Способ получения производных аминокислот или их солей или оптических изомеров Советский патент 1980 года по МПК C07C229/24 A61K31/198 C07C231/02 C07C233/04 C07C303/12 C07C303/16 C07C309/15 

отщепляют в результате взаимодействия с бромис1ым водородом в ледяной уксусной кислоте защитную груп пу а -аминогруппы, после чего полученное соединение общей iijT -СИ-СО-А (CJhb CO-NH-((;H.2)2 ОЗ в присутствии воды, спирта и/яли ацетона подвергают с помощью гидроокиси щелочного металла щелочному гидролизу. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,или о тических изомеров. Общее для структур всех соединений формулы (I) состоит в том, что они содержат замещенную в Л -п ложении дикарбоновую кислоту или е (также еще замещенное в других мес тах) производное,которое связано ч рез ее Ш -карбоксильную группу с помощью амидокислотной связи с пер вичным или вторичным алкиламином, который, кроме различных заместителей в алкильной боковой цепи, содержит в си -положении группу сильно кислотного характера. По предлагаемому способу можно цистамин или его замещенные производные ацилировать по аминогруппе производным ш -аминодикарбоновой кислоты. Ацилирование цистамина мо но осуществлять различными способа ми (способ активированного сложного зфира, способ со смешанным ангидридом) . Полученное при этом сое динение вводят во взаимодействие с перекисью водорода или надкислотами, причем дисульфидную связь подвергают окислительному расщеплению и после снятия защитных групп образуется соединение формулы ( I ). При мер. а) 40,85 г (0,11 моль) о -бензилового эфира ка бобензилокси-1-глютаминовой кислот растворяют в 500 мл ацетонитрила Раствор охлаждают до -15-С при отсутствии доступа влаги. К охлажденному раствору при перемешивании добавляют по каплям вначале 15,4 м (0,11 моль) триэтиламина, а затем 15,4 мл (0,11 моль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реак ционную смесь перемешивают при -1 в течение 40 мин, после чего добав ляют к ней 28 мл (0,2 моль) триэтиламина, затем 11,26 г (0,05 мол гидрохлорида цистамина и, наконец 250 мл ацетонитрила. Смесь переме шиваиот еще в течение 2 ч при затем в течение 4 ч при комнатной температуре. По окончании реакции смесь упа ривают в вакууме при 30°С. Остато при перемешивании и охлаждении ра воряют в 200 мл ледяной воды и по ученный раствор снова упаривают вакууме при 35-С. Остаток вместе 250 мл воды и )00 мл этилацетата ереносят в делительную воронку и тделяют органическую фазу. Последнюю последовательно встряхивают в делительной воронке с 250 мл воды затем дважды с 5%-ным раствором карбоната натрия порциями по 250 tAHf важды 1 н. соляной кислотой порциями по 250 МП и, наконец, с 250 мл воды. Из полученной при встряхивании с раствором карбоната натрия водной фазы путем подкисления ее соляной кислотой и встряхивания в делительной воронкез с эфиром можно получить около 5 г непрореагировавшего сх -бензилоного эфира карбобензило сси-1-гл 0.саминовой кислоты. Этилацетатную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и далее упаривают досуха в вакууме при . В результате получают густой маслянистый остаток, который вскоре застывает в кристаллическую массу. Эту массу растирают с 250 мл абсолютного эфира и отфильтровывают кристаллы. Сырой продукт (40-42 г) перекристаллизовывают из , смеси 100 мл этилацетата и 170 мл эфира. В результате получают 29,3 г N, М-бис- м-карбобензилокси-5- (Х -бенэил) -1 глютаг/шл -цистамина, т.пл. 91-920С. Найдено, %: С 60,85; Н 5,91, 6,61; S 7,72. С/мН аГ дОедБ, Вычислено,%: С 61,52; Н 5,89 N 6,52; S 7,46. б) 29,3 г (0,0359 моль) полученного в соответствии с пунктом а) , N-бис- М-карбобензилокси-5- (с.-бензил)-L-глютамил -цистамина растворяют в 75 гдл ледяной уксусной кислоты. К охлажденному льдом раствору в течение 15 мин добавляют по каплям свежеприготовленную смесь 75 рлл 30%-ной перекиси водорода и 225 мл ледяной уксусной кислоты. По окончании добавления реагентов охлаждение прекращают и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее упаривают в вакууме при 30°С. Маслянистый продукт высушивают в эксикаторе вначале над пятиокисью фосфора, а затем над твердой гидроокис;ью калия. В результате получают 32,4 г карбобензилокси- - (с -бензил) -L-глютамилтаурина. Сырой продукт можно без дополнительной очистки использовать для получения у -L-глютамилтаурина. в) 32,4 г (68 моль) полученного в пункте б) карбобензилокси-g-(Л-бензил)-1- глютамилтаурина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и к образовсШшемуся раствору добавляют 4 моль бромистого водорода. растворенного в 50 мл уксусной кис лоты. При этом наблюдается энергич ное выделение газообразной -двуокис углерода. Реакционную смесь оставл стоять в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем упаривают в в кууме при . Маслянистый остато растворяют в 170 мл воды и 5 раз встряхивают в делительной воронке эфиром порциями по 70 мл. Водную ф упаривают в вакууме при 35 С.В резу тате получают 25,1 г - (о(-бензил) глютамилтаурина,который перекристал зовывают из 90%-ного этанола. Rf .(н-бутанол-пиридин-ледяная уксусная кислота-вода 15:10:3:12) 0,53. Rf (н-бутанол-ледяная уксусная лота - вода 4:1:1) 0,39. г) Полученный в соответствии с пунктом в) 7 С бензил)-L-глютамил таурин (25,1 г) растворяют в 150 м 1 н. раствора гидроокиси калия.Раст вор оставляют стоять в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем заливают в колонку размером 2 х X 100 см, заполненную ионообменной смолой Dowex 50x2 (FEuka, 100200 меш.) в Н -форме. Элюирование |осуш1ествляют водой. С момента начала вымывания собирают 300 мл элюата который упаривают в вакууме при ..К маслянистому остатку добавляют 8-10 мл воды и около 100 мл этанола, в результате чего из смеси выпадает кристаллический осадок После фильтрования, промывки спиртом и высушивания получают 16,9 г -L-глютамйлтаурина. Чистый продукт плавится при 219220°С, cAj +14° (вода/с 1,02). Относительная подвижность по отношению к цистеиновой кислоте, определенная путем электрофореза на бумаге при рН 6,5, равна О,73,а при рН 1,8-0,53. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из 80%-н го водного раствора спирта. В результате получают 12,05 г чистого продукта, что в расчете на N, N-бис- N-кapбoбeнзилoкcи-jf- (Д-бензил) -Lглютамил -цистамин соответствует выходу 43%. Если в качестве исходного соединения использовать соответствующий D-изомер, карбобензилокси-jy-(Л-бензил)-О-глютамилтаурин, то в результате получают у -D-глютамилтаурин,. т.пл. 219-2200С, -13,9°

Формула изобретения

1. Способ получения производных аминокислот общей формулы

tt V-бЛ-СОбЧ (}Н2)Я

co-HH-tOHjIj-ftOa® ,

в присутствии воды, спирта и/или ацетона подвергают спомощью гидроокиси щелочного металла щелочному гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли, или оптических изомеров. п - целые числа 1,2 или 3, ли их солей, или оптических еров, отличающийся что соединение общей формулы 8-КН-СН-СО-А СО-А ; R - алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или С -Сд-фенилалкоксикарбонил не замещенный или замещенный галогеном, С -С4-алкоксиили нитрогруппой, или феноксикарбонил; - бензилоксигруппа или п-метоксибензилоксигруппа, или п-нитробензилоксигруппа; - гидроксил, нитрофенокси-, пентахлорфенокси- или алкоксикарбонилоксигруппа с 2-4 атомами угЛерода, ргают взаимодействию с соедим формулы NH2-(CH2) сутствии третичного основания, енное соединение общей формук-«н- 5н- ;о-А (CHs)it CO-HH-(CHalj-$ яют смесью ледяной уксусной ты и 30%-ной перекиси водорода образовавшегося соединения формулы И -КН-СН.-СО-А CO-irn-(CH5)2-SO,OH заимодействии с бромистым воом в ледяной уксусной кислоте ляют защитную группу Л-аминоы, после полученное соеие общей формулы H-CH-CO-A (iHjb CO-NH-( Приоритет по признакам 29.04.74 при R - бензилоксикарбонил;A - бензилоксигруппа;А ,п имеют указанные выше значения. 26.03.75 при: все остальные значения радикалов R.AИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. ОргаНические синтезы, I. М., Мир, 1973, с. 504.