КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ЦВИТТЕРИОНА ТРОВАФЛОКСАЦИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК C07D471/04 A61K31/4375 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2144921C1

Изобретение относится к нафтиридоновому антибиотику тровафлоксацину, более точно к полиморфным формам и пентагидрату его цвиттерионной формы формулы 1, представленной ниже, и способам их получения. Изобретение также относится к способам применения и фармацевтическим композициям, включающим соединения данного изобретения, для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих.

Антибактериальная активность указанного нафтиридонового антибиотика описывается в патентах США N 5164402 ['402 патент] и N 5229396, выданных 17.11.92 и 20.07.93 соответственно, содержание которых введено в данное описание ссылкой на них в целом. Права по данной заявке переданы тому же заявителю, который является патентообладателем по указанным патентам.

Цвиттерионные формы тровафлоксацина полезны для введения лекарства в виде суспензии.

В соответствии с первым воплощением изобретения оно обеспечивает цвиттерионную кристаллическую форму тровафлоксацина формулы

которую выбирают из группы, состоящей из
а) негигроскопичного первого полиморфа Р1, проявляющего характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму 1;
б) гигроскопичного второго полиморфа Р11 проявляющего характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму 2;
с) пентагидрата, цвиттерион тровафлоксацина пентагидрата, проявляющего характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму 3.

Второе воплощение данного изобретения относится к способу получения цвиттериона тровафлоксацина формулы 1, который выбирают из группы, состоящей из негигроскопичного полиморфа Р1, гигроскопичного полиморфа Р11 и его пентагидрата, описанного выше, состоящего из следующих стадий:
А. стадии обработки водной суспензии метастабильной формы соединения формулы 1
1) неполярным растворителем с последующим азеотропным удалением остаточной воды и сушкой под вакуумом для получения указанного гигроскопичного полиморфа 11, который проявляет характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму, описанную в пункте 1;
2) полярным растворителем с последующим азеотропным удалением остаточной воды и сушкой под вакуумом; или
3) водой с воздушной сушкой остатка при повышенной температуре для удаления маточного раствора и воздушной сушкой остатка при комнатной температуре до постоянного веса для получения пентагидрата; или
Б. обработка гигроскопичного второго полиморфа Р11 полярным растворителем при кипячении с обратным холодильником для получения негигроскопичного первого полиморфа Р1.

В соответствии с третьим воплощением изобретения обеспечивается способ получения метастабильной формы цвиттериона тровафлоксацина формулы 1 посредством следующих операций:
а) обработка кислотной соли тровафлоксацина основанием для повышения pH смеси до значения в интервале от 7,5 до 8,5 при повышенной температуре, удаление маточного раствора, промывка кристаллов водой и сушка кристаллов под вакуумом при температуре в интервале от около 35 до около 40oC; или
б) обработка соединения формулы

где А представляет собой водород или защитную группу амина, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (C1-C6)алкилкарбонил или бензил; и
В - водород или защитная группа карбоновой кислоты, выбранная из группы, включающей бензил, трет- бутил и (C1-C6) алкил; реагентом, удаляющим защитную группу амина и/или карбоновой кислоты соответственно.

Четвертое воплощение изобретения обеспечивает способ лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного для лечения бактериальной инфекции количества соединения формулы 1, как описано выше.

В соответствии с пятым воплощением изобретения обеспечивается композиция для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, которая включает эффективное для лечения бактериальной инфекции количество соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение относится к соединению, включающему стабильную цвиттерионную форму антибиотика тровафлоксацина формулы:

Более точно данное изобретение относится к соединению формулы 1, которое выбирают из группы, включающей:
а) негигроскопичный первый полиморф Р1, проявляющий характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму 1;
б) гигроскопичный второй полиморф Р11, проявляющий характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму 2;
с) пентагидрат, цвиттерион тровафлоксацина пентагидрат, проявляющий характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму 3.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы 1 в соответствии с представленными схемами 1 и 2.

Как показано на схеме 1, соль тровафлоксацина 1, где X представляет собой анион, выбранный из анионов, образованных минеральными кислотами, такими как соляная, серная, азотная и фосфорная, органическими кислотами, такими как сульфоновые кислоты, бензолсульфоновая (бензиловая) п-толуолсульфоновая (PTSA, тозиловая) метансульфоновая (MSA, мезиловая) и трифторметансульфоновая (трифловая); и карбоновые кислоты, например, уксусная, пропионовая, бензойная, лимонная, винная, малеиновая, фумаровая, сукциновая и яблочная кислота, превращают в метастабильную цвиттерионную форму 2 посредством повышения pH суспензии, включающей соединение 1, до значения в интервале от около 7,5 до около 8,5 при температуре в интервале от около 45 до около 55oC, используя водный основной раствор. Предпочтительной солью является мезилат. Основаниями, полезными для практического применения данного аспекта изобретения, являются неорганические основания, такие как щелочи и гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты и бикарбонаты и органические основания, такие как три (C1-C6)алкиламины, пиридин и морфолин. Предпочтительным водным основанием является насыщенный раствор бикарбоната натрия. Влажный продукт затем сушат до постоянного веса под вакуумом при температуре от приблизительно 35 до приблизительно 40oC.

В соответствии с другим способом, представленным на схеме 2, соединение 2 может быть получено непосредственно из содержащего защитные группы исходного соединения 6 для получения солей тровафлоксацина 1 формулы

где A - водород или защитная группа амина, такая как третбутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (C1-C6)алкилкарбонил и бензил; и
В - водород или защитная группа карбоновой кислоты, выбранная из группы, включающей бензил, трет-бутил и (C1-C6)алкил; с реагентом, удаляющим защитную группу амина и/или защитную группу карбоновой кислоты соответственно.

Предпочтительное соединение 6, где А - водород и В - этил, превращают в соединение 2 путем обработки раствором NaOH в полярном растворителе при повышенной температуре. Предпочтительным растворителем является метанол, а предпочтительная температура равна температуре дефлегмации растворителя. Затем pH раствора доводят до значения в интервале от около 6,5 до около 8,0 с помощью разбавленной HCl и добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 для доведения pH до значения в интервале приблизительно от 7,5 до 8,5. Продукт выделяют как показано выше.

Метастабильный тровафлоксациновый цвиттерион 2 превращают в гигроскопичный полиморф Р11 4 с помощью обработки неполярным растворителем, таким как углеводородный растворитель. Предпочтительным углеводородным растворителем является гексан. Остаточную воду удаляют азеотропно и продукт сушат при температуре в интервале от около 35 до около 40oC под вакуумом. Растворителями, полезными для азеотропного удаления следов воды, являются неполярные алифатические углеводороды, такие как гексан и октан, и ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол. Предпочтительными растворителями являются алифатические углеводороды, наиболее предпочтителен гексан.

Негигроскопичный полимор Р1 3 может быть получен из соединения 2 посредством обработки полярным растворителем с последующим азеотропным удалением воды и сушкой под вакуумом при температуре от около 30 до около 40oC. Полярные растворители, полезные для этого превращения, включают сложные (C1-C6)алкиловые эфиры (C2-C6)алкилкарбоновых кислот и (C1-C6)алканолы.

Предпочтительным растворителем является этилацетат.

В соответствии с другим способом соединение 3 может быть получено из соединения 4 обработкой соединения 4 полярным растворителем при кипячении с обратным холодильником, как описано выше. Предпочтительным растворителем является этилацетат.

Соединение 5, пентагидрат соединения формулы 1 получают воздушной сушкой влажных кристаллов соединения 1 при комнатной температуре до достижения постоянного веса. В соответствии с другим способом соединение 5 может быть получено из соединения 4 обработкой водой до тех пор, пока не будет достигнуто постоянное содержание воды. Соединение 3 не превращается в соединение 5 обработкой водой.

Антибактериальные соединения данного изобретения, т.е. полиморф Р1, полиморф Р11 и пентагидрат (далее в описании они обозначаются термином "активные соединения") полезны для лечения животных и людей, страдающих широким спектром бактериальных инфекций. Они особенно полезны для лечения инфекций, вызванных грамм-положительными бактериальными штаммами.

Активные соединения могут быть введены без добавок, но обычно они будут вводиться в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, они могут вводиться перорально или в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал или лактоза, или в капсулах без добавок или в смеси с наполнителями, в форме эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые добавки или красители. В случае применения для животных они преимущественно вводятся в пищу животных или в питьевую воду в концентрации от приблизительно 5 до приблизительно 50000 ppm, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 500 ppm. Они могут вводиться парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения наилучшим является применение в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать другие растворенные вещества, например достаточное количество соли или глюкозы для получения изотонического раствора. В случае применения для животных соединения формулы 1 могут вводиться внутримышечно или подкожно в дозах в интервале от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, преимущественно от около 0,2 до около 10 мг/кг/день, в один прием в день или поделив дозу на три приема.

Активные соединения могут вводиться людям для лечения бактериальных заболеваний перорально или парентерально. Они могут вводиться перорально в дозах в интервале от около 0,1 до 500 мг/кг/день, преимущественно 0,5-50 мг/кг/день в один прием в день или поделив дозу на три приема. Для внутримышечного или внутривенного введения интервал доз составляет приблизительно 0,1 - 200 мг/кг/день, преимущественно 0,5-50 мг/кг/день. В то время как внутримышечное введение может осуществляться одной дозой или посредством деления на три дозы, внутривенное введение может включать внутривенное капельное вливание. Вариации будут обязательно зависеть от веса и состояния подлежащего лечению субъекта и конкретного способа введения, который выбирается квалифицированным специалистом в соответствии с известной практикой.

Активные соединения могут вводиться без добавок, но обычно они будут вводиться в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом предлагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, они могут вводиться перорально в форме таблеток, содержащих такие наполнители, как крахмал и лактоза, или в капсулах либо без добавок, либо в смеси с наполнителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые добавки или красители. В случае применения для животных они преимущественно вводятся в пищу животных или питьевую воду в концентрации в интервале от около 5 до около 5000 ppm, предпочтительно от около 25 до около 500 ppm. Они могут вводиться инъекцией парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для парентерального введения наилучшей формой применения являются стерильные водные растворы, которые могут содержать другие растворенные вещества, например, достаточное количество соли или глюкозы для получения изотонического раствора. В случае применения для животных соединения формулы 1 могут вводиться внутримышечно или подкожно в дозах в интервале от около 0,1 до около 50 мг/ кг/день, преимущественно в интервале от около 0,2 до около 10 мг/кг/день в один прием в день или поделив дозу на три приема. Активные соединения могут быть введены людям либо пероральным, либо парентеральным способом, и они могут вводить перорально в дозах в интервале от около 0,1 до около 500 мг/кг/день, преимущественно 0,5 - 50 мг/кг/день в один прием или поделив эту дозу на три приема. Для внутримышечного или внутривенного введения интервал доз составляет приблизительно 0,1 - 200 мг/кг/день, преимущественно 0,5-50 мг/кг/день. В то время как внутримышечное введение может осуществляться одной дозой или посредством деления на 3 дозы, внутривенное введение может включать внутривенное капельное вливание. Вариации будут обязательно зависеть от веса и состояния подлежащего лечению субъекта и конкретного способа введения, который выбирается квалифицированным специалистом в соответствии с известной практикой.

Антибактериальная активность соединений данного изобретения показана с помощью испытаний в соответствии со способом репликаций Стира (Steer's replication technique), который является стандартным бактериальным исследованием in vitro и описывается в публикации Е. Steers et al. Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).

Приведенные далее примеры иллюстрируют способы и соединения данного изобретения, однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными примерами.

Пример 1.

Тровафлоксациновый цвиттерион, метастабильная форма
А. Тровафлоксацин мезилат (полученный в соответствии с примером 13В патента '402) (20 г) смешивали с деминерализованной водой (100 мл). Суспензию кристаллов нагревали до приблизительно 50oC и pH суспензии доводили до приблизительно 8,0 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Суспензию выдерживали при температуре около 50oC в течение 30 мин, давали ей охладиться до приблизительно 25oC и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Кристаллы выделяли фильтрованием и промывали деминерализованной водой (27 мл). Влажные кристаллы суспендировали в деминерализованной воде (100 мл) и перемешивали в течение приблизительно 1 ч при температуре приблизительно 50oC, затем охлаждали до приблизительно 20oC и перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Кристаллы отфильтровывали из маточного раствора; промывали деминерализованной водой (приблизительно 27 мл) и сушили до постоянного веса под вакуумом при температуре приблизительно 40oC, в результате получали указанный в заглавии продукт, который, как показал анализ, содержал 2,5% остаточной воды. Выход -16,25 г, 97%.

Б. Этиловый эфир тровафлоксацина (получен в соответствии со способом совместно рассматривающейся заявки на патент США серийный номер 08/490827, поданной 15 июня 1995 года, содержание которой вводится в данное описание ссылкой в полном ее объеме. Указанная заявка рассматривается совместно с данной заявкой) (10 г) смешивали с метанолом (75 мл), водой (25 мл) и гранулами гидроксида натрия (1,8 г). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации - приблизительно 72oC для получения раствора. Раствор охлаждали до приблизительно 25oC и рН раствора доводили до приблизительно 7,5 добавлением 6 N соляной кислоты для образования суспензии. Насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) добавляли и суспензию перемешивали в течение 30 мин при температуре приблизительно 25oC. Указанный в заглавии продукт выделяли, промывали водой (20 мл) и сушили под вакуумом при температуре приблизительно 45oС. Выход - 7,72 г, 82,5%.

Пример 2.

Тровафлоксациновый цвиттерионный полиморф P1 (негигроскопичная форма)
Тровафлоксацин мезилат (75 г) смешивали с деминерализованной водой (375 мл). Кристаллическую суспензию нагревали до приблизительно 50oC и рН суспензии доводили до приблизительно 8,0 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Суспензию выдерживали при температуре приблизительно 50oC в течение 30 мин, давали ей охладиться до приблизительно 25oC и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Кристаллы выделяли фильтрованием и промывали деминерализованной водой (100 мл). Влажные кристаллы суспендировали в деминерализованной воде (375 мл) и перемешивали в течение 1 ч при температуре приблизительно 50oC, затем охлаждали до приблизительно 20oC и перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Кристаллический продукт отфильтровывали из маточного раствора и промывали деминерализованной водой (приблизительно 100 мл). Влажные кристаллы смешивали с этилацетатом (1125 мл), полученную суспензию нагревали до температуры дефлегмации и воду азеотропно отгоняли. По существу безводную суспензию охлаждали до приблизительно 25oC, кристаллы выделяли фильтрованием и сушили под вакуумом при температуре 40oC до тех пор, пока весь растворитель не был удален для получения указанного в заглавии продукта. Выход - 60,9 г, 94%.

Продукт характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, описанной выше.

Пример 3,
Тровафлоксациновый цвиттерионный гигроскопичный полиморф Р11
Указанный в заглавии примера 1 (параграф А) продукт (5 г) смешивали с гексаном (150 мл) для получения суспензии. Суспензию нагревали до температуры дефлегмации и остаточную воду азеотропно отгоняли. После 4 ч кипячения с обратным холодильником суспензию кристаллов охлаждали до приблизительно 25oC, кристаллы выделяли фильтрованием и сушили до постоянного веса под вакуумом при температуре приблизительно 40oC. Выход - 4,7 г, 94 %. Указанный в заглавии продукт характеризуется порошковой дефракционной рентгенограммой, описанной выше.

Пример 4.

Тровафлоксацин цвиттерион пантагидрат
Тровафлоксацин мезилат (50 г) смешивали с деминерализованной водой (250 мл). Суспензию кристаллов нагревали до 50oC и рН суспензии доводили до приблизительно 8,0 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Суспензию выдерживали при температуре приблизительно 50oC в течение 30 мин, давали ей охладиться до приблизительно 25oC и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Кристаллы выделяли фильтрованием и промывали деминерализованной водой (70 мл). Влажные кристаллы суспендировали в деминерализованной воде (250 мл) и перемешивали в течение 1 ч при температуре приблизительно 50oC, затем охлаждали до приблизительно 20oC и перемешивали при этой температуре в течение приблизительно 1 ч. Кристаллический продукт фильтровали из маточного раствора, промывали деминерализованной водой (приблизительно 70 мл). Влажные кристаллы сушили на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса, в результате получали указанный в заглавии продукт, который, как показал анализ, содержал 17,6% воды. Выход - 48,4 г, 84%.

Указанный в заглавии продукт характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, описанной выше.

Похожие патенты RU2144921C1

название год авторы номер документа
ПОЛИМОРФЫ 6-N-(L-ALA-L-ALA)-ТРОВАФЛОКСАЦИНА 1996
  • Тимоти Норрис
  • Джеймс Дж. Макгарри
  • Дуглас Дж. М. Аллен
RU2151152C1
Способ получения кристаллической формы моноэтаноламиновой соли N-(2-пиридил)-2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксида-полиморфа @ 1985
  • Роберт Ли Робертсон
SU1491339A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРОВАФЛОКСАЦИНА 1999
  • Норрис Тимоти
RU2167867C2
ТОЗИЛАТНАЯ СОЛЬ ТРАНС-N-ИЗОБУТИЛ-3-ФТОР-3-[3-ФТОР-4-(ПИРРОЛИДИН-1-ИЛМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ЦИКЛОБУТАНКАРБОКСАМИДА 2008
  • Вагер Тревис Т.
  • Батлер Тодд Уилльям
RU2451016C2
СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Линне А.Ханданьян
  • Роберт Л.Хендриксон
  • Филлип Дж.Джонсон
  • Томас А.Моррис
  • Тимоти Норрис
RU2125571C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 5-ХЛОР-3-(2-ТЕНОИЛ)-2-ОКСИИНДОЛ-1-КАРБОКСАМИДА 1989
  • Дуглас Джон Мелдрум Аллен[Us]
  • Брайан Томас О'Нейл[Us]
RU2011381C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НЕГИДРАТИРУЕМОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 2009
  • Оберхолзер Мэттью Ричард
RU2500676C2
ПИРАЗОЛО- И ПИРРОЛОПИРИДИНЫ 1995
  • Юфинг Л.Чен
RU2135498C1
4-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Ли Д.Арнольд
RU2137762C1
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ ИНГИБИТОРА ДИССОЦИАЦИИ ТРАНСТИРЕТИНА 2012
  • Лэбодиньер Ричард Фредерик
  • О'Нейл Майкл Генри
RU2586330C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 144 921 C1

Реферат патента 2000 года КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ЦВИТТЕРИОНА ТРОВАФЛОКСАЦИНА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Описывается кристаллическая форма цвиттериона тровафлоксацина формулы (1)

и способ ее получения. Соединения могут быть использованы для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих. 2 с. и 6 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 144 921 C1

1. Кристаллическая форма цвиттериона тровафлоксацина формулы I

в виде:
a) негигроскопичного первого полиморфа PI, проявляющего следующую характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму:
b) гигроскопичного второго полиморфа PII, проявляющего следующую характеристическую порошковую рентгенограмму:
c) пентагидрата, цвиттерион тровафлоксацина пентагидрата, проявляющего следующую характеристическую порошковую рентгенограмму:
2. Соединение по п.1, состоящее из указанного негигроскопичного первого полиморфа PI.
3. Соединение по п.1, состоящее из указанного гигроскопичного второго полиморфа PII. 4. Соединение по п.1, состоящее из указанного пентагидрата. 5. Способ получения соединения формулы I

в виде негигроскопичного полиморфа PI, гигроскопичного полиморфа PII или его пентагидрата, включающий следующие стадии: стадию обработки водной суспензии метастабильной формы соединения формулы I неполярным растворителем с последующим азеотропным удалением остаточной воды и сушкой под вакуумом для получения указанного гигроскопичного полиморфа PII, который проявляет характеристическую порошковую дифракционную рентгенограмму, описанную в п.1, с последующей обработкой, в случае необходимости, гигроскопичного второго полиморфа PII полярным растворителем при кипячении с обратным холодильником для получения негигроскопичного первого полиморфа PI, или стадию обработки метастабильной формы полярным растворителем с последующим азеотропным удалением остаточной воды и сушкой под вакуумом, или водой с воздушной сушкой остатка при повышенной температуре для удаления маточного раствора и сушкой остатка на воздухе при комнатной температуре до постоянного веса с получением пентагидрата.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что метастабильную форму соединения формулы I получают посредством следующих операций: a) обработки кислотной соли тровафлоксацина основанием для повышения pH смеси до значения в интервале от 7,5 до 8,5 при повышенной температуре; или b) обработки соединения формулы II

где A представляет собой водород или защитную группу амина, такую как трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, (C1-C6) алкилкарбонил или бензил; и
B - водород или защитная группа карбоновой кислоты, выбранная из бензила, трет-бутила и (C1-C6) алкила, реагентом, удаляющим защитную группу амина и/или карбоновой кислоты соответственно.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что неполярным растворителем при получении полиморфа PII является гексан. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что полярным растворителем при получении полиморфа PI из полиморфа PII является этилацетат.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2000 года RU2144921C1

Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей 1984
  • Дзюн-Ити Мацумото
  • Синити Накамура
  • Теруюки Миямото
  • Хитоси Уно
SU1482527A3
Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей 1979
  • Юн-Ити Мацумото
  • Есиюки Такасе
  • Есиро Нисимура
SU1075976A3
Способ получения производных 1,8-бензо/в/нафтиридина 1991
  • Мишель Антуан
  • Мишель Барро
  • Жан-Франсуа Деклонклуа
  • Филипп Жирар
  • Ги Пико
SU1811530A3
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,8-БЕНЗО (B)НАФТИРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ С МЕТАЛЛАМИ, АЗОТНЫМИ ОСНОВАНИЯМИ ИЛИ КИСЛОТАМИ, ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1992
  • Мишель Антуан[Fr]
  • Мишель Барро[Fr]
  • Жан-Франсуа Деконклуа[Fr]
  • Филипп Жирар[Fr]
  • Ги Пико[Fr]
RU2042677C1
US 5164402 A, 1993
US 5229396 A, 1993.

RU 2 144 921 C1

Авторы

Дуглас Джон Мелдрем Аллен

Дэвид Брунинг Джозеф

Тимоти Норрис

Даты

2000-01-27Публикация

1996-07-29Подача