6-Ацетоксиметилен-3-оксо-2-окса-бицикло-/3,3,0/-окт-7-ен как промежуточное соединение в полном синтезе простагландинов и способ его получения Советский патент 1985 года по МПК C07D307/83 C07C49/633 C07C177/00 

:о

к1

:о 1 Изобретение olHocHTCH к новым производным бициклооктена, конкре но, к 6-ацетоксиметилен-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ену фо мулы (1) : г (3 - СН-0-С СНз и к способу его получения. УказанНСОАс

СНО

снюяь

(1П)

Н

РЛ шт. aOHу НС1

(OR)

Существенным недостатком способа является его многостадийность, связанная.с необходимостью введения защитных групп. Аналогом заявляемого соединения является также 6-метоксиметил-З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ен (V) 2. Его получают из 5-нитро-7-метоксиметш1CH(OR),

(11)

бицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена CIV) по схеме, включающей обработку (IV) щелочью и соляной кислотой. При этом получается смесь (V) и 7-метоксиметш1-4-оксо-3-аза-2-оксабицикло-(4,3,0)-нон-8-ена (VI), причем от (VI) далее переходят к (V) реакцией с нитритом натрия: 1 нее соединение является промежуточным в полном синтезе простагландинов (ПГ) - биологически активных природных соединений. Известны р бициклические предшественники ПГ - 6-диалкоксиметил-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ены общей формулы (II) и способ их получения, исходя из 5-нитро-7ацетоксйметиленбицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена (III). в четыре стадии по схеме:

Н о

О

ОМе

Существенньм недостатком 6-метоксиметил-3-оксо- -оксабицикло-(3,3,0)-окт-2-ена (V) как промежуточного в синтезе ПГ является сложность пере373

хода от него к универсальному пред- шественнику ПГ - альдегидолактону Кори (VII). Этот переход теоретически может быть осуществлен в две стадии (омыление и окисление), но требует специальных условий эксперимента для сохранения двух лабильных элементов структуры - двойной связи и лактонной группировки.

Целью данного изобретения является расширение ассортимента предшественников ПГ, использование ко14

торых упрощает путь перехода к конечным продуктам.

Поставленная цель достигается способом получения 6-ацетоксиметилен-3-оксо-2-окса-бицикло-(3,3,0)-окт-7--ена путем последовательной обработки 7-ацетоксиметштен-5-нитробицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена основанием и кислотой в среде алифатического спирта при температуре 0-10°С„

Процесс протекает по схеме:

НСОАС

НСРАС

.

X

но-т

Н (Ша)

О

0- СНОАс

U.P.

Настоящий способ получения 6-ацетоксиметилен-З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0).-окт-7-ена (1) основан на известной способности нитросоединеНИИ взаимодействовать с основаниями и кислотами. На этой же реакции основан и способ получения аналога (V). Однако, несмотря на то, что взаимодействие нитросоединений с . основаниями и кислотами известно, в.том числе и в ряду нитробициклогептанов отмечается неоднозначность протекания этой реакции в зависимости от строения нитробициклогептена. Наличие двойной связи в седьмом положении исходного (III) предопределяет возможность иного направления циклизации промежуточной гидроксамовой кислоты (III а) с образованием продукта, отличного от заявляемого. Поэтому применение этой реакции в качестве способа заявляемого соединения (I) не являе ся очевидным.

Процесс осуществляют в среде полярного растворителя. В качестве

растворителя используют спирт, преимущественно метанол, температуру реакции поддерживают в интервале 0-(-10°С). Оптимальное время протекания процесса 4 ч. Затем реак.ционную смесь обрабатьшают и,целевой продукт выделяют хроматографйрованием на силикагеле.

П ример 1. К охлаждаемому льдом раствору () 0,52 г (0,25 мМоль) 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена в 4 мл метанола по каплям добавляют 10 мл 20%-ного раствора едкого нат- ра и перемешивают 3,5 ч. Полученный раствор прикапывают к 10 мл концентрированной соляной кислоты при температуре -10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой, растворитель удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле 100/160 (и, элюируя продукт смесью бензол:этилацетат 6:4i Получают Oj15 г (3.0%) хроматогра фически чистого б-ацетоксимётипен-3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена (1) Rf 0,44 (пластинки Силуфол, бензолгэтилацетат 9:1). ИК спектр, см - : 1740 (-С-СНа), - ,О 1775 (С О лактона). Мол. вес (масс-спектрометрически) 194, Вычис лень для С, 04 194. Пример 2. К охлаждаемому льдом с солью (-10 с) раствору 1,04 г (0,5 ммоль 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена в 15 МП изопропилового спирта по каплям добавляют 20 мл раствора едкого натри и перемепшвают 3 ч. Полз ченнЫй раствор прикапывают к 20 МП концентрированной соля ной кислоты при температуре и продолжают перемешивание полчаса. Далее реакционную смесь обрабатьшают как описано в примере 1. Получают 0,32 -г (32%) хроматографически чистого 6-ацетоксиметилен 3-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена (1), идентичного вьшеописанному об, разцу. I ПримерЗ. К охлажденному раствору 1,2 г (0,6 ммол) 5-нитро-7-ацетоксиметиленбицикло-(2,2,1)-гепт-2-ена в 40 мл метанола при температуре О - прикапьшают охлажденный -до 0°С раствор метилата натрия, приготовленный из 0,33 г натрия растворением в 10 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, Пол5 енный раствор охлаждают до и при энергетичном перемешивании прибавляют к смеси 1,7 М соляной кислоты и 20 МП метанола, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах -10 - .Перемешивание продолжают 1 ч при 0°С и 1 ч при ксмнатной температуре, Далее реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1. Получают 0,4 г (32%) б-ацетоксиметршен-З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена (Т), идентичного вьшеописанному образцу Использование заявляемого 6-аце-; токсиметилен-З-оксо-2-оксабицикло-(3,3,0)-окт-7-ена «) в качестве предшественника альдегидолактона Кори (VII) позволяет осуществить короткий одностадийный переход от (f) к универсальному предшественнику (VIII), Этот переход осуществляют путем стереоспецифичного омьшения 6-ацетоксимётиленовой группы в соединении (О в мягких условиях.

1. 6-Ацвтоксиметилен-3-оксо-2-окса-бицикло-