.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА
Изобретение относится к способу получения производных пирролидина, которые находят применение в качестве физиологически-активных веществ в медицине.
Известен способ получения производных пирролидина общей формулы
RO-p-J
.xRi
iCHaV ow;
R,
R - водород, ацил, aлкил;
где Нг и R - одинаковые или различные
ц представляют собой водород, алкил п - целое число от О до 2, заключающийся в том, что соединение общей формулы
-COOR
НОV
(CH2)jiCOOR
где R - алкил С -Со,;
п - имеет указанное значение, подвергают нагреванию в апротонном
органическом растворителе в присугствии воды, полученное при этом 2,4-дикетопроизводное формулы
(СЯг)1-СООн, ,
где Rи п имеют, указанные значения, гидрируют комплексным гидриде с
)0 образованием соответствующего 4-оксипроизводного, которое затем обрабатывают водным раствором аиимиака или моно- или дизамещенным амином.
Выход целевого продукта 13,31526,6% 1.
Недостатком данного способа является сравнительно невысокий выход целевого продукта.
Цель, изобретения - увеличение вы20k6дa целевого продукта.
Поставленная цель достигается способом получения производных пирролидина общей формулы
25
но-р-I .
где п 1 или 2;
и R могут быть одинаковыми или различными и представлять собой атом водорода, алкил ; обозначает центр ассиметрии моле лы, с использованием обработки 4-оксипроизводного общей формулы HO-R-, „-СООВз где п 1 или 2; алкил, трихлорфенил, моноили. дизамещенным амином фо мулы .j где R и R могут быть одинаковыми или различными и предс тавляют собой атом вод рода, алкил при условии, что аба одновременно не могут быть водородом, в виде энантиомеров или их смеси, или водным раствором аммиака,согласно которому -амино-/ -оксимасл ную кислоту, взятую в виде индивидуального энантиомера или смеси энантиомеров подвергают взаимодейс вию с гексаметилендисилазаном при температуре кипения в среде безвод ного ацетонитрила, полученный при этом продукт обрабатывают галоидпроизводным сложного эфира общей формулы Hae(CHii)nCOOR7, ,Cvii) где НаВ - бром, хлор, йод; п и Rt,имеют указанные значения, при 30-80с в присутствии окиси пр пилена, полученное при этом силилпроизводное общей формулы CH5-SiO-p1 СН/ N (СН2)„СООВз где n,R3 и 1 имеет указанные значе подвергают гидролизу до получения соответствующего 4-оксипроизводног которое подвергают взаимодействию моно- или дизамещенным амином обще формулы К,NHR/ где R и R имеют указанные значен или водным раствором аммиака, Пример 1. 2-(4-оксипиррол ДИН-2-ОН-1-ИЛ)-этилацетат, 28 мл гексаметилдисилилазана и 3 капли триметилхлорсилана добавл к 10 г Т амино-3-оксимасляной ки лоты в 100 мл безводного ацетонит ла. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в токе азота до получения прозрачного раствора. Полученную смесь охлаждают до окружающей температуры и добавляют к ней 50 мл окиси пропилена, после чего добавляют прикапыванием 9,4 мл этилбромацетата. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем испаряют в вакууме до получения сухого остатка. Полученный остаток содержит неочищенный 2-(4-триметилсилилоксипирролидин-2-ОН-1-ИЛ)-этилацетат, который очищают хроматографическим методсж на колонке с силикагелем путем элюирования, используя в качестве элюирующего реагента этилацетат. Получают при этом 8 г 2-(4-oкcипиppoлидин-2-oн-l-ил) -этилацетата в виде бесцветного масла, т.кип, 180с при давлении 0,8 мм рт. ст, Пример 2, 2-(4-ОксипирролиДИН-2-ОН-1-ИЛ)-ацетамид. Раствор 7,1 г 2-(4-оксипирролиДИН-2-ОН-4-ИЛ)-этилацетата, полученного в примере 1, в 7,1 мл раствора гидрата окиси аммония (,90) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь, разбавляют 40 мл ацетона и продолжают перемешивание при комнатной температуре до тех пор, пока не происходит затвердение солянистого осадка в виде кристаллов белого цвета , Путем фильтрации с помощью отсасывания и высушивания получают 5,1 г (43%) 2-{4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамида, т.пл. 160-162С; R 0,32 на силикагеле (элюент ацетонитрил - вода в соотношении 4:1 по объемам). Пример 3, R (+)-2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид, Процесс ведут аналогично примеру 2, причем в качестве исходных веществ используют Н(-)-д -амино-|5-оксимасляную кислоту и получают соответственно R (+)-2-(4-oкcипиppoлидин-2-oн-l-ил)- этилацетат (т,кип. давлении 0,8 мм рт,ст.) и затем R (+)-2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид (т.кип. 135136cjl i3 - (+} 36, (йода,с-у , Пример 4. 3-(4-ОксипирролиДИН-2-ОН-1-ИЛ)-пропионамид. Процесс осуществляют аналогично примеру 2, но используя этил-3-бромпропионат вместо этилбромацетата, при этом получают сначала 3-(4-оксиг пирролидин-2-он-1-ил)-этилпропионат (т.кип, с разложением 190с при давлении (Т,8 мм рт.ст,), а затем 3-(4-ОКСИПИРРОЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ)-пропионамид (т.пл. 99-100с) . Выход продукта 40%.
Пример 5. К-этил-2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид./
Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но используя вместо этилбромацетата трихлбрфенилбррмацетат. Получают 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-трихлорфенилацетат.
5 г 2-(4-oкcипиppoлидйн-2-oн-l-ил) -трихлорфенилацетата растворяют в 100 мл метанола, раствор охлаждают до и добавляют к нему 10 мл этиламина. Реакционную смесьвыдерживают в течение 48 ч при комнатной температуре, испаряют до получения сухого вещества и подвергают хроматографии, получая при этом 0,4 г Н-этил-2-(4-oкcипиppoлидин-2-oн-l-ил) -ацетамида; т.пл. Rr 0,23 (раствор для элюирования этилацетат).
Формула изобретения
о
Способ получения производных пирроли дин а общей формулы
НО
-«1
(са -сом;
Вг
где п 1 или 2;
RY и Ri могут быть одинаковыми или различными и представляют собой 1 атом водорода, алкил g;
обозначает центр ассиметрии молекулы ,
с использованием обработки 4-оксипроизводного общей формулы
НО
-т:
I , --BI
. (CRaU-CON
где п 1 или 2;.
Rj алкил ,трихлорфенил, моно- или дизамещенным амином формулы
R NHR 2. ,
где R и R 2. могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, алкил , при условии, что оба одновременно не могут быть водородом,
в виде энантиомеров или их смеси, или водным раствором аммиака, о тличающийся тем, что, с целью повышение выхода,aL-амино-р-оксимасляную дислоту, взятую в
0 виде индивидуального энантиомера или в виде смеси энантиомеров, подвергают взаимодействию сгексаметилендисилазаном при температуре кипения в среде безводного ацетонитри5ла в присутствии триметилхлорсилана, полученный при этом, продукт обрабатывают галоидпроизводным сложного эфира общей формулы
е(СНг)иСООЯг ,
0
где Hat - бром, хлор, йод; п и R имеют указанные значения, при 30-80 с в присутствии окиси про5пилена, полученные при этом силилпроизводные общей формулы
СНз СН5-810
iCHs
(СН2)„-СООК5
Р и.
где п,
имеют указанные значения,
5
подвергают гидролизу до образования соответствующего 4-оксипроизводного, которое подвергают взаимодействию с моно- или дизамещенным амином общей формулы.
0
.2
где R и R2 имeют указанные значения или водным раствором аммиака.
Источники информации,
5 принятые во внимание при экспертизе
1, Патент СССР по заявке № 2388323/23-04, кл. С 07 D 207/12, 13,08,75 (прототип).
