Способ получения 17 @ ,17 @ -бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей Советский патент 1985 года по МПК C07D519/00 C07D471/22 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных класса лупинановых алкалоидов, конкретно 17S, 17 S-бис-спартеина общей формулы

н

или его физиологически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны 17-алкш1производные спартеина, обладающие антиаритмическими свойствами lj .

Однако при пероральном применении эти производные оказьшают слабое и йепродолжительное действие

Известен способ получения 17S, 17 S-бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей, основанны методомобразования С-С связи с помощью щелочных металлов 2J ,

Цель изобретения - получение новых производных спартеина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 17S, 17 S-бис-спартеина или его физиологически приемлемых солей 17-оксиспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием в сред апротонного органического растворителя и при необходимости полученные целевые продукты переводят в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами.

В качестве; соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина.

В качестве апротонного органического растворителя предпочтительно используют простые эфиры-тетрагидрофуран, диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир.

В процессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.

U98782

В процессе используют магний, активированный путем его вьщеления в свободном виде из хлористого магния с помощью металлического калия или натрия.

В процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II).

В процессе используют магний, Q активированный с помощью донора протонов.

В качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту,

J Используют смесь уксусной или трифторуьбгусной кислоты с апротонным растворителем, при этом содержание кислоты составляет 1-30,0 обо% от общего объема.

Пример 1. Димеризация перхлората 17-дегидроспартеииа с помощью свежеосажденного мелкодисперсного магния с использованием калия.

Смесь 4 г безводного хлористого магния, 1,5 г калия и 100 мл абсолютного тетрагидрофурана кипятят в течение 3,5 ч с обратным .холодильником. Магний при этом осаждается в виде {ерной суспензии, К охлажденной до комнатной температуры суспензии добавляют 12 г перхлората 17-дегидроспартеина и смесь кипятят в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. Затем, 5 не прекращая нагрева, добавляют к смеси 10 мл изопропанола, суспензию охлаждают и подкисляют ее разбавленной соляной кислотой. После растворения избытка магния из раствора дважды проводят экстракцию

метиленхлоридом порциями по 100 мл. Водную фазу после добавления к ней 20 г хлористого аммония подщелачивают 20%-ным раствором едкого нат5 ра и затем дважды проводят из нее экстракцгао диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Органическую фазу упаривают в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, и остаток 0 растворяют в метиленхлориде. После высушивания раствора над сульфатом магния растворитель отгоняют в вакууме.

5 После очистки с помощью хроматографии на колонке, заполненной окисью алюминия (степень активирования II-III), с использованием в 3 . качестве элюента смеси гексана и диэтилового эфира в соотношении 9 получают 6,2 г чистого кристалли.ческого 17S, 17S-бис-спартеина. Выход: 73,8%, т.пл. 178°С, - 101,4°С (в ) . Кристаллический дитартрат (т.пл. 186°С) получают путем добавления к горячему раствору осно вания бис-спартеина в изопропанол рассчитанного количества ной кислоты. Таким же образом добавляя к раствору основания бис-спартеина в изопропаноле избыток этанольного раствора соляной кислоты и упарива затеи раствор досуха, можно получить аморфный тетрагидрохлорид бисспартеина. Пример 2. Димеризация 17сиспартеина с помощью свежеосажден ного мелкодисперсного магния с использованием калия. Реакцию проводят так же, как в примере 1. При использовании в качестве исходного соединения 5 г 17-оксиспартеина (вместо 12 г перхпората 17-дегидроспартеина) после очистки с п 1О1цью хроматогра фкя на колонке получают 2,4 г (выход 51,4%) бис-спартеина. Пример 3. Димеризация пер хлората 17-двгвдрос11артеина с помощью свежеосажденного магния с использованием натрия. (Реакцию проводят так же, как в примере 1, с той разницей, что .магний осаждают не калием, а с помощью 30%-ной суспензии натрия в толуоле. В результате после обработки реакционной смеси описанным способе получают димерный продукт с 49,5%-ным выходом. Пример 4. Димеризация 17-оксиспартеина с помощью амальга рованного магния. К 2,4 г магниевых стружек после предварительной обработки их в течение 2 ч 7 г хлористой ртути в 150 мл кипящего тетрагидрофурана добавляют по каплям раствор 10 г 17-оксиспартеина в 100 мл тетрагид рофурана . После кипячения смеси в течение еще 2,5 ч с обратньм холодильником ее обрабатывают так же как в примере 1. В результате полу чают 4,6 г 17S,17S-бис-спартеина (выход 49,3%) . 784 Пример 5. Димеризация перхлората 17-дегидроспартеина с помощью амальгамированного магния. Так же, как в примере 4, проводят реакцию между 10 г перхлората дегидроспартеина и амальгамированным магнием (полученным из 14,5 г магниевых стружек и 3,25 г хлористой ртути) в среде 75 мл тетрагидрофурана. Полученный после кислотно-щелочного вьщеления сырой продукт (пример 1), не прибегая к хроматографической очистке, очищают с помощью кристаллизации. С этой целью сырой продукт растворяют в горячем дихлорметане и высаживают 175,17 S-бис-спартеин путем добавления к раствору ацетона. Выход: 6,14 г, что соответствует 87,4% от теоретического выхода. Пример 6. Димеризация перхлората 17-дегидроспартеина с помощью магния при добавлении моногалоидного органического соединения . К 3,3 г магниевых стружек добавляют по каплям раствор 0,3 мл йодистого метила в 25 мл диэтилового эфира. После кипячения смеси в течение 10 мин с обратным холодильником к ней добавляют раствор 29,3 г бромвератрола в 25 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение еще 2 ч после чего добавляют к ней суспензию 15 г перхлората 17-дегидроспартеина в 80 мл тетрагидрофурана и кипятят еще 4 ч. После переработки и очистки смеси описанным способом (пример 1) получают 3,2 г (выход 30,5%) димерного продукта. Пример 7. Димеризация перхлората 18-дегидроспартеина с помощью мелкодисперсного натрия. Смесь 10 г соли 17-дегидроспартеина, 1,7 г 40%-ной суспензии натрия в парафине (размер частиц 10 мкм) и 300 мл тетрагидрофурана кипятят в течение 8 ч. После добавления к реакционной смеси 10 мл изопропанола проводят гидролиз с помощью разбавленной соляной кислоты, выпадающий осадок парафина отсасывают, а водный фильтрат подвергают дальнейшей обработке описанным в примере 1 способом. В результате получают 4,55 г (выход: 65% от теоретического) 17S, 17S-бис-спартеина.

Пример 8. Димернзация 17-оксиспартеина с помощью смеси магния и донора протонов.

7,8 г 17-оксиспартеина растворяют в смеси 7,8 мл ледяной уксусной кислоты и 39 мл тетрагидрофурана. После добавления к раствору 0,76 г магния смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником .

Переработка реакционной смеси. Вариант А. .

После упаривания реакционной смеси остаток растворяют в 20%-но водном растворе хлористого аммония устанавливают рН полученного раствора с помощью концентрированного водного раствора аммиака равным 9 и трижды проводят из него экстрацию метиленхлоридом.

Выход сырого продукта: 5,6 г (76% от теоретического выхода). Вариант Б.

Через разбавленную до 1(0 мл тетрагидрофураном реакционную смес пропускают газообразный аммиак до тех пор, пока рН смеси не устанавливается равным 11. После добавления к ней 240 мл эфира осадок отсасывают, а высушенный фильтрат упаривают.

Выход сырого продукта: 6,2 г (85% от теоретического вькода). Очистка.

10,7 г сырого продукта очищают с помощью хроматографии (адсорбент глиноземJ подвижная фаза - диклогексан).

Выход: 7,8 г (73% от теоретичекого выхода в расчете на сьфой продукт).

17S, 178-бис-Спартеин кристаллизуется из смеси метиленхлорида и ацетона, а также из этанола. И р и м е р 9. Димеризация 17-оксиспартеина с помощью смеси магния и донора протонов.

2,1 г 17-оксиспартеина растворяют в смеси 1 мл трифторуксусной кислоты и 30 мл тетрагидрофурана. После добавления к раствору 0,4 магния реакционную смесь кипятят течение 3 ч с обратным холодильником .

Далее реакционную смесь перерабатывают по варианту А примера 12

Выход сырого продукта: 1, 5 г (76Х от теоретического выхода).

Пример Т, Лимериаация 17-оксиспартеина с помощью смеси магния и донора протонов.

1,4 г 17-оксиспартеина растворяют в смеси 1,4 мл уксусной

кислоты и 10 мл этиленгликольдиметилового эфира. После добавления к полученному раствору 0,13 г магния реакционную смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником .

Далее реакционную смесь перерабатьгоают по варианту А примера 12.

Выход сырого продукта: 1,0 г 5 (78% от т еоретичёского выхода) .

В примерах 11-13 описан способ получения Лекарственных препаратов, содержапр х предлагаемые активные вещества.

0 П р и м е р 11. 17S, 178-бис-Спартеиндитартрат перемешивают в течение 1 мин с лактозой и кукурузным крахмалом в смесителе Diosua. Смесь тщательно увлажняют водным раствором коллидона-25 и

пропускают еще влажный гранулят через сито с размером ячеек 1,5 мм. - После высушивания массу протирают через сито с размером ячеек 1 мм, смещивают с аэрозилом 200 и стеариновой кислотой и прессуют из полученной массы таблетки. Одна таблетка весит в среднем 98,2 мг. Содержание 17S, 17 S-бис-спарт.еин,дитартрата в ней составляет таким образом 20 мг.

П р им ер 12. Готовят капсулы следующего состава, мг:

17S, 17з-бис-Сцартеиндитартрат 20,0

Лактоза (высушенная в распылительной

сушилке)50,0

Кукурузный крахмал 25,0 5 Аэросил 2000,5

Стеарат магния 1,5

97,0

Пример 3. 17S, 178-бис-Спартеиндитартрат перемещивают в 0 течение 20 мин с лактозой и кукурузным крахмалом в смесителе Кубуса. К полученной смеси добавляют пропущенные через сито с размером ячеек 0,2 мм аэросил 200 и стеарат магния - и перемешивают всю смесь в течение

5 мин. Порошкообразной смесью на автомате для заполнения капсул заполняют капсулы. Кяждая капсула содержит в среднем 97 мл порошкообразной смеси, т.е. 20 иг 17S, 17S-бис-спартеиндитартрата.

17S, 178-бис-Спартеин обладает более благоприятными фармакологическими свойствами, в частности более ярко выраженным антиаритмическим действием, чем слартеин и известные 17-алкилспартеины. Так, новый примерный спартеин уже при значительно меньшей дозе оказывает сравнимое действие на функциональную рефракторную фазу при меньшей или сравнимой токсичаост. Кроме того, при .оральйон применения 10 едпага€ юго соединения эффективяое антиаритмическое действие наблюдается даже спустя 3 ч после введения его в организм. В отличив от этого, извест1ше произфодкью спартеина в указанных условиях не оказывают терапетивческого действия.

Преимущество предлагаемого вецества по сравнению со спарТе|{н и одним ИЗ ха1 актеряшх представителей 17-алкяяспартеинов демонстрируется даяш1 в1 , в которой приведены: токсичность соединений при перорапьном (л.о.) введении их самцам NHR 1 - мышей весом 1822 г. За сред1ша смертельное дозу принимается доза соединения в MicNonb/кг (Выбывающая смерть 5QZ ПОД01ШТ1ШХ животных яа седыюй день после его введевия. Средняя смертельная доза рассчитьшается на оснве данных пробитанализа.

Приведено влияние активного вещества на самцов крыс Wistar весом 280-350 г после вливания им аконитина по Рашаку (М. Raschak). При введении эффективной дозы (мкмоль/кг) время до появления вызываемой аконитином аритмии существенно увеличивается по сравнению с животньо ш контрольной группы, которьи вводят только индифферентную основу препарата. При введении эффективной дозы время до появления признаков аритмии существенно увеличивается. Таким образом, соединение эффективно покрайней мере по отношению к двум типичным формам аритмии, вызываемой вливаг нием аконитина (экстрасистоле, тахикардии желудочков сердца, трепетанию желудочков сердца). Испытумое соединение, суспендированное в 2%-ной тилозе RMH 50, вводят животньм перорально за 3 ч до начала влияния аконитина.

За стандартную дозу принимают 1/10 средней смертельной дозы, KOTopjTo вводят мышам перорально. Если испытуемое соединение при такой дозе оказывается эффективным то дозу уменьшают. В качестве критерия используют t-тест по Стьюденту после логарифмирования эффективного значения. /Lothar Sachs./

1. Способ получения 17S, 17S-бис-сЛартеина формулы н или его физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что 17-оксйспартеин или соль 17-дегидроспартеина подвергают взаимодействию с активированным магнием или мелкодисперсным щелочным металлом например, натрием или калием, в среде апротонного органического растворителя и при необходимости пгхпучеиные целевые продукты переводят в соли взаимодействием с физиологически приемлемыми кислотами. 2.Способ по п.1,отличающ и и с я тем, что в качестве соли 17-дегидроспартеина используют перхлорат 17-дегидроспартеина. 3.Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве апротонного. органического растворителя используют простые эфиры тетратидрофуран, диэтиловый или этиленгликольдиметиловый эфир. 4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем,что в процессе используют магний, активированный с помощью бромвератрола и йодистого метила.р 5.Способ по П.1, отличаю- . щ и и с я тем, что в процессе используют магний, активированный путем его вьщеления в свободном виде из хлористого магния с помощью металлического калия или натрия. 6.Способ поп.1,отличающ и и с я тем, что в процессе используют магний, активированный амальгамированием с помощью хлористой ртути (II). 7.Способ по П.1, отличаю00 щийся тем, что в процессе ис пользуют магний, активированный с 00 помощью донора протонов. 8.Способ по п.7, отлича пщ и и с я тем, что в качестве донора протонов используют уксусную или трифторуксусную кислоту. 9.Способ по пп. 7 и 8, отличающийся тем, что используют смесь уксусной или трифторуксусной кислоты с апрото|{)гьгм растворит лем,при этом содержаHuf кислоты состанляет 1 - 30,0 об./ от оГичого объема .

Сульфат спартеина

Пентилспартеинтартрат

17S, 17 S-бис-Спартеин У 2 молекулы винной лоты L/+/

Возрастание продолжительности функциональной рефрактерной фазы (fRZ), определяется на изолированном левом предсердии самок белых Морских свинок /AI bino Pirbright) весом 300-400 г по методу двойного

34

54

540

180

1800

33

1900

раздражения Govier ,(W.C, Govier). При приведенной в таблице концентрации активного вещества через 18 мин после введения препарата функциональная рефрактерная фаза возрастает на 125% (EI 125%). 9 Таким образом, полученные прёдлагаемьм способом 17S, 178-бис.-спартеин или его фармакологически 11А987810 приемлемые соли обладают преимуществами перед их известными структурны ми аналогами.