СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/375 A61K31/715 A61K31/215 A61K33/14 

Изобретение относится к медицине, в частности к коагулологии, и может быть использовано для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений.

Известны способы профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений с использованием гепарина.

I. Подкожное введение малых доз гепарина по методу Kakkar V.V. //Prewention of fatal postoperative pulmonary embolism by low oloses of heparin. An international multicentral tral. - Lacent, 1975, v. 2, p. 45-46, где с целью предупреждения послеоперационных тромбоэмболий применяют 5 тыс. ЕД гепарина за 2 ч до операции и в ближайшие 7-8 дней после операции по 5 тыс. ЕД гепарина 2-3 раза в день подкожно.

II. Использование дигидроэрготамина в сочетании с подкожным введением малых доз гепарина. Метод основан на том, что дигидроэрготамин, α-блокатор, обладая вазоконстрикторным действием на "резервные" сосуды, уменьшает застой крови в венах нижних конечностей на 25% и удваивает средний кровоток в них. Гепарин применяется так же, как и по методу Kakkar V.V., а дигитамин - по 0,5 мг подкожно за 2 ч до операции и потом в течение 7 дней в той же дозе подкожно три раза в день, что позволило, по мнению авторов, снизить частоту тромбозов вен до 11-20% (Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. - М.: Медицина, 1986, с. 264; Павлова З.В., Варламова О.А., Масликова В.Н., Айтакова Т.И., Маджуга А.В., Жуковская Е.С. // Оценка эффективности дигитамина и дигитамина в сочетании c малыми дозами гепарина в профилактике послеоперационных тромбозов вен нижних конечностей у онкологических больных. - В кн. Поражения сосудистой стенки и гемостаз. - М., 1983, с. 310-312).

Наиболее близким к заявленному изобретению является способ профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений по методу Kakkar V.V., заключающийся в обязательном назначении гепарина в дозе 5 тыс. ЕД за 2 ч до операции и применение его в ближайшие 7-8 дней после операции в дозе 5-6 тыс. ЕД в течение всего периода выравнивания состояния гемостаза двух-трехкратным подкожным введением, то есть 15-18 тыс. ЕД гепарина в сутки. Данный метод распространен наиболее широко, однако применение его не достигло желаемых результатов из-за возможных осложнений и невозможности достижения гемостазиологического равновесия. По данным В.Г. Рябцева, П.С. Гордеева, у 30 больных с высоким риском развития тромбоэмболий при применении "мини"-доз гепарина у четырех пациентов (13,3%) развились послеоперационные тромбозы, a по данным С.Е. Нодельсона с соавт., на месте подкожного введения гепарина в 0,23% случаев имело место появление болезненных массивных инфильтратов и выраженная тромбоцитопения (Рябцев В. Г., Гордеев П.С. Профилактика и диагностика послеоперационных тромбозов. - М.: Медицина, 1987, с. 96-115; Рябцев В. Г. , Бокарев И.Н., Буторов П.С., Гордеев П.С.// Информативность некоторых коагулологических показателей при профилактике послеоперационных тромбоэмболий малыми дозами гепарина. Тезисы II Всероссийского съезда анестезиологов-реаниматологов. - Красноярск, 1981, т. II, с. 57-59; Нодельсон С.Е., Шитиков Б. Д., Чехова Е.И., Филатович Л.Н. // Эмболоопасный послеоперационный тромбоз глубоких вен голени. - В кн. Диагностика и лечение тромбоэмболий легочной артерии. Сборник научных трудов. - М., с. 83-84; Нодельсон С.Е. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. - Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. М., 1986, Летягин В. П., Вишнякова В.В., Кодолова Л.И., Поздняков В.С.// Комплексная профилактика тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. - В кн. Поражения сосудистой стенки и гемостаз. - М., 1983, с. 380-381).

Кроме того, недостатком существующих методов профилактики тромбозов является то, что они не влияют на антиактиваторы плазминогена, играющие чрезвычайно большую роль в самых начальных процессах тромбообразования и прикрепления их на эндотелии кровеносных сосудов, особенно вен нижних конечностей.

Изобретение направлено на создание способа профилактики тромбоэмболических осложнений у хирургических больных, который расширит арсенал имеющихся технических средств. Это достигается путем введения гепарина в дозе 2,5 тыс. ЕД за 30-60 мин до начала операции и 4 раза в сутки в дозе 2,5 тыс. ЕД подкожно в течение 2-3 дней послеоперационного периода. При этом за 10-15 мин до начала операции и на протяжении всей операции проводится внутривенная инфузия 0,06%-ного раствора гипохлорита натрия (ГХН) в дозе 60-120 мл (1-2 мэквл/кг массы тела на операцию), а через 2-3 суток после операции перорально вводили ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5 г два раза в сутки в течение 10-14 суток. При выраженном угнетении суммарного фибринолиза и плазминовой активности с целью высвобождения плазминогена параллельно с АСК назначали раствор никотиновой кислоты в дозе 100 мг три раза в сутки в течение тех же сроков послеоперационного периода.

Сущность заявленного изобретения заключается в том, что гепарин, являясь ингибитором тромбина и других активаторов свертывания крови, блокирует действие последних на фибриноген, и в результате процесс превращения фибриногена в фибрин в зависимости от дозы гепарина или замедляется, или полностью прекращается. При выбранной дозе гепарина он на несколько минут (3-4 мин) удлиняет I-II фазы свертывания крови, так как большеe удлинениe времени начальныx фаз гемокоагуляции во время хирургического вмешательства нежелательно, a роль ГХН заключается в том, что он, будучи сильным окислителем, должен инактивировать чрезвычайно чувствительного к оксидантам эндотелиального антиактиватора плазминогена (PAI-I) и тем самым лишить способности микротромбов к фиксации на эндотелии сосудов (Emeis J.J., Kooistres T. // Interleikin I and lipopolysaccharide induce an ihibitor of tissue - type plosminogen activator in vivo and in cultared endotlueliol. MES. J. Exp. Med., 1986 (May 1), v. 163, p. 1260-1266).

Известно, что нефиксированные микротромбы и растворимые фибрин-мономерные комплексы из кровеносного русла исчезают полностью в течение 48 ч (Зубаиров Д. M. Биохимия свертывания крови. - М.: Медицина, 1978, с. 159). Нахождение в кровеносном русле РФМК создает ситуацию гиперкоагуляции, и поэтому мы считаем оправданным назначение гепарина в течение 2-3 суток после операции с расчетом срока пребывания фибрин-мономерных комплексов.

Суть назначения ацетилсалициловой кислоты заключается в том, что она, являясь одним из мощных и продолжительных антиагрегантов, снижает адгезивно-агрегационное свойство тромбоцитов и через это удлиняет I-II фазы свертывания крови (Ферстрате M., Фермилен Ж. Тромбозы. - М.: Медицина, 1986, с. 264-265; Баркаган З.C. Геморрагические заболевания и синдромы.- М.: Медицина, 1988, с. 142).

Доказано, что никотиновая кислота и ее производные принимают участие в процессе высвобождения плазминогена и тем самым усиливают фибринолиз. Поэтому одновременное назначение никотиновой кислоты и ее аналогов с АСК должно наряду с замедлением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов ускорять фибринолитическую активность крови (Самама М., Деснойерс П., Сория Дж., Сориа К. //Принципы искусственного усиления фибринолиза. В кн. Фибринолиз/Под ред. П. Дж. Гаффни. - М.: Медицина, 1982, с. 49; Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. - М.: Медицина, 1986, с. 104).

Таким образом, при проведении профилактики тромбоэмболических послеоперационных осложнений гепарином, гипохлоритом натрия, ацетилсалициловой кислотой и никотиновой кислотой оказывается влияние на самые важные процессы свертывания крови, значительно замедляя их, и активизируется фибринолиз в послеоперационном периоде. Такое комбинированное применение трех разнонаправленных препаратов позволяет в три раза снизить дозу гепарина по сравнению с общепринятой методикой назначения "мини"-доз глюкозамингликана, что в итоге приводит к замедлению начальных фаз свертывания крови, значительно уменьшает кровоточивость раны в конце операции, что часто наблюдается у больных, и сводит к минимуму образование послеоперационных гематом. Метод экономичен, требует минимальных затрат.

Способ осуществляется следующим образом.

За 30-60 мин до операции подкожно вводится 2,5 тыс. ЕД гепарина, и в последующем после операции в течение 2-3 суток применяется по 2,5 тыс. ЕД через каждые 6 ч. Гипохлорит натрия берется из расчета 1-2 мэквл/кг массы тела на всю операцию (60-120 мл 0,06%-ного раствора гипохлорита натрия), эта доза разводится равномерно в физиологическом растворе 800-1200 мл, и инфузия рабочего раствора начинается за 10-15 мин до кожного разреза (обязательное условие) и продолжается до конца операции. В послеоперационном периоде не применяется.

По истечении 2-3 суток, в зависимости от тромбофилии, применения гепарина после последней дозы тотчас же назначается ацетилсалициловая кислота внутрь по 0,5 г два раза в сутки, а при выраженном угнетении суммарного и плазминового фибринолиза одновременно назначается и никотиновая кислота по 100 мг три раза в сутки (подкожно), применение первой дозы ацетилсалициловой кислоты после последней дозы гепарина проводится из тех соображений, что АСК начинает полностью действовать через 6 ч после приема внутрь, то есть по времени совпадает с длительностью действия гепарина.

Описанным способом проведена профилактика тромбоэмболических осложнений у 35 больных в Oтделении хирургии печени и желчевыводящих путей Республиканской клинической больницы N 1 МЗ ЧР (табл. 1).

Примечания к табл. 1: исследования проводились до кожного разреза и по восстановлении дыхания и экстубации. Данные во всех показателях выражены в мм. Скорость протяжки ленты равна 1 мин - 1 мм.

Результаты исследований свертывания системы крови произведены методом тромбоэластографии и биохимическим методом определения суммарного, неферментативного и плазминового фибринолиза измерением изменения оптической плотности гемолизатов крови накануне операции, в конце оперативного вмешательства и на 7-е сутки послеоперационного периода (табл. 2).

Из табл. 1-2 видно, что тромбоэластографические показатели указывают на достоверное удлинение времени I-II фаз свертывания крови - на 3-4 минуты больше, чем дооперационные данные, также значительно продолжительнее и процесс уплотнения кровяного сгустка, что являeтся показателями снижения активности тромбина и процессов, принимающих участие в начальных стадиях формирования тромба.

Исследования на фибринолиз биохимическим методом показывают на достоверное увеличение активности как суммарного, так и неферментативного фибринолиза к концу оперативного вмешательства. Однако необходимо указать и на тот факт, что плазминовая активность пpи применении гипохлорита натрия увеличивается незначительно (у группы больных без применения гипохлорита натрия плазминовая активность достоверно увеличивается). Данный факт мы связываем с угнетением плазмина гипохлоритом натрия.

Для сравнения и более глубокого осмысления этого явления приводятся данные исследований у 65 больных с желчнокаменной болезнью без сопутствующих заболеваний (табл. 3).

При сравнении таблиц видно, что у группы больных без профилактики гепарином и гипохлоритом натрия к концу операции происходит достоверное снижение "R" и снижение константы "S" ТЭГ, что указывает на активацию начальных фаз свертывания крови, а у группы больных, которым с целью профилактики тромбозов применяли гепарин и гипохлорит натрия, наоборот, имеется удлинение вышеуказанных параметров ТЭГ, которые являются признаками угнетения процессов начальных фаз свертывания крови.

Таким образом, предложенный способ профилактики тромбоэмболических осложнений, связанных с операцией и наркозом, убедительно показывает на удлинение начальных фаз свертывания крови и угнетение активности тромбина, что выражается замедлением времени уплотнения кровяного сгустка, и тем самым в три раза меньше требуется дозы гепарина для достижения цели регуляции гемостаза. Метод прост в исполнении, дешев и доступен для здравоохранения и может быть применен в клинической практике для профилактики послеоперационных тромбозов у хирургических больных с высоким риском гемокоагуляционных осложнений в хирургических стационарах любого уровня.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Предложено вводить гепарин в дозе 2,5 тыс. ЕД за 30-60 мин до начала операции и в той же дозе четыре раза в сутки после операции, причем за 10-15 мин до начала и на протяжении всей операции внутривенно вводят гипохлорит натрия в дозе 1-2 мэквл/кг (60-120 мл 0,06%-ного раствора), а через 2-3 суток после операции перорально вводят ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5 г два раза в сутки в течение 10-14 суток и раствор никотиновой кислоты подкожно или внутримышечно по 100 мг три раза в сутки в течение 10-14 дней. Способ позволяет снизить дозу гепарина втрое по сравнению с общепринятой методикой, значительно замедлить процессы свертывания крови за счет удлинения начальных фаз свертывания крови и угнетения активности тромбина, активизировать фибринолиз в послеоперационном периоде. 3 табл.

Способ профилактики тромбоэмболических осложнений у хирургических больных путем подкожного введения дозы гепарина до начала операции и в течение 2 - 3 суток после операции, отличающийся тем, что гепарин вводят в дозе 2,5 тыс. ЕД за 30 - 60 мин до начала операции и четыре раза в сутки после операции, причем за 10 - 15 мин до начала и на протяжении всей операции внутривенно вводят 0,06% раствор гипохлорита натрия в дозе 1 - 2 мэквл/кг, а через 2 - 3 суток после операции перорально вводят ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5 г два раза в сутки в течение 10 - 14 суток и также начиная с 2 - 3 суток после операции в течение 10 - 14 суток вводят подкожно или внутримышечно раствор никотиновой кислоты по 100 мг три раза в сутки.