 1735 () хромона - 1640см. .П р и м е р 8. Транс-6-Карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил - хромон (3,6 г) вводят в реакцию с 1-хлор-2-диэтиламиноэтанолом (2,7 г) и безводным К2СО5(2,8 г) в диметилфор1мамиде (40 мл) в ходе переманивания при в течение 8 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтргшьной реакции; перекристаЛгазация из изопропилового эфира дает 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (2,2 г) с . т. пл. 89-90°С. . П р и м е р 9. Транс-6-Карбокси-З-пропил-2- 2- 2-метилфенил)-ци1О1о- пропил}-хромон (12 г) вводят в реакцию с тионилхлоридом (6 мл) в диоксане (120 мл) при комнатной температуре в течение 3ч., а затем смесь упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток растворяют в диоксане (80 мл) и триэтиламине (2 sm) и подвергают взаимодействию с 2-диэтиламинЬэтаноло . (4 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают, растворяют в этиловом эфире (100 мл)и об рабатывают стехиометрическим количе вом НС1 в эфире. Осадок отфильтровы вают, промывают этиловым эфиром и растворяют в воде. Подщелачиванием помощью и фильтрованием получ ют 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс 6-карбокси-3-пропил-3- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (7,8 г) с т. пл. ВЭ-ЭО С. ИК-спектр; -9 (С С) эфира 1720 -3 () хромона - 1640 1610 смЛ ПримерЮ. Используя методи ку примеров 1 и 2 и исходя из подхо дящих трет-бутиловых эфиров транс-6-карбокси-3-пропил-2-заме1ценныххромонов, получаю следующие соедин ния: транс-6-Карбокси-3-пропил-2-. (метилфенил)) -циклопропил -хромона трет.-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: -5 (С 0) эфира -17.10 () хромона 1640...СМЧ . транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромона трет.-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: - (С 0) эфира - 1720 см () хромона - 1645 см . -6-Карбокси-3-пропил-2- (2-фенилциклопропил)-хромона ст. пл, 92-94 0; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил1-циклопропил -хроМона 2-диэтиламиноэтиловый эфир с Т. пл. 8 -90с.

ямр (Codij) о.эоЧ) (-снснгСНз)

1.55(mJ (-СНСНгСНз)

1.87(т) (-(JH-CH)

2.521S) КНз)

2.50-2.90{т) (-CHgCUgCHs - 1Н-.-)

2.95Н) l-OCHgCHgNO 4Л9(и (-OtHgCHzNO6.96-7.64 (яг) (пири8и/1ьные протоны 7.:7 (с(} ((-8 хромони/1ьный ггротон)

8.32 ((f,(f) ((-7, -)

8.93(0; (С-5---)

П р и м е р 13. транс-6-Карбокси-2 н. NaOH. Затем полученный раствор

-З-пропил-2- (6-:метил-2-пиридил)-концентрируют в вакууме и разбавляциклопропилхромон (1,6 г) растворя-ют ацетоном. Осадок отфильтровываютют в стехиометрическом количестве65 и промывают ацетоном. Получают транс СНг

CU2 П р и м е р 11. Транс-6-Карбокси i -З-пропил-2- 2-(б-метил-2-пиридил)циклопропил -хромон- (0,6 г) реагирует с йодистым этилом (0,54 г) и безводным KjCO (Of63 г) в среде диметилформамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в течение 6ч. После разбавления ледяной водой осадок отфильтровьшают и перекристаллизовывают из н-гёксана с образованием 0,4 г транс-6-карбоэтокси-З-пропил-2- 2- (6-мeтил-2-пиpидил)-циклoпpoпил -хромона с т. пл. 95-97 с. Пример 12. транс-6-Карбокси- З-пропил-2- 2- (6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон (1,3 г) реагирует с. SpCfj (0,6 мл) в среде диск сана (30 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха В вакууме. Остаток растворяют в безводном, диок сане. (30 мл), содержащем триэтиламин (0,5 мл), и .проводят реакцию с 2-диэтиламиноэтанолом(1 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После разбавления водой осадок экстрагируют этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографической колонки и смеси бензолэтилацетат Ь качестве элюента. В результате получают 0,4 г транс-6-кар- , бокси-З-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил) -циклопропил -хромона 2-::д иэтиламйноэтилового эфира в виде масла.

-6-кар,бскси-3-пропил-2- ;2-(6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон натриевую соль с т. пл. .

П р и м е .р 14, Натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (2,5 г) растворяют в малом количестве воды и подкисляют 23%-ной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из метанола получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон с т. пл. 206-207®С.

П р и м е р 15. Натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- 2метилфенил)-циклопропил 1-хромона (5,15 г) вводят в реакцию с ЫаНСОз (1,25 г) в воде (30 мл) при 100°С до завершения растворения. После охлажДения до получают осадок, который отфильтровывают и промывают ледяной водой. Получают натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил.(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (4,3 г) с т. пл; выие 300°С.

Пример 16. Пивалоилоксиметиловый сложный эфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромо на (4,8 г), приготовленный в соответствии с примером 15, взаимодействуют с 1%гным раствором едкого калия в 95%-ном этаноле (68 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этаноом и водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из этанола получают 3,1 г транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона с т. пл. 206-207°С.

П р и м е р 17. 2-Диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (4,5 г), приготовленный в соответствии с примером 10, реагирует с 1%-ным раствором КОН в 95%-ном этаноле (68 мл) при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 Мин. После охлаждения реакционную смесь подк 1сля1от 23%-ной соля-. ной кислотой, осадок отфильтровываюти промывают этанолом и водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из этанола получают 2,93 г транс-6-карбкси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)иклопрОпил -хро мона с т. пл. 206207°С.

Соединения формулы I характеризуются противоаллергической активностью и поэтому могут быть использованы в качестве препаратов для преотвращения и лечения всех заболеваний аллергической природы, например бронхиальной астмы аллергического инита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов. Противоаллергическая активность соединений формулы I демонстрируется, например, тем, что они активны при проведении теста на пассивную повыгиенную чувствительность

-кожного покрова (теста на ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Goose J., Blair AMJN. Важной спецификой соединений формулы I является то, что они проявляют высокую противоаллергическую активность также и при пероральном введении.

В таблице даны величины активности, полученные в ходе теста на ППЧКП

крыс после перорального введения, для ряда предлагаемых соединений, . обозначенных индексами К 13423, К 13262, К 13462, К 13449, К 13456, в сопоставлении с известным противоаллергическим препаратом кромолиннатрием DiSodium Gromoglucate (DSCG).

Значения активности выражены для величины Kg, Это дозировка активного соединения, способная снизить наполовину активность сыворотки, используемой дпя сенсибилизации: .

В

Ч

DR - 1

де В - дозировка соединения-антагониста, мг/кг; DR - коэффициент дозировки (антилогарифм расстояния между логарифмическими функциями эффекта дозировки для сыворотки при наличии и отсутствии антагониста). Величина К в данном случае не зависит от дозировки препарата и концентрации реагента, используемого ля сенсибилизации. Чем ниже значение Kg, тем выше противоаллергическая активность.

Противоаллергическая активность определялась по подавлению 1 %-onoсредствованной ППЧКП в соответствии с методикой Goose I i Blair при использовании антител, выработанных у крыс в соответствии с методикой J, Immunology.

Испытуемые соединения предписывались перорально за 15 мин до введения антигена. Для каждой дозировки использовали минимум 6 животных. Для предлагаемых соединений оценивали

семисуточную индикативную острую токсичность после перорального приема. Например, для соединения К 13262, наблюдалась 400 мг/кг для крыс.

Соединения формулы I обладают, кроме того, противоязвенной активностью: они оказываются активными в отношении подавления вызванных стрессовыми состояниями язв у крыс, подвергающихся ограничению подвижности в водяной ванне при в течение 40 мин в соответствии с методикой Tahagi К. и Okabe S. Соединения формулы I обладают та же бронхорасишрительной активностью они активны в отношении устранения .бронхоспазма, вызванного введением гистамина морс} им свинкам в соответ ствии с методикой KanzeH и Rossler Соединения формулы I могут вводиться обычным путем, например перорально и парэнтерально, при суточ ной дозировке, предпо 1тительно 0,515 кг/мг,ияи с помощью ингаляций, предпочт 1тельно при суточной дозировке 0,5-100 мг, предпочтительно 0,5-25 мг, или же местнЪ, например в виде крема, содержащего 0,5-5 мг, предпочтительно 1-2 мг активно действующего начала на 100 мг крема. Характер фармацевтических препаратов , содержащих предлагаемые соедине ния вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями зависит от метода введения. Препараты могут быть составлены обычным путем и с применением обычных ингредиентов. Например, соединения формулы I могут быть введены Е виде водных или масляных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель, свечей, кремов или лосьонов для местного применения. Так, для перорального приема фармацевтические препараты, содержащие соединения формулы I, составляют в виде таблеток, пилюль или желатиновы капсул, которые включают активное ве щество вместе с разбавителями, такими как, например лактоза, декстроза сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза смазками, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния или кальция, и/или полиэтиленгликолями, или они могут содержать связующие, например крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик трагакант, поливинилпирролидон; распадающиеся вещества, например крахмалы, альгиновуюкислоту, альгинаты, крахмальный гликолят натрия; газирующие смеси, красители, подсластители смачивающие вещества, например лецитин, полисорбиты, лаурилсульфаты, и в общем случае - нетоксичные и фар макологически неактивные вещества. Используемые в фармацевтических препаратах. Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным путем, например с помощью смешивания, гранулирования, таблетирования, покрытия сахаром или покрытия пленками. Для лечения аллергической астмы соединения формулы I могут вводиться путем ингаляции. С этой целью, соответствующие препараты могут представлять собой суспензию или раствор активного ингредиента предпочтительно.в виде соли, такой как натриевая, в воде, ипредназначены для введения с помощью обычного распьшителя. В альтернативе препараты могут представлять собой суспензию или раствор акт1 тивного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан, и предназначены для введения с помощью находящегося под давлением баллона, т.е. аэрозольной упаковки. Если медикамент нерастворим в пропелленте, может потребоваться добавление совместного растворителя, например этанола, дипропиленгликоля, изопропилмиристата, и/или поверхностно активнвго вещества в полученный состав с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента. Поверхростно-активными веществами могут быть любые вещества, обычно применяемые с таким назначением, например неионогенные пове хностно-активные вещества, такие как лецитин. Соединения формулы I могут тАкже предписываться в виде .порошков с помощью подходящего распылительного приспособления. В этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента могут смешиваться с разбавителем, таким как лактоза. Кроме того, соединения формулы I могут быть предписаны для введения с помощью подкожных или внутренних инъекций обычным путем. . В дополнение к приемувнутрь соединения формулы 1 могут найти применение в составах для местного наружного нанесения, например в виде кремов, лосьонов или паст, с целью лечения дерматологических заболеваний. Для подобных составов активный ингредиент может быть cMeiiiaH с общепринятыми маслоподобными или эмульгирующими воспринимающими средами.

Продолжение таблицы

Примечание. К 13423 - транс-6-карбокси-3-пропил-2 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромон;

К 13262 - транс-6-карбокси-3-пропил-2-С2-фенилциклопропил)-хромон;

К 13449 - транс-6-карбокси-3-пропил-2-L2-(3-метоксифенил)-циклопропил -хромон;.

К 13456 - транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-С5-метил-2-фурил)-цикло-. пропил -хромон.