Способ получения производных морфолина Советский патент 1984 года по МПК C07D265/30 A61K31/5375 

Изобретение относится к способу получения производных морфолина формулы

KI На

г / 0. -Кз где R , f - атом водорода или низ алкил, - бензил или низший алкил, И(::пользуемЬ)х в качестве лекарстве препаратов. Известен способ получения прои водных морфолина формулы . (А), г:де. R и Rj ,- низший алкил, заключающийся в том, что соответствующий 2-замещенный морфолин подвергают взаимодействию с гало енидом формулы «5-С1, где Kg имеет указанные значения, в присутствии акцептора кислоты в растворителе, таком как этанол, бутанол, толуол или формамид 1. Недостатком указанного способа является труднодоступность исходного 2-замещенного, морфолина; Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ получения производных морфолина формулы (I), который заключается в том, что fi , ft -дийоддиэтиловый эфир подвергают взаимодействию с двухкратньЗм избытком амина формулы г где RJ имеет указанные значения, в спиртовой среде в присутствии ацетата натрия или едкого кали при те.мпературё кипения реакционной массы 23. Однако при известном способе в качестве исходного реагента применяют дорогостоящие и труднодосту ные первичные амины, которые получают с невысоким выходом при взаим действии аммиака с соответствующим алкнлгалогенидом. Взаимодействие аммиака с алкилгалогенидамн приводит всегда к обр зованию смеси продуктов с высокой степенью алкилирЬвания, что осложняет выделение и очистку первичных аминов. Целью изобретения является упро щение технологии процесса, его удешевление, а также расширение ас сортимента целевых продуктов.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения производ-v ных морфолина формулы (I)

«,

О ir-R, в качествеj3 , - дигалоидпроизводноfo диэтилового эфира берут эфир общей формулы /Ъ где R и R2 имеют указанные значения, X - хлор или бром, и подвергают его взаимодействию с аммиаком и галоидным алкилом общей формулы b-V, где Y - хлор или бром, Rj имеет указанные значения, при молярном соотношении 1:1:1, в качестве основания берут три-иэо -пропаноламин или триэтиламин в. отношении 3:1 к эфиру формулы (i) и нагревание ведут до 100-120°св закрытой системе в среде пропилового спирта. Строение полученных соединений доказано микрозлементньм анализом, .а также на основе встречного синтеза исходя из морфолина и соответствующего алкилгалогенида или из /5 , р -дигалогензфира и соответствующего амина и в дальнейшем иденцифицировано на приборе ЛХ-8МД. Опыты проводили в стальной ампуле, имеющей отвинчиваемую крышку с; краном. Объем ампулы 100 мл. П р.им е р 1. Получение 4-иэо-амилморфолин. в ампулу загружают последовательно 50 мл пропилового спирта, 11, 6 г (0,05 г-моль) р ,р-дидрометилового эфира, 7,55 г (0,05 г-моль) бромистого изо-амила и 28,65 г (0,15 г-моль) гри-изо-пропаноламина (или 0,15 г-моль гриэтиламина) и закрывают крышку. В гмесь продувают 1,12 л (0,05 г-моль) аммиака и кран фиксируют в положение Закрыто. Затем ампулу нагревают при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную массу переносят в колбу, отгоняют спирт. К остатку при интенсивном перемешивании добавляют двухкратный объем воды. Суспензию переносят в делительную воронку. Через 2 ч верхний слой отделяют и промывают водой. Незначительное дополнительное количество продукта можно извлечь разбавлением водного слоя и перемешиванием с 4 (0,15 ) маНО и экстракцией эфиром. Объединенные растворы суша над и отгоняют эфир. Из ос татка выделяют 5,1 г (64,97%) 4-изд амилморфолина. т.кип. 59-61°С (3 мм 1,4437, d 0,8736. Найдено, %: С 69,57, Н 41,56, N 8,01, . Вычислено, %: С 68,79, Н 12,1, N 8,92. П р .и м е р 2. 2-Мет.ил-4-бенэил морфолин, В ампуЛу- загружают последователь но 50 мл пропилового спирта, 7,85 (0,05 г-моль) 1,5-дихлор-2-метил-3 -оксапентана, 6,33 г (0,05 г-моль) хлористого бензила, 15,15 г (0,15 г-моль) триэтиламина и закры вают крышку. В смесь продувают 1,1 (0,05 г-моль) аммиака и кран закры вают. Ампулу нагревают при 120°С в течение 8 ч. После чего обрабатываю по примеру 1, Вьщеляют 6,06 г (63,5%) 2-метил-4-бензилморфолина. Т.кип. (2 мм), 1,,5216, d| 1,0039. Найдено, %: С 76,00, Н 8,76, N 7,46. С,2Н,,ЙО. %: С 75,39, Н 8,91, Вычислено,N 7,31. Пример 3 По примеру 2 из N-бензилморфолин хлорекса получают с выходом 64 %. Пример 4 2,2-Диметил-5-амилморфолйн. Приготовленную по примеру 1 смес 50 мл пропилового спирта, 13 г |(0,05 г-моль) 1 5-дибром-2,2-димети -3-оксапентана, -7,55 г (0,05 г-мол .бромистого амила, 0,15 г-моль триэ тиламина, 6,05 Г-моль аммиака нагревают в течение 8 ч и обрабаты вают по примеру 1. Получают 5,60 г (53,58%) 2,2-диметил-4-амилморфолина. Т.кип. 82-83с (3 мм), п| 1,4313,«J5. 0,8544. . Т1айдено, %j С 73,08, Н 12,14, N 5,91. СдИ. jKO. ,- Вычислено, 74,64, Н 11,00, Н 4,78. Аналогично получены 4-бутилморфолин и 2-метил-4-бутилморфолин (табл. 1 и 2). Изучение конденсации аммиака со смесь- 1,5-дибр «-3-оксапентана с бутилбромидсм или 1,5-дибром-2метил-3-оксапентана с бутилбромидом было проведено при различных соотношениях исходных компонентов. В табл. 1 приведена зависимость выхода целевых продуктов от соотношения исходных реагентов и температуры реакции. . Как видно из табл. 1 в среде пропанола при и соотношении исходных компонентов дигалогенэфир: аммиак: алкилгалогенид: акцептор (три- -пропаноламик) 1:1:1:3 выход 4-бутилморфолина и 2-метил-4-бутилморфоли.на достигает максимума. При низких температурах указанное взаимодействие происходит медленно или не происходит вовсе, а при температуре выше 120°С образуются смолистые вещества, что приводит к уменьшению выхода целевого продукта и затрудняет обработку реакционной .смеси. Физико-химические показатели, а также аналитические данные идентифицированных соединений в конечной реакционной смеси приведены в табл.2. При идентификации жидкостей использован хроматографический прибор ЛХМ-8МД модель 3. Использование одного из исходных компонентов в избытке не приводит . к повышению выхода производного морфолина, так как образуювшеся в ходе реакции морфолины и амины вступают в реакцию с избытком любого галогенида при 100-120°С с образованием четвертичных соединений аммо-: нйя, которые были выделены (после удаления воду из водного слоя) с помощью дробной перекристаллизации в ацетоне. При предложенном способе использовать аммиак в избытке нежелательно. При этом выходы производных морфолина резко снижаются и образуются смолянистые вещества и смесь аминов. Для того, чтобы- произошло глубокое алкилирование аммиака оптимальное соотношвние исходных компонентов дигалогенэфир:аммиак:алкилгалогенид 1:1:1. В качестве акцептора кислоты используются неалкилируемые стерически затрудненные третичные амины. В табл. 3 указаны параметры процесса при синтезе производных морфолина. Изобретение позволяет упростить ехнологию процесса -и удушевить его, так как устраняет необходимость исользования дорогостоящих и трудно-оступных первичных аминов в результате применения-дешевых и легкодосупных аммиака и алкилгалогенидов, а также расширить ассортимент целевых продуктов, которые могут найти рименение как лекарственные веества.

п) rr

. я ч

о

(О

н

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА Общей формулы I ETR, О IJf-B, где R и - водород или низший алкил, RJ -бензил или йизший алкил, КЗ (,(Ь -дигалоидпроиэводного диэтилового эфира в присутствии основания в спиртовой среде .при нагревании, отличающийся тем, что. с целью упрощения технологии процесса, удешевления его и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве /,/i -дигалилпроизводного диэтилового эфира берут эфир общей формулы и .. / ТК2 Х Х ) где R и.R2 имеют указанные значения Х-хлор или бром, и подвергают его взаимодействию с аммиаком и галоидным алкилом общей i формулы R,- Y , где Y- хлор или бром, RJ. имеет указанные значения, при молярном соотношении 1:1:1, в качестве основания берут три-изо-пропаноламин или триэтиламин в отно шении 3:1 к эфиру формулы (у) и нагревание ведут до 100-420°С в закрытой системе в среде пропилового спирта. о ел N(