КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ ПОЛУГИДРАТ ТИПА B СОЛИ БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ 4''-ДЕОКСИ-4''-ЭПИ- МЕТИЛАМИНОАВЕРМЕКТИНА BIA/BIB, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ БОРЬБЫ С СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫМИ НАСЕКОМЫМИ-ВРЕДИТЕЛЯМИ Российский патент 1999 года по МПК C07H17/04 C07D493/22 A01N43/90 

Известна соль бензойной кислоты 4''-деокси-4''-эпи-метиламиноавермектина BIa/BIb и известно, что она является стабильной солью, как описано в Европейской заявке на патент EP 0465121-A1. Дополнительная стабильность по сравнению со стабильностью ранее описанной солянокислой соли обеспечивает намного более высокий срок годности для этого важного сельскохозяйственного инсектицида.

Настоящее изобретение относится к наиболее стабильной из четырех кристаллических форм соли бензойной кислоты 4''-деокси-4''-эпи-метиламиноавермектина BIa/BIb, известного сельскохозяйственного инсектицида, и к способу ее получения.

Четыре кристаллические формы, которые были идентифицированы, обозначены как формы A, B, C и D, три из них являются гидратированными (B, C и D). Наиболее термодинамически стабильной кристаллической формой является полугидрат B. Знание наиболее стабильной кристаллической формы и разработка способа получения продукта в такой форме являются очень важными, потому что это обеспечивает основную массу материала с кристаллической гомогенностью, который не подвергается превращению в другое кристаллическое состояние при хранении.

Новый способ получения кристаллической B-формы заключается в кристаллизации соединения из органического растворителя, содержащего контролируемое количество воды.

Новым соединением настоящего изобретения является кристаллический 4''-деокси-4''-эпи-метиламиноавермектин BIa/BIb, соль бензойной кислоты, полугидрат, в практически чистой форме.

Он имеет структурную формулу

в которой R является -CH₃(BIa) или -H(BIb), и упоминается Кристаллическая форма B, Тип B или имеет подобное обозначение.

Кривая сканирующей дифференциальной калориметрии (DSC), определенная при скорости нагрева 20^oC/мин в токе азота в открытой чашке, характеризуется относительной широкой эндотермой потери воды с пиком температуры при 74^oC и основной эндотермой плавление/разложение с пиком температуры при 155^oC, экстраполированное начало при температуре 150^oC с поглощением тепла 56 Дж/г. Картина дифракции рентгеновских лучей порошком типа B характеризуется d-расстояниями 18, 13, 9,08, 8,68, 5,03, 4,61, 4,53, 3,97 и 3,82 Растворимость в воде зависит от pH. При pH 5, ацетатный буфер, растворимость составляет 0,32 мг/мл.

Новый способ настоящего изобретения заключается в перекристаллизации соединения в любом энергетическом состоянии из водного органического растворителя.

Водным органическим растворителем, полезным в новом способе, предпочтительно является ацетонитрил с 2-4 мас.%/мас.вода, метил-трет.бутиловый эфир (MTBE) с 0,5-0,8 мас.%/мас.воды или изопропанол (IPA) с 0,1-0,3 мас. %/мас.воды.

Соединение кристаллической формы A, C или D растворяют в органическом растворителе примерно при 50-60^oC, обработанным требуемым количеством воды, засевают кристаллами типа B, охлаждают и дают вызреть при температуре примерно 15-30^oC в течение примерно 2-4 часов и далее охлаждают до примерно 5^oC в течение примерно 1-2 часов.

Кристаллический продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.

Полезность и способы применения соли бензойной кислоты, описанной здесь, и ее свободного основания хорошо известны специалистам и полностью описаны в научной и патентной литературе, такой как EP 0465121.

Она обладает значительной паразитицидной активностью, например антигельминтной, эктопаразитицидной, инсектицидной и акарицидной, для охраны здоровья людей и животных и в сельском хозяйстве. В качестве сельскохозяйственного пестицида она обладает активностью против насекомых, вредных для хранения зерна, таких как Tribolium sp., Tenebrio sp., и для сельскохозяйственных растений, таких как паутинные клещи (Tetranychus sp.), тли (Acyrthiosiphon sp. ), против мигрирующих ортоптер, таких как саранча, и неполовозрелых стадий насекомых, живущих на ткани растения. Соединение является полезным в качестве нематоцида для контроля почвенных нематод и паразитов растений, таких как Meloidogyne sp., что является важным для сельского хозяйства. Соединение является активным против других вредителей растений, таких как южная совка и личинки мексиканской зерновки бобовой.

Соединения наносят с использованием известных методик в виде спреев, дустов, эмульсий и т.п. на растущие или хранящиеся культуры для эффективной защиты от таких сельскохозяйственных вредителей. Для обработки растущих культур применяют соединение в дозе примерно 5-50 г/га. Для защиты хранящихся культур его обычно наносят распылением раствора, содержащего 0,1-10 ppm /частей на миллион/ соединения.

Пример
Получение продукта типа В показано в табл.1.

Процедура
Круглодонную 4-горлую колбу емкостью 50 л оборудуют механической мешалкой, подводом азота, термопарой и делительной воронкой. После продувки сосуда азотом вводят 12 л ацетонитрила (KF = 0,2 мг/мл) и нагревают до 50-55^oC, загружают материал типа A. По окончании загрузки (30 минут) смесь выдерживают еще 10 минут в атмосфере азота, чтобы получить прозрачный красно-коричневый раствор.

Эту загрузку разбавляют дополнительными 6 л ацетонитрила, прибавляют 270 мл воды, затем при 45^oC вносят 10 г затравочных кристаллов формы типа B. Рост кристаллов начинается сразу и быстро при 45^oC. Кристаллизация должна инициироваться и происходит в значительной степени при температуре выше 35^oC, чтобы обеспечить образование кристаллов типа B.

Загрузку охлаждают до 20^oC в течение 45 минут и выдерживают 2,5 часа. В течение этого периода времени кристаллическая паста загустевает и ее становится трудно перемешивать. Добавляют дополнительно 2 л ацетонитрила и пасту охлаждают до 5^oC в течение 1 часа. После выдерживания при 5^oC в течение 30 минут пасту фильтруют через воронку Сенко-Лапп диаметром 22 дюйма ( 55,88 см), на которую положена бумага и полипропилен. Маточник рециклизуют обратно в сосуд для кристаллизации для промывки и переноса оставшегося продукта. Осадок на фильтре промывают холодным (2^oC) влажным ацетонитрилом (5х4 л, каждый с 1,5%/объем/объем/воды). Осадок на фильтре частично подсушивают током азота, пропускаемым через осадок в течение 30 минут, затем его переносят в сушилку Халла.

Осадок сушат при 30^oC в вакууме (25 дюймов = 63,5 см) в течение 3 дней до постоянного веса и содержания ацетонитрила менее 0,1 мас.% по данным ГХ. Продукт представляет 4,95 кг материала типа B.

Анализ безводного BIa приведен в табл.2.

Описывается наиболее стабильная форма из четырех кристаллических форм - кристаллический полугидрат типа В соли бензойной кислоты в по существу чистой форме формулы I, где R-СH₃ (ВIа) или Н(ВIв). Описывается также его способ получения, инсектицидная композиция на основе соединения формулы I и способ борьбы с с/х насекомыми-вредителями. 4 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Кристаллический полугидрат типа B соли бензойной кислоты 4''-деокси-4''-эпи-метиламиноавермектина BIa/BIb в по существу чистой форме формулы I

где R - CH₃ (BIa) или H (BIb). 2. Способ получения кристаллического полугидрата типа B соли бензойной кислоты 4''-деокси-4''-эпи-метиламиноавермектина BIa/BIb в по существу чистой форме, отличающийся тем, что он включает перекристаллизацию любой другой его формы или смеси форм из водного органического растворителя путем растворения исходного материала в органическом растворителе при температуре 50 - 60^oC, добавления приблизительно 0,1 - 4 мас.% воды, охлаждения до примерно 45 - 35^oC, внесения затравки кристаллов формы B, выдерживания до завершения кристаллизации, охлаждения до и выдерживания при 15 - 30^oC в течение около 2 - 4 ч, охлаждения до примерно 5^oC в течение 1 - 2 ч и сбора твердого материала и высушивания. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что водным органическим растворителем является ацетонитрил с 2 - 4 мас.% воды, метил-трет-бутиловый эфир с 0,5 - 0,8 мас.% воды или изопропанол с 0,1 - 0,3 мас.% воды. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что водным растворителем является ацетонитрил с 2 - 4 мас.% воды. 5. Способ борьбы с сельскохозяйственными насекомыми-вредителями, который включает нанесение на участок, зараженный такими сельскохозяйственными насекомыми-вредителями, эффективного количества кристаллической соли бензойной кислоты 4''-дезокси-4''-эпи-метиламиноавермектина BIa/BIb, отличающийся тем, что в качестве указанной соли используют стабильный полугидрат типа B по п. 1. 6. Инсектицидная композиция для обработки растений или растительных продуктов, зараженных насекомыми, содержащая инертный носитель и эффективное количество соли бензойной кислоты 4''-дезокси-4''-эпи-метиламиноавермектина BIa/BIb, отличающаяся тем, что в качестве указанной соли содержит стабильный полугидрат типа B по п.1.