СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ-(НЕ)ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[4-(1-ОКСО-2-ИЗОИНДОЛИНИЛ)ФЕНИЛ]УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ НИТРИЛОВ Российский патент 1994 года по МПК C07D209/46 

Изобретение относится к новому способу получения алкил(не)замещенных 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенилуксусных кислот или их нитрилов общей формулы 1, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью "Индопрофен" (синонимы "Изиндон", "Флозинт")-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил] пропионо-вая кислота - нашел практическое применение как анальгетический и противовоспалительный препарат [1]
H-R₁ где R-H, CH₃, C₂H₅, R₁ - -COOH или -СN.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения соединений формулы 1, заключающийся в конденсации этилового эфира о-бромметилбензойной кислоты с алкил-(не)замещенными 4-аминофенилуксусными кислотами или их эфирами (выход 95%).

Исходное вещество по данному способу-прототипу - этиловый эфир о-бромметилбензойной кислоты - получают в две стадии из о-толуиловой кислоты ее этерификацией с последующим бромированием промежуточного этил о-толуата. Он является небезопасным в работе веществом (например, его очистка перегонкой в вакууме невозможна, так как уже при незначительном нагревании происходит нежелательное образование фталида и, кроме того, оно является сильным лакриматором). Таким образом, данный способ, основанный на использовании труднодоступного эфира о-бромметилбензойной кислоты, является технологически неудобным и относительно дорогостоящим методом.

Целью изобретения является разработка нового, технологически более простого способа получения, основанного на использовании дешевого и легкодоступного исходного вещества.

Поставленная цель достигается проведением конденсации эквимолекулярных количеств о-бромметилбензойной кислоты с алкил-(не)замещенными 4-аминоуксусными кислотами и их нитрилами. Реакцию проводят в апротонных полярных растворителях или сплавлением исходных веществ в течение 30-60 мин при 85^оС. Выход чистых алкил-(не)замещенных 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил] уксус-ных кислот и их нитрилов формулы 1 составляет 98%. Нитрилы в условиях кислотного гидролиза легко превращаются в соответствующие кислоты общей формулы 1 с выходом 95-97%. Используемая в качестве исходного соединения о-бромметилбензойная кислота легко получается из о-толуиловой кислоты прямым бромированием о-толуиловой кислоты в виде, не требующем дополнительной очистки.

Отличительными признаками данного способа являются: 1) использование доступного и более дешевого реагента - о-бромметилбензойной кислоты, не использовавшегося ранее для получения индопрофена и его структурных аналогов, 2) сокращение количества стадий получения целевых продуктов, 3) исключение из технологического процесса стадии работы с сильным лакриматором. Осуществление реакции данным способом приводит к сокращению одной стадии технологического процесса при увеличении выхода целевого продукта до 98%.

П р и м е р 1. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты (1а).

2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, полученной по методике [17] , 1,32 г (0,01 моль) нитрила 4-аминофенилуксусной кислоты и 3 мл N,N-диметилацетамида выдерживают при 85^оС на протяжении 30 мин. Полученный после охлаждения остаток обрабатывают спиртом, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 2,43 г (98%) чистого бесцветного вещества с т.пл. 202^оС.

Найдено, %: N 11,32.

C₁₆H₁₂N₂O.

Вычислено, %: N 11,29.

ИК-спектр: νC=0 1617,νCN 2240 см^-1.

П р и м е р 2. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 1,46 г (0,01 моль) нитрила 4-аминофенилпропионовой кислоты и 3 мл N,N-диметилацетамида выдерживают при 85^оС на протяжении 40 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают эфиром, твердое вещество отфильтровывают. Получают 2,56 г (98% ) бесцветного вещества с температурой плавления 200^оС.

Найдено, %: N 10,62.

C₁₇H₁₄N₂O.

Вычислено, -: N 10,68.

ИК-спектр: νC=0 1670, νCN 2245 см^-1.

П р и м е р 3. Получение нитрила α -этил-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил]уксусной кислоты 1в.

Смесь 2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 1,6 г (0,01 моль) нитрила α-этил-4-аминофенилуксусной кислоты и 3 мл N,N-диметилацетамида выдерживают в течение 30 мин при 85^оС. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают спиртом, твердый осадок отфильтровывают. Получают 2,7 г (98%) чистого бесцветного вещества с т.пл. 190^оС.

Найдено, %: N 10,14.

C₁₈H₁₆N₂O.

Вычислено, %: N 10,14.

ИК-спектр νС=0 1670, νСN 2250 см^-1.

П р и м е р 4. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил] пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 2,92 г (0,02 моль) нитрила 4-аминофенилпропионовой кислоты и 5 мл диметилсульфоксида выдерживают при 85^оС в течение 60 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают спиртом, твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 5 г (96%) бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 200^оС и тождественными спектральными характеристиками с веществом, полученным согласно примеру 2.

П р и м е р 5. Получение нитрила 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 2,92 г (0,02 моль) нитрила 4-аминофенилпропионовой кислоты и 2 мл ацетонитрила кипятят 60 мин, охлажденную реакционную смесь обрабатывают пропанолом-2. Получают 5,2 г (97%) чистого вещества с т.пл. 200^оС и тождественными спектральными характеристиками с веществом, полученным согласно примеру 2.

П р и м е р 6. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 2,15 г (0,01 моль) о-бромметилбензойной кислоты, 1,65 г (0,01 моль) 4-аминофенилпропионовой кислоты и 1 мл N,N-диметилацетамида выдерживают 45 мин при 80-85^оС. К охлажденной реакционной смеси добавляют пропанол-2, твердый осадок отфильтровывают. Получают 2,6 г (98%) чистого продукта с т.пл. 215^оС.

Найдено, %: N 5,12.

C₁₇H₁₅NO₃.

Вычислено, %: N 4,98.

ИК-спектр: νO-H 2960 см^-1, сильная уширенная полоса с мах. в области 1680 см^-1 (наложение полос νС= 0 карбонильной в цикле и карбоксильной групп).

П р и м е р 7. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты 3,30 г (0,02 моль) 4-аминофенилпропионовой кислоты кипятят в 10 мл ацетонитрила в течение 60 мин, охлажденную реакционную смесь обрабатывают пропанолом-2. Выпавший осадок отфильтровывают. Получают 5,2 г (98%) чистого бесцветного вещества, идентичного образцу, полученному согласно примера 6.

П р и м е р 8. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

Смесь 4,30 г (0,02 моль) о-бромметилбензойной кислоты 3,30 г (0,02 моль) 4-аминофенилпропионовой кислоты сплавляют на масляной бане при 85^оС в течение 30-40 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают пропанолом-2, твердый осадок отфильтровывают. Получают 5,2 г (98%) чистого вещества, тождественного по т.пл. и спектральным характеристикам с веществом, полученным согласно примеру 6.

П р и м е р 9. Получение α-этил-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1в.

Соединение 1в получают аналогично соединению 1б согласно методикам, описанным в примерах 6, 7 и 8 с выходами индивидуального целевого продукта 96, 96 и 97% соответственно. Т.пл. 195^оС.

Найдено, %: N 4,70.

C₁₈H₁₇NO₃.

Вычислено, %: N 4,74.

ИК-спектр: νO-H 2960, νC=О 1680 см^-1 (наложение полос карбонильной в цикле и карбоксильной групп).

П р и м е р 10. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1а.

Соединение 1а получают аналогично соединению 1б согласно методикам, описанным в примерах 6, 7 и 8 с выходами 98, 97 и 98% соответственно. Т.пл. 208^оС.

Найдено, %: N 5,11.

C₁₆H₁₃NO₃.

Вычислено, %: N 5,24.

ИК-спектр: νO-H 2960, νC=О 1680 см^-1 (наложение полос карбонильной в цикле и карбоксильной групп).

П р и м е р 11. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]пропионовой кислоты 1б.

2,62 г (0,01 моль) нитрила 1б, 15 мл уксусной кислоты и 10 мл концентрированной бромистоводородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 10-15 ч. Растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой, твердое вещество отфильтровывают. Получают 2,70 г (97%) чистого вещества с т. пл. и спектральными характеристиками, приведенными в примере 6.

П р и м е р 12. Получение α-этил-2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1в.

Кислоту 1в получают из нитрила 1в по методике, описанной в примере 11. Выход 95% бесцветного чистого вещества, идентичного с образцом, полученным согласно примеру 9.

П р и м е р 13. Получение 2-[4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил]уксусной кислоты 1а.

Кислоту 1а получают гидролизом нитрила 1а по методике, описанной в примере 11. Выход 96% чистого вещества, идентичного по температуре плавления и спектральным характеристикам с образцом, полученным согласно примеру 10.

Количество растворителя определяется растворимостью в нем исходных веществ и целевого продукта, и определялось экспериментально. Наработка соединений 1 может быть также осуществлена в количествах до 1 моля исходных веществ за одну загрузку. Уменьшение выходов целевых продуктов при этом не наблюдается.

Использование: в качестве веществ, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью. Сущность изобретения - продукт: алкил-(не)замещенные 2-/4-(1-оксо-2-изоиндолинил)фенил/уксусные кислоты или их нитрилы общей формулы , где R - H, CH₃ или C₂H₅ ; R₁ - COOH или -CN. Реагент 1: o-бромметилбензойная кислота. Реагент 2: алкил-(не)замещенные 4-аминофенилуксусные кислоты или их нитрилы. Условия реакции: в среде апротонных полярных растворителей или сплавлением исходных веществ в течение 30 - 60 мин при 85°С.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛ-(НЕ)ЗАМЕЩЕННЫХ 2-[4-(1-ОКСО-2-ИЗОИНДОЛИНИЛ)ФЕНИЛ]УКСУСНЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ НИТРИЛОВ общей формулы
H-R₁
где R - H, CH₃ или C₂H₅,
R₁ - COOH или CN,
конденсацией алкил-(не)замещенных 4-аминофенилуксусных кислот или их нитрилов с замещенным бензолом при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода, в качестве замещенного бензола используют о-бромметилбензойную кислоту. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что конденсацию проводят в среде апротонного полярного растворителя или сплавлением исходных веществ.