Способ получения N-замещенных производных 3(5)-метилпиразола Советский патент 1983 года по МПК C07D231/12 

Изобретение относится к способу получения N-замешенных производных 3(5)-метилпиразола в виде смеси изомеров общих формул 1 и П1 - ULв виде смеси изомеров, где R-этил, амил, гшлил, 3-хлорбутен -2-ил-I или бензил, которые находят применение в качестве полупро1 уктов в органическом синтезе лекарственных препаратов. Известен способ получения изомерн Ы-этил-3(5)-метилпиразолов взаимодействием натриейой соли 3(5)-метилпиразола с бромистым этилом в среде абсолютного спирта. Выход целевого продукта 45% 111. Однако способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевого продукта. .Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому положительному эффекту является способ получения Ы-замешенных производных 3(5)--метилпиразола общих формул V и VI . Ч9 в виде смеси изомеров, где R - бутил или бензил, который заключается в .том, что 3(5)-метилпиразол подвергают взаимодействию с соответствующим,алкилралогенидом в двухфазной системе в присутствии катализатора - тётрабутиламмоний бромида и водного раствора соды в качестве основания и бензола при мольном соотношении 3(5)-метилпиразол алкилгалогенид: основание:катализатор, равном lil:5i :0,04, соответственно, йри 80°С 2J. Выход целевого продукта 6 3% при , использовании бензилхлорида и 1827% при использовании бутилбромида. Указанный способ характеризуется, недостаточно высоким выходом целевого продукта, использованием токсичного органического растворителя и болыиого избытка основания. Целью изобретения является упрощение технологии процесса, увеличение выхода N-замещенных 3(5)-метил пиразолов, а также расширение ассор тимента целевых продуктов. Поставленная цель достигается т что согласно способу получения сое динений общих формул 1 и И, который заключается в том, что 3(5)-метилпи разол подвергают взаимодействию с ответствующим алкилгалогенидом в двухфазной системе в присутствии к тализатора и основания при нагрева нии, используют соединение общей формулы . K-Hal , . где R имеет указанные значения, в качестве алкилгалогенида и диметилбензилалкиламмонийхлоридг формулы IV (.СН,,) се со средней молекулярной массой 346376 в качестве катализатора, и процесс ведут при мольном с9отношении 3(5)-метилпиразол:алкилгалогенид: основание катализатор, равном It It т1,2;2:0,04-0,12. . Нагревание ведут до 40-60 С. Способ позволяет получать целевой продукт с выходом 70-97%. Пример 1. Получение изомерных 1-зтил-З-метил-и 1-этил-5-метйл пиразол в. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и кaпeлi:.нoй воронкой, помещают смесь 4,1 г (0,05 моль) 3(5)-метилпиразола, мл(0, 8 и. водного раствора едкого натра, 2,5 г (0,004 моль) 60%-ного водного pacTBojpa диметилбензилалкиламмонийхлорида (катамина АБ). Смесь нагревают до и при интенсивном пере мешивании по каплям прибавляют 5,45 г (0,055 моль) бромистого этила в течение 10 мин, после чего .смесь при перемешивании нагревают при в течение 3 ч. Образовавшийся продукт эстрагируют эфиром, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления эфира остаток разгоняют. Получают 3,86 г (70%) смеси изомерных 1-этил 3-метил- и 1.-этил-5-метилпиразолов (соотношение изомеров 63:37 по ГЖХ) у т.кип. 50-52 с при 12 мм рт.ст.,. п 1,4701. Найдено, %: С 64,96; Н 9,48; N 25,74., N . П р и м е р 2. Получение изомерных 1-амил-3-метил- и 1-амнл-5-метилпиразолов. Аналогично примеру 1 из 4,1 г (0,05 .моль) 3(5)-метилпмразола, 10 мл (0,1 моль) 10 н. юдного раствора едкого натра, ,3,14 г (0,005 моль) 60%-ного водного раство: la катамина АБ и 7,55 г (0,05 моль) бромистого амила при 60 С и продол: :ительности реакции 3 ч получают 5, г (77,6%) смеси изомерных 1-амил- -метил- и 1-амил-5-метилпиразолов (соотношение.изомеров 63:37 по ГГХ) с т.кип ,,.еГ - : Найдено, %: С 70,79; Н 10,59; N 17,85. ,, . Вычислено, %: С 71,00; Н 10,93; N 18,40. П р и м е р 3. Получение изомерных 1-аллил-З-метил- и 1-аллил-5-метилпиразолов. Аналогично из г,(0,05 моль). 3(5) -метил пиразол а, 3,3 3 мл (0,1 мол 12 н. водного .раствора едкого натра, 3,75 г (0,006 моль) 60%-ного водного раствора катамина АБ и 4,7 г (0,06 моль) хлористого аллила при и продолжительности реакции 2,5 ч получают 4,6 г (75%) смеси изомерных 1-аллил-З-метил- и 1-аллил-5-метилпиразолов (соотношение изомеров 70:30 по ГЖХ) с. т.кип. 66- . при 12 мм рт.ст,, n|f 1,4860, Найдено, %: С 68,23; Н 8,35; N 22,10. Вычислено, %: С 68,81; Н 8,25; N22,93. Аналогично из 4,1 г (0,05 моль) 3(5)-метилпиразола, 10 мл (0,1 моль) 10. н.. ВОДНОГО-раствора едкого натра, 3,14 г (0,005 моль) 60%-ного водного раствора катамина АБ и 7,26 г (0,06 моль) бромистого, аллила при 40° С и продолжительности реакции 3 ч получают 5,42 г (89,%) смеси изомерных 1-аллил-З-метил- и 1-аллил5-метилпиразолов (соотношение изомеров 70:30 по ГЖХ.) с т.кип. 64-66 С при 12 мм рт.ст., п-й° 1,4860, ,95l5. Аналогично из 4,1 г (0,05 моль) 3(5)-метилпиразола, 10 мл (0,1 моль) 10 Hj водного раствора едкого натра, 1,25 г (0,002 моль) 60%-ного. водного раствора катамина АБ и 11,76 г (0,06 моль) йодистого аллила при 50 С и продолжительности реакции 1- ч получают .5,08 г (83,3%) смеси изомерных 1-аллил-З-метил- и 1-аллил-5-метилпиразалов (соотношение изомеров 70:30 по ГЖХ) с .т.кип. 63-65 С при 11 мм рт.ст., п 1,4861, ЗГО,9515. П р и м е р 4. Полу 1ение изомерных 1-(3-хлорбутен-2-ил-1)-3-метил и 1-(3-хлорбутен-2-ил-1)-5-метилпираэолов. Аналогично из 4,1 г (0,05 моль) 3(5)-метилпиразола, 10 мл (0,1 моль 10 н. водного раствора едкого натра 3,14 г (0,005 моль) бО%-ного водного раЬтвора катамииа АВ и 6 г 87 г ( моль) 1,3-дихлЬрбутена-2 при 60 С и продолжительности реакции2,5 ч получают 6,43 г (75,7%) смеси изомерных 1-ХЗ-хл9р6утён-2-ил-1)-3-метил- и 1(3-хлорбутен-2-ил-1)-5-метилпиразолов (соотнетдение изомеров 64:36 по ГЖХ) ст.кип. 66-б7С рри I мм рт.ст., п«Р 1,5085, d 1,0981. Найдено, %: С 55,64; Н 6,80; N 16,44; С 119,S4 aH.i %«. Вычислено, %i С 56,30; Н 6,45; N 16,41; се 20,70, Пример 5i Получение изсдаерньос 1-бензил-З-метия- и 1-бензил-5-метилпиразолов, Аналогично из 4,1 г (0,05 моль) 3(5У-метшширазопа 10 мл (0,1 моль) 10 н. водного раствора едкого натра 3,14 г (0,005 моль) 60%-ного водного раствора катамина АБ и 6,32 г (0.05 моль) хлористого бензила при и продолжительности реакции 3ч получают 8,41 г (97%) смеси .изомерных 1-бензил-3-меэ ил- и .1-бен зил-5-метилпиразолрв (соотнсянение изомеров 72:28 по ГЖХ) с т.кйп 94-96 С при 1 мм рт.ст., п 1,5522 а 1,0613. Найдено, %: С 76,74; Н 6,95; Н 1S,46, С Н. Nj Вычислено, %: С 76,72 Н 7,02; N 16.26. Формула изобретения Г, Способ получения К-замеиеНных производных 3(5 1-метилпиразола общих формул I и U . гТ QVY где R -.этил, амил. аллил, 3-хлорбутен-2-ил-1Тили бензил, путем взаимодействия 3(5)-мётилпиразола с алкилгалогенидом в Двухфазной систшле в присутствии катализатора и водного основания при нагревании, отличающийся тем, что, с цепью упрощения технологии процесса, повышения выхода целевого продукта и расширения его ассортимента, используют соединение обпей формулы Ш . R - Hat, |Где R имеет указанные-значения, в качестве алкилгалогенида и диметилбензияалкиламмонийхлорид Формутг (CH,iN(C;MaCeMs оЁ со средней июлекулярной массой 346376 в качестве катализатора, и процесс ведут при мольном сортношении 3(5)-метилпиразол:алкилгалогенид: основание:катализатор, «равном ,2:2tO,440,12, соответственно. 2. Способ по П.1, о тл и ч а rani и и с я- тем, что нагревание ведут р 40-60«С. Источниш внфорнашш, . принятые во вви 1ание при экспертизе L.Aiiwers К., Н. UBer die Isonerie - Verha tnisBeIn der PyrazoB, /- Relhe, IX. Uber 1,3 und I fS-OLafHyt - pyrazofe und Verwandte Verblndungeh, Ber., 19 26,. V.59, p.1282. 2. Tarraigo G., Randan A., EE.guero L., Espada M. Orientation of the afkyBatlon veactlon of ругат zoEes under neutraE condition and in phase-transfer catalysis, L.Heti , CSiera., 1980, v.l7, p.l37 (протбтип).