СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 2-БЕНЗИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ 2-СТИРИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА Российский патент 1996 года по МПК C07D235/18 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к синтезу замещенных в положении 2 производных бензимидазола. Конкретно, к синтезу спазмолитического, сосудорасши- ряющегося и гипотензивного препарата, дибазола (2-бензилбензимидазола гидрохлорид) [1] и гидрохлоридов производных 2-стирилбензимидазола, обладающих антиоксидантной, церебропротекторной, антиаллергической и желчегонной активностью [2]
Известны способы получения 2-замещенных бензимидазола нагреванием о-фенилендиамина с соответствующими карбоновыми кислотами при 150-160^оС под давлением в присутствии 20%-ного раствора соляной кислоты [3] конденсацией о-фенилендиамина с фенилацетамидом получают 2-бензилбензимидазол [4]
Наиболее близким к заявляемому, является способ получения 2-бензилбензимидазола с выходом 74,4% [5] и 2-стирилбензимидазола с выходом 57% [6] а также производных 2-стирилбензимидазола с выходами 60-69% [2] заключающийся в следующем: эквимолярные соотношения о-фенилендиамина и соответствующей карбоновой кислоты нагревают до 140^оС, затем температуру плава повышают до 190^оС и при перемешивании нагревают в течение 3-4 ч с постепенным повышением температуры до 200^оС. Реакционную массу охлаждают до 110-120^оС, добавляют воду и 27,5% раствор соляной кислоты. Смесь нагревают до 96^оС и перемешивают до полного растворения плава (1 ч). После охлаждения выделяется целевой продукт, который трижды перекристаллизовывают из воды с добавлением угля и 1%-ного раствора калия двухромовокислого.

Недостатками данного способа являются: длительность технологического процесса, высокие энергетические затраты, необходимость проведения многократной кристаллизации с добавлением адсорбента и окислителя для очистки целевого продукта и низкие выходы целевых продуктов.

Целью изобретения является повышение выхода целевых продуктов, сокращение продолжительности технологического процесса, снижение энергетических затрат.

Поставленная цель достигается конденсацией о-фенилендиамина с соответствующими карбоновыми кислотами в присутствии хлорокиси фосфора.

П р и м е р 1. 2-Бензилбензимидазола гидрохлорид (дибазол).

Смесь, состоящую из 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина, 1,36 г (0,01 моль) фенилуксусной кислоты и 10 мл хлорокиси фосфора нагревают при 80-90^оС в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси добавляют 100 мл холодной воды при тщательном перемешивании. Выделившийся осадок отделяют, промывают водой до нейтральной реакции и кристаллизуют из воды.

Выход 2,1 г (86%). Т. пл. 182-184^оС.

Найдено, С 68,58; Н 5,48; Cl 14,38; N 11,57.

С₁₄Н₁₃ClN₂
Вычислено, С 68,71; Н 5,32; Cl 14,52; N 11,45.

Данные спектров: УФ 281, 274, 244, 212 нм; ИК 3300 (N-H), 1630 (C=N), 1565 (кольцо) в см^-1.

П р и м е р 2. 2-стирилбензимидазола гидрохлорид.

К смеси, состоящей из 1,48 г (0,01 моль) коричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина, добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,34 г (90%). Т. пл. 258^оС (с разлож.).

Найдено, C 70,12; Н 5,18; Cl 13,98; N 11,09
C₁₅H₁₃ClN₂
Вычислено, С 70,18; Н 5,07; Cl 13,84; N 10,92.

Данные спектров: УФ 335, 262, 210 нм; ИК 1675 (С=С), 1630 (C=N), 1618, 1575 (кольцо), 965 см^-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 3. 2-(4-Гидрокси-3-метоксистирол)бензимидазола гидрохлорид.

К смеси 1,94 г (0,01 моль) феруловой кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,5 г (84%). Т. пл. 185^оС.

Найдено, С 63,25; Н 4,75; Cl 11,85; N 9,41.

C₁₆H₁₅ClN₂O₂
Вычислено, С 63,47; Н 4,96; Cl 11,74; N 9,26.

Данные спектров: УФ 345, 205 нм; ИК 1675 (С=С), 1635 (C=N), 1600, 1580 (кольцо), 970 см^-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 4. 2-(4-Метоксистирил)бензимидазола гидрохлорид.

К смеси 1,78 г (0,01 моль) 4-метоксикоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,38 г (83%). Т. пл. 224-225^оС.

Найдено, С 67,20; Н 5,37; Cl 12,53; N 9,92.

C₁₆H₁₅ClN₂O
Вычислено, С 67,02; Н 5,24; Cl 12,39; N 9,77.

Данные спектров: УФ 350, 205 нм; ИК 1665 (С=С), 1630 (C=N), 1606, 1575 (кольцо), 965 см^-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 5. 2-(3,4-Диметоксистирил)бензимидазола гидрохлорид.

К смеси 2,08 г (0,01 моль) 2,4-диметоксикоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,78 г (88%). Т. пл. 246-247^оС.

Найдено, С 65,37; Н 5,47; Сl 11,11; N 8,72
C₁₇H₁₇ClN₂O₂
Вычислено, С 64,46; Н 5,37; Cl 11,22; N 8,85.

Данные спектров: УФ 365, 350, 204 нм; ИК 1670 (С=С), 1645 (С=N), 1610, 1575 (кольцо), 965 см^-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 6. 2-(3,4-Метилендиоксистирол)бензимидазола гидрохлорид.

К смеси 1,92 г (0,01 моль) 3,4-метилендиоксикоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,85 г (95%). Т. пл. 215-216^оС.

Найдено, С 63,95; Н 4,49; Cl 11,98; N 9,45.

C₁₆H₁₃ClN₂O₂
Вычислено, С 63,89; Н 4,33; Cl 11,81; N 9,32.

Данные спектров: УФ 352, 205 нм; ИК 1650 (С=С), 1635 (C=N), 1610, 1570 (кольцо), 965 см-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 7. 2-(4-Диметиламиностирил)бензимидазола дигидрохлорид.

К смеси 1,91 г (0,01 моль) 4-диметиламинокоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,8 г (93,5%). Т.пл. 230^оС.

Найдено, С 60,87; Н 5,78; Cl 21,28; N 12,65
C₁₇H₁₉Cl₂N₃
Вычислено, С 60,71; Н 5,65; Cl 21,13; N 12,50
Данные спектров: УФ 420, 260, 205 нм; ИК 1655 (С=С), 1635 (C=N), 1610, 1585 (кольцо), 965 см^-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 8. 2-(4-Нитростирил)бензимидазола гидрохлорид.

К смеси 1,93 г (0,01 моль) 4-нитрокоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 2,68 г (89%). Т. пл. 211-212^оС.

Найдено, С 59,88; Н 4,13; Cl 11,95; N 14,10
С₁₅Н₁₂СlN₃O₂
Вычислено, С 59,70; Н 3,98; Cl 11,77; N 13,93
Данные спектров: УФ 370, 205 нм; ИК 1675 (С=С), 1635 (C=N), 1610, 1575 (кольцо), 975 см^-1 (Е-НС=СН).

П р и м е р 9. 2-(4-Бромстирил)бензимидазола гидрохлорид.

К смеси 2,27 г (0,01 моль) 4-бромкоричной кислоты и 1,08 г (0,01 моль) о-фенилендиамина добавляют 10 мл POCl₃. Дальнейшие операции проводят как описано в примере 1.

Выход 3,0 г (90%). Т. пл. 212^оС.

Найдено, С 53,51; Н 3,42; Br 23,98
C₁₅H₁₂BrClN₂
Вычислено, С 53,65; Н 3,58; Br 23,85
Данные спектров: УФ 342, 266, 205; ИК 1660 (С=С), 1635 (C=N), 1600, 1575 (кольцо), 970 см^-1 (Е-НС=СН).

В таблице приведены сравнительные выходы целевых продуктов по известному способу (методом сплавления, метод А) и по предлагаемому способу (метод Б).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные 2-стирилбензимидазола потенциальных лекарственных препаратов, а также официальный препарат дибазол, при этом существенно возрастают выходы целевых продуктов, значительно сокращается продолжительность технологического процесса и снижаются энергетические затраты.

Использование: в качестве препаратов спазмолитического, сосудорасширяющего и гипотензивного действия. Сущность изобретения: способ получения гидрохлоридов 2-бензил- или 2-стирилбензимидазола конденсацией о-фенилендиамина с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии хлорокиси фосфора при 80 - 90^oС.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ 2-БЕНЗИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ 2-СТИРИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА конденсацией 0-фенилендиамина с соответствующей карбоновой кислотой при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения продолжительности технологического процесса и снижения энергетических затрат, процесс проводят в присутствии хлорокиси фосфора при 80 - 90^oС.