Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или их гидратов Советский патент 1983 года по МПК C07D401/04 A61K31/4709 A61P31/04 

Сосш.

В,

(II)

где R -Rа указаны выше, ;С формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты с выделением целевого продукта в свободноч виде или IB виде гидратов.

Пример. 1-Этил-б,8-дифтор1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(4-метилпиперазино)-хинолин-3-карбоновая кислота

Смешивают гидрохлорид 1-этил-б,8дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты (0,7.5 г), формиат натрия (0,27 г), 87%-ную мура1вьиную кислоту (4 мл) и 37%-ный раствор формальдегида (.4 мл) и смесь кипятят в течение 5 ч. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавляют воду (10 мл), рН раствора доводят до 7 с помощью 10%-ного раствора едкого натра и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси диметилформамида (ДМД) и этанола, в результате чего получают 6,45 г 1-этил-б,8-дифтор 1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(4-метилпиперазино)-хинолин-3-к рбоновой кислоты в ви,це бесцветных кристаллов. Т.пл. 245-24бс.

Вычислено, % С 58,11; Н 5,.45; К 11,86

С,, H.

Найдено,%i С 57,57; Н5,48 12,02

П р и м е р 2. 9-Фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-8-(4-метилпиперазино)-1Н, 5Н-бензо (ij) хинолизин-2карбоновая кислота.

Смесь гидрохлорида 9-фтор-б,7-ди5 гидро-5-метил-1-оксо-8-пиперазино-1Н, 5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты (0,9 г), формиата натрия (0,64 г), 87%-ной муравьиной кислоты (5 мл) и 37%-ного раствора формальдегида (5 мл) кипятят в течение 5 ч. Смесь выпаривают досуха и добавляют водный раствор едкого натра, щелочной раствор нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют дихлормета 5 ном. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФ и этанола и получают 0,70 г 9-фтор6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-8-(4-метилпипераэино)-1Н,5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 261-2бЗс.

Вычислено, %: С 63,50; Н 6,17; N 11,69

C gHjaO NjF

Найдено, %: С 63,45; Н 6,20; N 11,65

П р и м е р 3. 8-Хлор-1-этил-60 фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(4-метилпиперазино)-хинолин-3-карбонова н кислота.

Гидрохлорид 8-хлор-1-этил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохи5 нолин-3-карбоновой кислоты (0,25 г), формиат натрия. (0,5 г), 87%-ную муравьиную кислоту (5 мл) и 37%-ный раствор формальдегида (5 мл) смешивают и кипятят в течение 6,5 ч. 0 Раствор упаривают и подщелачивают водным раствором едкого наТра. Щелочной раствор нейтрализуют уксусной кислотой, экстрагируют дихлорметаном и выпаривают. Остаток перекристалли зовывают из этанола, в результате чето получают 0,21 г 8-хлор-1-этил-6фтор-1, 4-дигидро- 4-оксо-7- (4-метилпиперазино)хинолин-3-карбоновой кислоты в иде бесцветного порошка. Т.пл. 213-216С.

0 Вычислено,%: С 54,84; Н 5,28; N 11,29

С„ Н.,р О, N э F- С1 1/4 HjO Найдено, %: С 54,98; Н 5,20; N 11,14

5 Эксперимент 1. Антибактериальное действие (in vitro).

Антибактериальное действие соединений данного изобретения оценивают 0 с помощью стандартного метода агарового разбавления против грамположительных и грамотрицательных бактерий,

Полученные результаты в сравнении с данными для известных соединений 5 представлены в табл. 1.

31015827

Антибактериальное действие

Таблица

Соединения npHMejjoB 1,2 и 3 более активны/ чем налидиксиновая кислота и пипемидиновая кислота про тив грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Эксперимеит 2. Антибактериальное действие (in vivo). Сравнительное действие соединений примеров NA, РРА и MZX против cHCTeMHiax поражений

Антибактериальное действие соединений примеров 1 и 2 in vivo определяют методом системных заражений.

Результаты испытаний представлены в табл. 2 в сравнении с данными для АМ-715, налидиксиновой кислоты (NA), пипемидиновой кислоты (РРА) И милоксацина (MZX). Таблица2 2,3 н 6 АМ-715, ,

Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулыQ ,-.. Hidl/Jfгде R-CaHg-, 4-Р, ,. Rj-F или С1 или представляют собой j CH-CHj, или их гидратов,, отличающ и и с я тем, что соединение общей формулы dooH. подвергают взаимодействию с формаль.дегидом в присутствии муравьиной кислоты с выделением целевого продук1 (Л та в свободном виде или в виде его гидратов. с

1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-пиперазиноСистемные заражения проводят на мышиных мужских особях (весом 20 ±) внутрибрюшинным способом с помощью суспензий следунщих испытуемых штаммов в 0,5 мл вытяжкицентральной части мозга, содержащей 5% муцина: Pseudomonas aeruginosa GNU 187,3,Эх xlO кнеток, Staphylococcus aureus Smith 3,0x10 клеток. Serratia mar cescens GN 7577, 2, 2x10 клеток. Препараты вводяг мышам орально дважды в день, сразу и через 4 ч после заражения, терапевтическое действие препаратов оценивают по выживаемости Сравнение антибактериального действия in vivo проводят на основе средней эффективной дозы (ЕДур), рассчитанной по данным анализа проб. Антибактериальное действие in vivo соединений примеров 2,3 и б значительно больше, чем активность соедидинений АМ-715, РРА и милоксацина против системных заражений мышей каждым типом бактерий. 4-рксохинолин-3-карбоновая кислота,