Способ получения водного раствора простациклина или его соли Советский патент 1982 года по МПК A61K31/5585 A61K9/08 

I Изобретение относится к химико-фар мацевтической промышленности и каса:ется получения лекарственных препаратов. Известен способ получения водного раствора простациклииа или его соли смешением с фармацевтически приемлемым буфером C1 . Однако известный способ не позволяет получить стабильный целевой продукт. Цель изобретения - повышение стабильности целевого продукта. Указанная цель достигается согласно способу получения водного раствора простациклина или его соли смешением с фармацевтически приемлемым буфером, при котором в качестве буфера используют несеросодержащую о1-аминокислоту с концентрацией аминокислоты 0,02-0,03 М и рН композиции 9,0-11,6. Аминокислота, используемая в качестве буфера, должна быть свободна от серы, наиболее предпочтителен глицин, но могут быть использованы и другие аминокислоты, такие как валин, аланин и аргинин. Общая концентрация аминокислоты должна быть более низкой - 0,020,03 Н, предпочтительноО,025 М. Аминокислота должна быть достаточно раст воримой, чтобы обеспечить необходимую буферную емкость. В растворе буфера может присутствовать хлористый натрий, но количество его не должно быть таким, чтобы раствор становился фармацевтически неприемлемым. Молярная концентрация хлористого натрия должна быть такая же как иконцентрация аминокислоты. Большое количество хлористого натрия увеличивает ионную силу раствора, свя-занного активного соединения и буфера, что нежелательно для стабильности соединения, в буфере может присутствовать и хлористый калий. 39 рН буфера должно находиться в диапазоне 10,2-11,6, предпочтительно 10.5. Способ осуществляют следующим образом. Готовят раствор глицина в воде, содержащий некоторое количество хлористого натрия. К этому раствору добавляют сначала гидроокись натрия в качестве основания для того, чтобы увеличить рН до необходимого уровня, и затем простациклин. В качестве основания можно исполь зовать любое основание, которое является достаточно сильным, чтобы получить буферный раствор с необходимым рН. Основание должно быть таким, чтобы оно приводило к получению фармацевтически приемлемого раствора, т. е. раствора, который не вреден реципиенту. Количество используемой аминокислоты, например глицина, и основания, например гидроокиси натрия, должно быть минимально необ ходимым для стабилизации активного соединения в течение необходимого времени. Использование избытка аминокислоты или основания, или обоих этих компонентов приводит к удержанию воды в продукте высушивания при замораживании, которая вызывает разрушение активного соединения. В определении фармацевтической приемлемости важным фактором является рН раствора. Если раствор простациклина должен быть введен в прибор, например искусственную почку, то рН может иметь значение до 12 и даже более, но если раствор должен быть вве ден в большом объеме в вену, например в сердечно-легочную искусственную систему, то рН при выходе в вену должна составлять преимущественно 8,4-9,0, для этого рН раствора может быть понижена непосредственно перед использованием, Другие агенть могут присутствовать в буферном растворе, но их количество не должно значительно умень шать стабильность активного соединени в растворе. Например, могут присйтст вовать некоторые карбонаты, сопутствующие простациклину, например натрий-проста циклин может содержать до 5 вес. карбоната натрия. Когда активное соединение является очень активным фармакологически, то необходимое количество его очень мало; например только несколько мил4лиграмм требуется для часового вливания в пациента весом 70 кг. Количество активного соединения, присутствующего в данном-буферном растворе перед высушиванием при замораживании, зависит от применения этого материала после восстановления. Восстановление можно делать буферным раствором, свободным от активного соединения, так что. отношение активного соединения к буферным составным частям может быть больше, чем в используемом растворе для введения. Если раствор, содержащий только буферные агенты, активное соединение и хлористый натрий, высушивают замораживанием, то физическая прочность ивнешний вид полученного высушенного при замораживании образца не особенно удовлетворительны. Поэтому перед высушиванием предпочтительно включать в буферный раствор индифферентную составную часть лекарства. Предпочтительный индифферентный компонент лекарства - маннитол, концентрия которого 25-50 мг/мл буферного раствора. ; Если используют менее чем 25 мг/мл / маннитола, то прочность и внешний вид препарата недостаточно хороши. Если используют более 50 мг/мл, то улучшение незначительно или совсем не наблюдается и стабильность активного соеди ения низкая. Индифферентная составная часть обеспечивает в образце, высушенном замораживанием, поддерживающую матрицу и улучшает физическую прочность и внешний вид образца. Не все индифферентные составные- части могут быть использованы, 1 Ьпример, следует избегать-тех веществ, которые проявляют избыточное пенообразог ва.ние восстановленного материала, например поливинилпирролидон. Также не могут быть использованы вещества влияющие на рН буферного раствора, например, глицин. Буферный расТвор может содержать кроме активного соединения,другие терапевтические компоне нты. Высушенный замораживанием продукт также может содержать другие терапевтические вещества или эти вещества могут быть добавлены к восстановленному буферному раствору. Такие терапевтические вещества могут частично или полностью заменить индифферентные составные части лекарства. Растворителем, используемым для приготовления буферного раствора.

является предпочтительно вода для инъекций (Eurapeun pharmacopelce) или другая вода, пригодная для использования во вливаниях или инъекциях. Когда высушенное замораживани- ем вещество восстанавливают для использования, оно может быть вновь растворено в воде для инъекций, имеющей рН 5,5-7, предпочтительно 7, или в аминокислотном буферном растворе, имеющем рН 9, предпочтительно 10,5, или некоторое количество буферного раствора может быть добавлено к раствору в воде для инъекций. Восстановление высушенного замораживанием материала можно также проводить с помощью растворения его в физиологическом растворе, пригодном для вливания. Длл Зтой цели используют глюкозу. .

Высушивание замораживанием буферного раствора может быть выполнено любым известнь1М способом, причем содержание воды должно быть пониженным, поскольку это необходимо для последующей стабильности активного соединения.

Количество простациклина, требуемое для терапевтического эффект-а, заIвисит от способа введения. Доза для млекопитающих находится в диапазоне 0,01-200 мг на 1 кг живого веса, луч|ше 0,01-10 мг на 1 кг живого веса, тредпочтительно 0,2-0,5 мг/кг.

Количество простациклина, присутствующего в ампуле для введения вливанием,находится в диапазоне 0,11,5 мг/кг, предпочтительно 0,51;0 мг/кг. Активное соединение, ког0,025 М аминокислоты, 0,25 хлористого

Аминокислотный буфер: натрия и гидроокись йатрия при рН 10,5; мг/л бикарбоната натрия и 161 мг/л Карбонатный буфер: карбоната натрия; 605 мг/л трис-основания и 2,5 мл Трис-буфер: 0,1 гидроокиси натрия.на литр.

Порции на 5 мл каждого из этихi Параметры колонки 25 см х ,2 мм.

растворов затем высушивают заморажи-Колонку набивают с использованием меванием при -40°С под в,акуумом и про-тода Webbera и Mekerrbla, в качестводят первую стадию сушки при 0°С иве жидкой среды применяют четырехвторую при . Запечатывание пузырь-jQхлористый углерод.

ков проводят в атмосфере азота. Далее фазу колонки приготавливают следувысушенные продукты подвергают испытанию на хранение. После испытания анализируют на содержание простациклина методом жидкостной хроматографии jj Хроматографию осуществляют на высушенных препаратах, восстановленных в 10 мл 0,025%-ного раствора гидроксиг тетриметиламмония.

да его применяют к человеку, может быть в несколько раз более сильнодействующим, чем для других млекопитающих .

Для человека и ветеринарного использования отбирают по крайней мер из двух сосудов (например, в виде многокомпонентной упаковки,один из которых является пузырьком или ампулой и содержит высушенный замораживанием образец (лирфилизованный) из активного соединения с буфером, а другой - пузырьком или ампулой, и содержит дополнительное количество буфера в водном растворе или высушенного замораживанием, который не с6д ержит активного соединения. Высушенный замораживанием продукт может быть далее восстановлен водным раствором буфера или раствором из второго сосуда. Восстановленный материал может быть в последующем разбавлен, .УХобь обеспечить целевую дозу непосредственно перед введением. Таким образом, высушенный препарат, например 0,5 мг простациклина при рН 11,5 может быть разбавлен 50 или 500 мл водного раствора декстрозы или солевого раствора, имеющего рН такое, чтобы получить раствор с рН 10,010,5.

Пример 1. Стерильные растворы, содержащие простациклин (0,2 и О,it мг/мл) и маннитол (50 мг/мл), готовят в следующих буферах: глицине, аргинине, валине, аланине, карбонате и трис-буфере. Концентрации буферных компонентов составляют:

ющим образом.

10 г набивки высушивают под вакуумом при в течение двух с половиной часов во вращающейся испарительной колбе емкостью 250 мл. Добавляют 10 мл октадецилтрихлорсилана и 100 мл :ухого толуола и раствор кипятят с обратным холодильником в течение трех часов с перемешиванием лопастной мешалкой и применением обратного холодильника, снабженного предохранительной трубкой с хлористым кальцием; Смесь охлаждают и затем отфильтровывагот через фильтр 0,5 мкм. Окись крем ния на фильтре промывают 250 мл горячего ацетона и сушат при в вакууме в течение двух часов. Продукт (11 г) обрабатывают триметилхлорсиланом (10 мл) как указано выше, кипячение с обратным холодильником в тече ние 5 мин приводит к образованию целевого продукта. В качестве подвижной фазы используют воду (1200 мл), в которой растворяют 5 г борной кислоты и 7,6 г бинатрий тетрабората и затем добавляю метанол (8800 мл). Температура колонки комнатная (около 25-30°С), поток подвижной фазы составляет 3,6 мл/мин при давлении 20 МПа. Детектирование продуктов выполняют с использованием Руе Unichem ИЗ при длине волны 205 н с полной шкалой в 0,16 абсорбционных единиц для 0-100 мг/мл, раствора. Количество присутствующего проста циклина рассчитывают по измерениям высоты пика и сравнению с эталонным .образцом известной концентрации. . Пример 2. Высушенная замораживанием инъекция простациклина содержит следующие ингредиенты, мг: Простациклин Маннитол Хлористый натрий (0, М) Глицин (0,025 М) Гидроокись натрия Количество, соответству 1 ющее рН 10, Аналогично примеру 1 1 мл инъекции простациклина высушивают замораживанием с получением вещества, соде жащего до 5 вес.% воды. Пример 3.Перемешиваемый ра створ -простагландина PLF/ioL-метил .сложного эфира (50 мг) в эфире (1 мл обрабатывают бикарбонатом натрия и затем по каплям в течение 2 ч добавляют водный раствор трийодида калия. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь встряхивают с эфиром и водным раствором тиосульфата натрия. Эфирную фазу отделяют, промы вают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения желтой смолы 5 f-иoдo-3-дeoкcи-6,Эot-эпoкипростагландин Fi мeтил сложного фира., Раствор 5 -иодо-9-деокси-6|,9р -эпоксипростагландин Р метилового сложного эфира в метанольном раствое метоксида натрия, полученного из атрия и сухого метанола, оставляют в атмосфере сухого азота в течение 5 ч и затем растворитель отгоняют в BbicoKOM вакууме. Оставшееся твердое аморфное вещество промывают бензолом, оставляют в атмосфере воздуха на ночь и затем перемешивают с водным раствором гидроокиси натрия с получением суспензии тонких бесцветных игл. Кристаллы отбирают, промывают несколькими каплями водного раствора гидроокиси натрия и сушат на воздухе с получением натриевой соли 9-деокси-6,9о1-эпокси А -простагландина . Ингибирование арахидоновой кислоты индуцированной агрегацией тромбоцитов человека при концентрации 0,2 нг/мл этой солью, и ее нестабильность при рН кислой среды вместе с последующим доказательством, позволяют заключить, что она совместна с конфигурацией (52)-5,5-ДИдегидро-З-деокси-б.Эоб-.эпокси-простагландином F/it,. ЯМР спе.ктры высокого разрешения С раствора кристаллов в диметилсульфоксиде-d показали соответствующие 20 радикалов, химические сдвиги которых полностью соответствуют химической структуре, установленной для простациклина. Пиков примеси не обнаружено. Пример k. 5|-иодо-9-деокси-6f ,9 -эпоксипростагландин F/fj-t метиловый сложный эфир перемешивают с метанольным раствором метоксида натрия, приготовленного из натрия в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи; 1 н.водный раствор гидроокиси натрия добавляют к желтому реакционному раствору для гидролиза эфирной части и после 2 ч метанол испаряют под вакуумом при комнатной температуре. В остаточном водном растворе спонтанно кристаллизуются бесцветные тонкие иглы натоиевой соли, которую охлаждают (до ). отбирают, промывают осторожно 1 н. , водным раствором гидроокиси натрия, .сушат на воздухе и xpahmT в закрытой трубке. Эта соль имеет Vmax (КВГ диск). СМ 1б9 2 () и двадцать (резонансов С наблюдают при 182,7