Способ получения трициклических соединений Советский патент 1983 года по МПК C07D333/50 A61K31/335 A61K31/38 A61K31/381 C07D335/04 C07D337/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЕ f V Й-зобретение относится к способу получения не описанных в литературе трициклических соединений общей формулы , АЗ где - простая связь или алкиленовая группа с 1-5 атомами углерода, находящаяся в положении 2 или 3; а;шилековая группа с 1-4 атомами углерода; простая связь или алкиленовая группа с 1-3 атомами углерода}О - W X - группа -ОСН1-,-5СНг-или-ОС обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения первичных аминов, заключакицийся в том,что N-карбалкоксизамещенные амины или N-замещенный фталимид подвергают взаимодействию со щелочью или гид- . разингидратом с последующим гидролизом iD Цель изобретения - разработка способа получения новых фармаколо-: гически активных трициклических соединений общей формулы 1. Поставленная цель достигается предлагаемым способом, основанным на использовании известной реакции, заключакшшмся в том, что соединение общей формулы Аг R I AiNCOR, где h, Aj, АЗ и X имеют указаннью значения, подвергают взаимодействию со щелочью, если R - водород и R -алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или с гидразингидратом, если R и R вместе группа формулы с последующим гидролизом соляной кислотой и выделением целевого продукта.

Трици.клические соединения общей формулы 1 обладают противовирусной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Пример 1. В раствор 21,5 г диэтилметиленмалоната в 200 мл бен- 5 зола добавляют при комнатной температуре 9,8-г циклопентадиена. Реакционную массу перемешивают при той же температуре в течение часа. После выпаривания растворителя перегон- 10 кой остатка получают 11,8 г 2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена. Т.кип. продукта при 0,2 мм рт.ст. 85-90°С. ИК-спектр (пленка, смМ: 2970, 1740, 1460.

Повторяя ту же методику, но используя 47,3 г диэтилметиленмалоната и 20 г 1,3-циклогексадиена и кипячение бензола в обратным холодильником, получают 65 г маслянистого 2,2- 2Q -этоксикарбонил-бицикло- 2,2,21-окт-5-ена. НК-спектр (пленка, см ) : 2970, 1748, 1450.

Следуя той же процедуре, но приеняя 8,3 г ангидрида итаконовой 25 кислоты и 10 г 1, З-циклогексадиена и подвергая бензол кипению с обратньм холодильником, получают 10,6 г твердого экзо-2-карбокси-эндо-2-карбоксиметилангидрид-бицикло- 2,2,2, -okT-5-ена. Т.пл. 70-75 С (после передсристаллизации из гексана). ИКспектр (КВг, см): 2950, 1850, 1780, 1240, 1030.

Следуя той же процедуре, но не- 35 ользуя 35 г метил-альфацианоакрилата и 20 г циклопентадиена, получают 56 г маслянистого экзо-2-диано-эндо-2-метоксикарбонил-5-норборнена. Этот продукт содержит 10% изомера - дО экзо-2-метоксикарбонил-эндо-2-циано-5-норборнен. ИК-спектр (пленка,) : 2960, 2230, 1750, 1320, 1250.

Следуя той же методике, но испольуя метил-альфа-цианоакрилат (20 г) с 1,3-циклогексадиен (14,4 г), поучают 33 г маслянистого экзо-2-циао-эндо-2-метоксикарбонил-бицикло - 2 ,2,2 -окт-5-ена. Продукт содерит 20% изомера - зкзо-2-метоксикар- ел 6онил-эндо-2-циано-бициклЪ- 2,2,2 -окт-5-ен. ИК-спектр (пленка, 2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080.

Пример 2.В течение 24 ч ри комнатной температуре перемешивают смесь 12 мл метилового спирта, 12 мл 10%-ной водной гидроокиси натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,33 г 2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена, а затем эту смесь концентрируют при 0 ониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют 10%-ной соляной .кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстракты промывают водой и сушат. После удаления растворителя 65

получают 1,63 г маслянистого 2,2-дикарбокси-5-норборнена. ИК-спектр

(пленка, 2990, 1710, 1340.

Следуя TOil же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 1, получают следующие соединения: 2,2-Дикарбокси-бицикло 2,2,2 -окт-5-ен, маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка,см) 2990, 1710, 1350. Экзо-2-циано-эндо-2-карбокси-5-норборнен, маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка,см) 2980, 2600, 2240, 1720. Экзо-2-циано-эндо-2-карбокси-дицикло 2,2,23-окт-5-ен, Т.пл. 129-130°С. ИК-спектр

(КВг, см): 2980, 2230, 1700.

Пример 3. 1,63 г 2,2-дикарбокси-5-норборнена растворяют при нагреве в 0,5 и. растворе бикарбонат натрия (60 мл). После охлаждения |ДО комнатной температуры, добавляют раствор йода (2,54 г) и йодистого калия (5,08 г) в 30 мл воды. СмесЬ выдерживают в темноте в течение 24 ч, затем фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и обрабатывают тиосульфатом натрия до исчезновения окраски йода. Затем экстрагируют серным эфиром, экстракт промывают насЕлщенным раствором хлористого натрия и сушат.

После удаления растворителя получают вещество, которое перекристаллизовывают из бензола, получают 1,8 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксибрендана. Т.пл. продукта 171-172°С. ИК-спектр (КВг,): 2950, 1780, 1740, 1480.

Следуя той же процедуре и используя в качест ве исходных реагентов продукты по примеру 2, получают следующие соединения: экзо-10-йодо-5-окса-4-оксо-З- карбоксиизотвистан, твердое вещество с т.пл. 193-200с (после перекристаллизации из бензола) . ИК-спектр (КВг, см ) : 2950, 1780, 1710, 1380. ЭКЗО-9-ЙОДО-5-ОКса-4-оксо-З-цианобрендан с т.пл. 192-193,5°С (после перекристаллизации из бензола) . ИК-спектр (нуйол, см): 2250, 1780, 1100. Экзо-10-Йодо-4-окса-4-оксо-3-цианоизотвистан с т.пл. 178-179 с (после перекристаллизации из бензола - серного эфира). ИК-спек р (нуйол, ): 2250, 1790.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов те соединения, которые получают в соответствии с методикой примера 1, готовят следующие соединения: экзо-11-йодо-б-окса-5-ок со-3-к арбоксилрОмоизотвистан с т.пл. 205-210 С (после перекристаллизации из серного эфира). ИК-спектр (пленка, см ) : 1720, 1340, 1300. ЭКЗО-10-ЙОДО-5-окса-4-оксо-энло-2-карбоксиизотвистан с т.пл. 191-193 с. ИК-спектр (нуйол, см-Ъ: 1790, 1780, 1730,17l Пример 4, В течение 3 ч кипятят с обратным холодильнике смесь 1,0 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксибрендана и 20 мл хлористого тионкла. Реакционную смесь вьшаривают досуха, добавляют к остатку 20 мл бензола и выпариваютдля удал ния хлористого тионила. В раствор полученного хлорангидрида кислоты в ацетоне (20 мл) добавляют 0,232 г азида натрия при охлаждении. Peiaicционную массу перемеишвают 24 ч при комнатной т пературе. После вы паривания растворителя остаток раст воряют в 50 мл сухого этилового спи та и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. после выпаривани растворителя остаток экстрагируют XлорофоЕяхом. Экстракт промывают водой и сушат. Выпариванием растворит ля получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из бен зола дает 0,85 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-З-этоксикарбониламинобрендана с т.пл. 1б5-1б7°С. ИК-спектр (КВг, см-) 3320, 2990, 1800, 1680 Следуя той же методдаке и исполь зуя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответ ствии с методикой призера 3, получают сл€3(уюшие соединения: эк во-10-йодо-5-окса-4-оксо-этоксикарбониламиноизотвистан. ИК--спектр (нуйол, 3350, 1800, 1730-1700, 15401510. Экзо-10-йодо-5-окса-4-оксо-эндо-2-этрксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 158-159 с (после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты - н-гексана) ИК-спектр (нуйол, см-М : 3300, 1800 1680, 1550. Экзо-11-йодо-6-окса-5-бксо-3-этоксик арбонилам и н ог осоиэ отвистан (18,4 г) с т.пл. 139-140 С. ИК-спектр (нуйол, 3300, 1720 1530. Экзо-10-йодо-б-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногомобренданс т.пл. 112-114,. ИК-спектр (нуйол, см-): 3350, 1730 - 1700, 1750 Пример 5. В раствор 4 г 5-окса-З-карбоксибрендана, 3,1 г триэтиламнна в сухом ацетоне (50 мл добавляют при перевешивании и температуре в течение часа 3,1 г этилового эфира хлоругольной кислоты. В реакционную смесь в течение часа при -20°С добавляют 2,02 г азида натрия в 10 мл воды. После . нагревания до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют бензолом и сушат. После выпаривания растворителя остаток растворяют в сухом этиловсм спирте (150 мл) и ки пятят в течение 3ч. Затем растворитель удаляют и после хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюйрующего растворителя хло роформ, получают 4,3 г 5-окса-З-этоксикарбонилгминобрендана в виде маслянистого продукта. ИК-спектр (пленка, ): 3300, 2950, 1700, 1530. Аналогично получают следуюпше соединения: 5-окса-З-этоксикарбониламиноизотвистан, маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка, 3300, 2950, 1700, 1530. 6-Окса-З-этоксикарбониламиногомобрендан. маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка, см-): 3330, 2950, 2070, ПОО. 6-Окса-экзо-2-этоксикарбониламиногсмобрендан, маслянистое вещество. ИКспектр (пленка, см): 3340, 2960, 1720, 1540. Эндо-2-метоксикарбонилт-эндо-З-этоксикарбониламинр-5-норборнен, маслянистое вещество ИКспектр (пленка, ): 3400, 3000, 172(), 1520. Эндо-2-метоксикарбонил-эндо-3-этоксикарбониламино-бицикло 2,2,2 -окт-5-ен с.т.пл. 63-64С. ИК-спёктр (нуйол, ): 3370, 1730, 1710, 1520. Эндо-5-этоксикарбониламино-эндо-9-этоксикарбонилтрицикло- 3, 2,2,2,о1-нон-6-ея, маслянистое, вещество, ИК-спектр (нуйол, см) 3430, 1730, 1510, 1170, Пример 6. В раствор 4,5 г экэо-9-йодо-5-окса-4-оксо-5-этоксикарбониламинобрендана и 50 мг азобисизобутироиитрила в 100 мл cyxoroi . тетрагидрофурана добавляют 4,5 г гидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухоГо серного эфира. Реакционную смесь пералешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток выгружают в 100 мл н-гексана для осаждения твердого 5-окса-4-оксо 3-этоксикарбониламинобрендана (2,8 г), Т.пл. 91-92°С (перекристаллизация из бензола -Н-гексана). ИК-спектр (нуйол, см-): 3320, 1790, 1690, 1380. Следуя той же методике и используя в качестве исходных веществ продукт из примера 4, синтезируют еледующие соединения: 5-Окса-4-оксо-3-этоксикарбониламиноизотвистан с т.пл. 157-159 0 (перекристаллизация из изопропилового простого эфира); ИК-спектр (нУйол, см-): 3330, 1700, 1710, 1540. б-Окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногомобрендан с т.пл. 90,5-92,ос (перекристаллизация из бензола Н-гексана) .. ИК-спектр (КВг, см) : 3330, 1730 - 1700, 1520, 1450. 6-Окса-5-оксо-3-этокси сарбониламиногомоизотвистан, т.пл. 118-120 С (перекристаллизация из бензола -гексана). ИК-спектр (нуйол,): 3300, 1730 - 1700.. 5-Окса-4-оксо-энДо-2-этоксикар6ониламиноизотвистан, т.пл. 157-159 G (перекристаллизация из изопропилового простого эфира). ИК-спектр (нуйол, см-): 3300, 1760, 1700, 1540. Следуя той же процедуре и используя 3 качестве исходных продукты из примера 3, получают следутощие соединения:5-Окса-4-оксо-3-циановрендан, т.пл. 150-151°С (перекристаллизация из бензола - циклогексана). ИК-спект (КВг, см-): 2950, 2250, 1700, 1000 5-Окса-4-оксо-3-цианоизотвистан, т.пл. 203-205 с (перекристаллизация из бензола). ИК-спектр (КВг, см)i 2950, 2250, 1790. б-Окса-5-оксо-3-карбоксигомобрендан с т.пл. 194,5-190,0°С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты). ИК-спектр (нуйол см): 2600, 1730, 1690, 1440, 1220 3-Окса-4-оксо-3-карбоксиврендан, т.пл. 156-158°С (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты) ИК-спектр (нуйол, см-) : 1740, 1720 1200, 1000. 3-Окса-4-оксо-3-кар6оксиизотвистан, т.пл. 199,8-200, (перекристаллизация из этилового эфира уксусной кислоты) . ИК-спектр (нуйол,см) 2350, 1780, 1710, 1300, 1070. П .р и м е р 7. Этанольный раствор 1,0 г 5-окса-4-оксо-3-этоксикарбсьниламинобрендана добавляют к борогидриду кальция, полученному из 1,46 г сухого хлористого кальция и 0,671 г борогидрида натрия в сухом этиловом спирте, при перемешивании и при поддержании температуры, раз ной 2-5°С. Перемешивание продолжают при 5°С в течение 5 ч. После удаления избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония концентрируют смесь до получения сиропообразного остатка, который экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат И концентрируют. Получают маслянисToe вещество - эндо-5-окси-эндо-З-окси-метил-экзо-3-этоксикарбониламинонорборнан (0,9 г). ИК-спектр (пленка, см): 3400,1540,1680,1540. Следуя той же методике, получают Следующие соединения: Эндо-5-окси-эндо-З-оксиметил-энДо-2-этоксикарбониламинонорборнан. ИК-спектр (нуйол, см): 3430, 3350 3250, 1700, 1520; Маслянистый эндо-5-окси-эндо-З-оксиметил-экзо-3-этоксикарбониламинобицикло 2,2,2 -октан . ИК-спектр (пленка, см ) : 3600 - 3100, 1700, 1520; Эндо-5-окси-эндо-З-оксиметил-эндо-2-этоксикарбониламино-бицикло - 2 . 2 , 2 -октан . ИК-спектр (нуйол, : 3600, 3100, 1720, 1700, 1520 Эидо-Б-оксн-Эндо-З- (р-оксиэтил) -экзо-3-этоксикарбониламинонорборнан. ИК-спектр (нуйол, сМ): 3330, 1700, 1470, 1070; Эидо-5-окси-эндо-З-(р-оксиэтил)-экзо-3-этоксикарбониламиио-бицикло- 2,2,2 -октан. ИК-спектр (нуйол, см-) :- 3350J 1700, 1470; Маслянистый эндо-5-окси-эндо-З-оксиметил-эндо-2-цианометилнорборнан. ИК-спектр (пленка, см)t 3350, 2250, 1460, 1450, 1140, 1120, 1080. Пример 8. К смеси 10 мл сухого бензола, 5 мл пиридина и 0,9 г Эндо-З-окси-эндо-З-окси-метил-экзо-г -З-этоксикарбониламинокорборнана добавляют 0,997 г пара-толуолсульфомилхлорида при в течение часа Реакционную смесь перемешивают при к 4йатной температуре в течение 8 ч Затеем реакционную массу выгружают в смесь 100 мл хлороф.орма и 10%-ной СОЛЯНОЙ кислоты (50 мл).Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Хрсжатографированием на силикагеле с испол зованием хлороформа в качестве элюируняцего растворителя получают маслянистое вещество - 5-окса-Э-этрксикарбониламинобрендан(0,34 г). ЙК-спектр (пленка,см): 3300, 2950, 1700, 1530. Диалогично синтезируют следующие соединения: Маслянистый 5-окса-эндо-2-этоксикapek нилaминoбpeндaн, ИК-спектр (пленка, см): 3300, 1700, 1540, 1200; 5-Окса-3-9ТОКсикарбониламиноизотвистан, т.пл. 73-74,5°С, ИК-спектр (пленка, см-): 3300, 1700, 1350, 1240; 5-Окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвистан, т.пл. 73-74,, ИКспектр (пленка, ) г 3300, 1700, 1350, 1240; 5-Окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотбистаи, т.пл. 83-84°С. ИКспектр (пленка, сМ): 3320, 1720, 1840, 1260; Маслянистый 6-окса-З-этоксикарбониламиногомобрендан, ИК-спектр (пленка, г 3330, 2950, 2870, : 1700; Маслянистый 6-окса-З-этоксикарбониламиногомоизотвистан, ИК-спектр (пленка, см): 3350, 1700, 1540, 1260; 5-Окса-эндо-2-Ы,Ы-диэтилкарбамоилбрендан, т.пл. 57-58,5°С, ИК-спектр (КВг, см-): 2850, 1640, 1485; Маслянистый 5-окса-З-цианобрендан, ИК-спектр (пленка, ): 2950, 2870, 2240, 1450; . Маслянистый 5-окса-эндо-2-цианометилбрендан, ИК-спектр (пленка, смМ : 2950-, 2250, 1060, 1000; Пример 9. в течение 7 ч кипятят с обратным холодильником смесь 40 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси калия и 1 г 5-окса-3 этокси1 арбоииламинобрендана. Затем продукт экстрагируют хлорофо{ 4ом .Экотракт промывают рассолом, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-З-аминобренла (0,83 г). ИК-спектр (пленка, см-): 3350, 3290, 2950, 1600, 1470. Следуя onHcaiHHOft методике и используя в качестве исходных реактивов продукты, синтезированные в при мере 8, получают следующие соедииё:№ЯЯ1 -- ... -.;.-.--: . , Маслянистый 5-окса-эндо-2-амянобрендан. ИК-спектр {плекка, см) 3300, 3250, 1380, 1100 Маслянистый 5-окса-З-аминоизотвистан. ИК-спектр (пленка, t 3350, 3280,;2930, 1250; Маслянистый 5-окса-эндо-2-аминоизотвистан. ИК-спектр (пленка,еж) 3350, 3280, 2940, 1590, 20907 Маслянистый 6-окса-З-аминогетлобрендан. ИК-сттектр (пленка, см): 3350, 3280, 2950, 2870, 1600, 1480; Маслянисть й 6-oкca-экзo-2-aмин6roмoбpetй lв , ИК-СП ектр (п л анка, , 3280, 1590, 1390; Маслянистый 6-окса-3-аминогомоизртвйстаи. йк-спектр (пленка,см) , 3270, 2920, 1520, 1250; Мас;ляннстый 5-окса-эндо-2-аминотетрацикло 4,4, ,0-,о8 -ундекан, ИК-еяектр (плейка, : 3390, 3250, 2950, 2870, 1120. Пример 10. В течение 20 ч кипятят с обратн&м холодильнике смесь 15%-ной водной гидроокиси калия (30 мл) и 5-окса:-4-оксо-3-токси карбониламинобрендана (3 г) Смесь после охлаждения подкисляют 10%-ным раствором СОЛЯНОЙ кислоты и перемешивают в течение 8 ч. Реакционную смесь подщелачивают до рН 10 водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлорофо жюм. Экстракт промывают, сушат и концентрируют, получают твердый 5-окса-4-оксо-3аминобрендан, т.пл. 142-143,5с (перекристаллнзсщия из бензола), ИК спектр (КВг, см-): 3370, 3300, 2950, 1750, 1300, 1220. Пример 11. При перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч к смеси.637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагид рофурана добавляют раствор 316 мг 2,2-бнс-оксиметил-5-норЬорнена в 10 мл тетрагидрофурана. К реакционной смесн добавляют 5,6 г гидроокис натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия, причем указанную операцию осуществляют при перемешивании в те чение 2ч. В результате ртуть коаг лируется и выделяется в осадок. Пос ле декантирования для удаления ртути раствор концентрируют, а остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 300, мг маслянисто- . го 5-окса-З-оксиметилбрендана. Следуя этой методике, синтезируют следующие соединения: Маслянистый 5-окса-З-оксиметилизотвкстаи;Маслянистый 5-окса-эндо -2-оксиметилбрендан;Маслянистый 5-окса-эндо-2-оксиметилизотвистан;Маслянистый 5-окса-З-цианрбрендан;Твердый 5-окса-З-цианоиэотвистан; Маслянистый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламинобренданi . . Твердый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламиноизотвистан;Твердый 5-окса-эндо-Н,Н-диэтйлкарбгмоилбрендан;Твердаый 5-окса-эндо-2-этоксикарг, бониламинотетрацикло 4,4, ,о ,0® J -ундекан с т.пл. 100-102,. ИКспектр (нуйол, см); 3300, 1710, 1530; Маслянистый 5-окса-экзо-2-(| -хлорзтил)-брендан. ИК-спектр (пленка, см-): 2950, 1470, 1360, 1280, 1120; Маслянистый 5-окса-З-оксиизотвастан. ИК-спектр (пленка, см ).« 3300, 2960, 2870, 1420, 1100, 1050. Пример 12. Раствор 1,96 г эндо-3-(р-оксиэтил)-экзо-2-метоксикарбрнил-5-норборнена в io мл тетрагидрофурана добавляют к смеси трихлорацетата ртути, приготовленной из 2,6 г окиси ртути и 4,02 г трихлоруксусной кислоты, в 50 мл воды с перемешиванием при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляют к 1 г борогидрида натрия в 80 мл 3 и . раствора гидрокиси натрия с перемешиванием в течение 3 ч. После декантирования для удаления ртути раствор концентрируют и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Подкисленную смесь экстрагируют -хлороформом, а хлороформенный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают эфирным растворе диазометана и выпаривают. Получают маслянистый 6-окса-экзо-2-метоксикарбонилгомобрендан. ИК-спектр (плёнка, см): 2980, 1730, 1440. Следуя этой методике, синтезируют маслянистый 6-окса-З-оксиметилгомобрендан. ИК-спектр (пленка,смМг 3300, 2980, 1440. Пример 13. К раствору 10 г 2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена в 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляют смесь 4,3 г алюмогидрида лития и 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая при этом смесь при комнатной температуре. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития

добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируютхлороформом. Экстракт промывают насыщенньи раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют. Получают твердый 2,2-бис-оксиметил-5-нор6орнен (9,1 г) с т.пл. 108-110°С (после перекристаллизации из изопропилового спирта ИК-спектр (нуйол, см): 3300, 2950 1020.

Следуя описанной методике, синтезируют следующие соединения:

Эндо-2,З-бис-оксиметил-5-норборнен, т.пл. 82-83°С, ИК-спектр (нуйол, см-): 3300-3200,1220, ЮЗОг

Эндо-2,3-бис-оксиметилбицикло 2,2,23-окт-5-ен, т.пл. 94, (перекристаллизация из бензола Н-гексана), ИК-спектр (нуйол,см )| 3300-3200, 1210, 1030, 1020;

Маслянистый экзо-2-«оксиметил-эндо-2-(р-оксиэтил)-5-норборнбн, ИКспектр (нуйол, смМ 3300, 1570, 1450, 1340, 1250, 1050;

Маслянистый 5-окса-З-оксиметилизотвистан, ИК-спектр (пленка,) ЗЗРО, 2950,12970, 1450;

Экзо-2-окси-эндо-2-оксиметилбицикло 2,2,2 -окт-5-ен, т.пл. 115116,5° С, ИК-спектр (нуйол, см ) : 3350, 3270, 1290, 1050, 710;

Маслянистьлй 5-окса-З- ((J-оксиэтил-изотвистан. ИК-спектр (пленка, см-1): 3400, 2950, 1290, 1040.

Пример 14,К смеси 30 мп безводного бензола, 13 мл пиридина и 5,0 г 5-окса-З-оксиметилбрендана добавляют 7,4 г пара-толуолсульфонилхлорйда при 0-5°С.. Реакционную смесь перемешивают при комнатной.температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь 200 мл этилового эфира уксусной кислоты и 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают твердый 5-окса-3-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан (6,6 г). ИК-спектр (нуйол, см-М: 1600, 1480, 1360, 960, 860.

Следуя этой методике, получают твердый 5-окса-эндо-2-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендан. ИК-спектр (нуйол, ) ; 1600, 960, 860; твердый 5-окса-2-пара-толуолсульфонилоксиметилизотвистан. ИК-спектр (нуиол, 1600, 960, 860.

Пример 15. В течение 3 ч кипятят с обратным холодильнике смесь 20 мл метилэтилкетона, 430 мг 5-окса-З-пара-толуолсульфонилоксиметилбрендана и 400 мг моногидрата бромистого лития и концентрируют при пониженнся.1 давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, Хлороформенный слой промывают, сушат и концентрируют. Получают маслянистый 5-окса-3-бромметилбрендан (300 мг). ИКспектр (пленка, см)i 1400, 1240, 1100, 1040.

Повторяя описанную методику и используя в качестве исходных реагентов, продукты, синтезированнЕда в примере 14, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-2-бромметилбрендан, ИК-спектр (пленка, см-) 2950, 1220, 1050, 800; маслянистый 5-окса-эндо-2-бромметилизотвистан, ИК-спектр (пленка, ) 2950, 1230, 1040.

Пример 16. В течение 2,5 ч перемешивают при смесь 20 мл диметилформамида, 300 мг 5-окса-З-бромметилбрендана и 250 мг калийфталимида. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 50 мл хлороформа и 200 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 5%-нБМ углекислым натрием и затем водой, Растворитель отгоняют, получают 300 мг твердого 5-окса-3-фталкмидометилбрендана с т.пл, 135-137°С (после перекристаллизации из изопропилового спирта). ИК-спектр (нуйол, ): 1770, 1730, 1610, 1430, 1400.

Повторяя ту же методику и используя в качестве исходных реагентЬв продукты, синтезированные в примере 15, получают следующие соединения: 5 окса-эндо-2-фталимидс 4етилбрендан, т.пл, 123-124 0 (после перекристаллизации из изопропанола), ИК-спектр (нуйол, см-1): 1780, 1720, 1700, 1470, 1440; твердый 5-окса-9Ндо-2фталимидометилизотвистан, ИК-спектр (нуйол, см-) 1780, 1720, 1470.

При мер 17. в течение 10 ми нагревают с обратным холодильником смесь 300 мг 5-окса-З-фталимидометилбрендана, 2 мл этилового спирта и 100 мг моногидрата гидразина. После охлаждения добавляют 2 мл 10%-ного раствора соляной кислоты и нагревают в течение 10 мин. Смесь фильтруют для удаления осадка, фильтрат подщелачивают 10%-ной гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Получают маслянистый 5-окса-З-аминометилбрендан (100 мг), ИК-спектр (пленка, см): 3350, 3300 1450, 1020.

Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в примере 17, получают следующие соединения: маслянистый 5-окса-эндо-2-аминометилбрендан, ИК-спектр (пленка, ): 3300, 3250, 2950, 1100; маслянистый 5-окса-эндо-2-аминометилиэотв.истан, ИК-спектр (пленка, см) : 3350, 3280 2950, 1460,

Пример 18. Смесь 1 г эндо-3-(|1-хлорэтил) -экзо-3-метоксикарбонил-5-норборнена, 5 г ацетата капия. 1 мл уксусной кислоты и 5 мл N,N-диметилформамида нагревают при 120 в течение 3ч, затем выливают в смесь 50 мл бензола и 50 мл воды. Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, Получают маслянистый 1 г эндо-3-(р-ацетоксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборненИК-спектр (пленка, см1): 1740, 1430, 1360. Следуя описанной методике и используя в качестве исходного реаген та продукт, синтезированньИ в примере 11, получают маслянистый 5-окса.-экзо-2- (р-аЦетоксиэтил) -брендан,. ИК-спектр (пленка, см): 2950, 1720, 1430, 1360. Пример 19. Смесь 1 т эндо-3-(р-ацетоксиэтил)-экзо-2-метоксикарбонил-5-норборцена, концентрированной серной кислоты (несколько капель) и 100 мл метилового спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют сер НБМ эфиром. Экстракт промывают водой и сушат. После удаления растворителя получают маслянистый эндо-3-(р-оксиэтил)-экзо-2-метоксикарбо нил-5-норборнен (850 мг) . ИК-спектр (пленка,- см-) г 3400, 1730, 1430, 1240. Следуя описанной методике и используя продукт из примера 18 в качестве исходного реагента, синтезируют маслянистый 5-окса-экзо-2-(р-оксиэтил)-брендан. ИК-спектр (плен ка, сМ-1): 3400, 2950, 1430, 1360, 1040. Пример 19. К раствору 0,133 г Металлического натрия в, безводном этиловом спирте (8,6 мл) добавляют раствор ангидрида трицикло- 3,2,2, нонен-(6)-эндо-8,9-дикарбоновой кислоты в 5,8 мл безводного этилового спирта при rieремешивании при комнатной температу ре и в течение 2 ч. Смесь концентри руют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстраги руют хлороформом. Экстракт промываю водой и сушат. После удаления растворителя получают тверда й эндо-8-карбокси-эндо-9-этоксикарбонилтрицикло З, 2,2,0 -нонен-(6) с т.пл. 85-87°С. ИК-спектр СКВг, см) : 2735, 2650, 1735, 1700, 1185. Пример 20.К раствору 5-окса-З-аминсметилизотвистана в 10 безводного дихлорметана добавляют 9 5 pi мл т рифт орук су оного ангидрида с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3ч. Затем выливают в смесь 5%-ного водного раство ра бикарбоната натрия и хлороформа, и органический слой промывают водой и сушат. После удаления растворителя получают твердый 5-окса-3-Ы-трифторацетиламинометилизотвистан(0,9 г) с т.пл. 81,. ИК-спектр (нуйол, см-) 3350-3050, 1700. Следуя описанной методике и используя 1,52 г 5-окса-З-аминоизотвистана, 2 г триэтиламина и 0,86 г ацетилхлорида, пoлsгчaют маслянистый 5-окса-3-Ы-ацетиламиноизотвистан (700 мг) . ИК-спектр (нуйол, 3400, 2960, 1660, 1560. При мер.21. В смесь 30 мл безводного бензола, 30 мл пиридина и 10 г экзо-3-циано-эндо-З-охсиметил-5-норборнена добавляют 9,2 г метансульфонилхлорида при 0-5с. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу выливают в смесь этилацётата и 10%-ной соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2-экзо-циано-2-толуолсульфонилок симетилбицикло 2,2,23окт-5-ен. П р и м.е р 22. Смесь экзо-2-циано-эндо-2-толуолсульфонилоксиТметилбицикло 2,2,23 окт-5-ена, 8,24 г моногидрата бромистого лития,50 мл N,N-диметилформамида и 50 мл диметилсульфоксида нагревают при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь воды и серного эфира и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают маслянистый экзо-2-циано-эндо-2-бромометилбицикло.2,2,2j-OKT-5-eH (3,4 г) . ИК-спектр (пленка, см): 3050, 2950, 2240, 1460, 1380, 1250. П р и м е р 23, При комнатной температуре в течение 5 ч перемевмвают смесь зкзо-2-циано-эндо-2-бромсметил-бицикло 2,2,2 -окт-5-ена (5,0 г) г идросульфида натрия (4,4 г) , 20 мл Н,Ы-диметилформамид а и 20 мл диметилсульфоксида. Затем выливают в смесь воды и серного эфира. Органический слой отделяют, промы аают, сушат и концентрируют при пониженном, давлении. Получают маслянистое вещество. Применяя метод хроматографической очистки на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый 5-тиа-З-цианоизотвистан ( г). ИКспектр (пленка, ) 1 2950, 2370, 2230, 1480, 1190. Пример 24. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником смесь 1 г .5-тиа-З-циайоизотвистана, 1,25 г 85%-ной гидроокиси калия и 4,5 мл этиленгликоля. После охлаждения реакционную массу выливают в смесь 20 мл 10-ной соляной кислоты и бензола и экстрагируют бензолом.