Способ получения производных пирролидина Советский патент 1979 года по МПК C07D207/12 A61K31/4015 

Rj и Rg - одинаковыеили разли ные и представляют с бой водород, С -Сд-а кил п - целое число 0-2, заключающимся в том, что соединени общей формулы но йоок kv, (СН2)„-СООВ где К - С -Сз-алкил; .:.,„... п имеет указанное значение, подвергают нагреванию в соответствующем апротонном растворителе в.п сутствии . воды, полученное при этом 2,4-дикетопроизводное общей формулы (Снг)соок ,:. : где R имеет указанное значение , . гидрируют комплексным гидридом в ер дё апротонного растворителя и образовавшееся при этом 4-оксипроизводн общей формулы : ; но , . , V :. (СНг)„-СОок ; где R имеет указанное значение, или. обрабатывают аммиаком, или моно или дизамещенным амином общей формулы HNCS ГД® R и Н имеют ук j ji - . , Занныё значения с тем исключением, что оба одновременно не могут быть йодородом, . .V -. .;. ::,;..,;, ,.,,;. и. полученный амид переводят известн ми П15иемами в целевой продукт, или сначала переводят в соответствующее 4-пр6изв6дное общей формулы - , .(СНг)„-йоо1 . где RP - С2-С.-ацил, насыщенны или ненасыщенный c алкилг -: - -.т n,R имеютуказанные значения, и Затем обрабатывают аммиаком, или моно- или дизамещенным амином обще формулы- - -- - : ---- где R. и R - имеют указаннае знач ния. Полученные таким образом соедин . ния обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в качестве лекарственных препаратов в медицинской практике. Пример 1. 2-(4-ОксипирролиДИН-2-ОН-1-ИЛ)ацетамид. В смесь из 648 г этилиминодиацетата в 3600 мл безводного хлористого .метилена и 572 мл триэтиламина при приливают по каплям и при перемешивании раствор 619 г 2-карбэтоксиацетилхлорида в 1100 мл хлористого метилена, не допуская повышения температуры выше 10-15°С. Смесь выдерживают 2 ч при комнатной температуре и оставляют до утра, после чего промывают водой, обезвоживают и упаривают под вакуумом, получают этил-N-(2-карбэтоксиацетил)-иминодиацетат в виде масла, который растворя-. ют в безводном бензоле и приливают при комнатной температуре к раствору 75, 6 г натрия.в 2700 мл абсолютного этанола. Раствор нагревают при температуре дефлегмации 6 ч, охлаждают до комнатной температуры, неоднократно экстрагируют водой, водные экстракты объединяют и подкисляют хлористьам водородом до рН 1, выпавший 2-(З-карбэтокси-4-окси- д -пирролидин-2- он-1-ил)-этилацетат очищают перекристаллизацией, т.пл. 175-179 С. 20 г 2-(З-карбэтокси-4-окси-д-пирРОЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ)-этилацетата вно- . сят в 200 млтейлого безводного ацетонитрила, куда приливают 1,8 мл воды. Смесь нагревают при температуре дефлегмации .20 мин, затем охлаждают на ледяной бане и упаривают под вакуумом, получают 2-(пирролидин-2,4-дион-1-ил)-этилацетат, т.пл. 87-91 С. К 22,25 г 2-(пирролидин-2,4-дион-1-ил)-этилацетата в 445 мл;безводного диметоксиэтана, охлаждённого до 0°С, добавляют 1,52 г брргидрида.натрия,смесь оставляют на 10 мин на ледяной бане и затем на 30 мин при комнатной температуре. Раствор подкисляют 20%-ной соляной : кислотой, фильтруют под вакуумом, упаривают под вакуумом, обрабатывают хлористьп«1 метиленом и обезвоживают над сульфатом магния.. Фильтруют, упаривают под вакуумом и хроматографичёски выделяют 2-(4-оксипирролиДИН-2.-ОН-1-ИЛ)-этилацетат с т, кип. 18О С (при разложении) . В раствор 8,9 г 2-(4-океипирролиДИН-2-ОН-1-ИЛ)-этилацетата в ЗООмл метанола подают при газообразный аммиак и оставляют на 10-15 ч. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают метанолом, фильтруют через активированныйуголь и медленно приливают к 200 мл изопропиловОго эфира. Выпадает 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетс1мид, т.пл. 161163 С. Пример 2. 2-(4-АцетоксипирРОЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ)-ацетамид.