СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛ-1-ЦИАНОЦИКЛОБУТАНА Российский патент 2002 года по МПК C07C253/30 C07C255/46 

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения арилциклобутилцианида. 1-(4-хлорфенил)циклобутилцианид представляет собой промежуточный продукт для получения сибутрамина, N-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил] -3-метилбутил-N, N-диметиламина. Сибутрамин является пригодным для лечения депрессии, болезни Паркинсона, ожирения, не зависящего от инсулина сахарного диабета и эпилепсии.

Реакция фенилацетонитрила с 1,3-дигалоидпропаном в среде водной гидроокиси натрия с использованием хлорида бензилтриэтиламмония в качестве катализатора с получением 1-фенилциклобутилцианида описана в журнале Rocz. Chem. N 40, стр. 1647, 1966 г. Однако выход является низким (26%), и количество моноалкилированного, нециклического продукта является значительным (20%).

В журнале J. Org. Chem. N 36 (9), стр. 1308, 1971 г. описано получение 1-(4-хлорфенил)циклобутилцианида путем взаимодействия 4-хлорфенилацетонитрила с 1,3-дибромбутаном в смеси диметилсульфоксида и простого эфира при 25 - 35^oC с использованием гидрида натрия в качестве основания. Установлено также, что способ является эффективным, если разводить минеральное масло и гидрид натрия путем промывания толуолом и последовательного добавления суспензии гидрида натрия в среде толуола к диметилсульфоксиду. Похожие способы получения описаны в заявках США N 4235926, N 3526656, N 4348409, N 5405866 и в журнале J. Organomet. Chem. N 448, 1-2, стр. 9-14, 1993 г. Указанные выходы варьируются в диапазоне от 43% до 78%.

В заявке Великобритании N 2098602A C 07 C 87/34 описан способ получения 1-(4-хлорфенил)циклобутилцианида путем взаимодействия 4-хлорфенилацетонитрила с 1,3-дибромпропаном в присутствии гидрида натрия, диспергированного по минеральному маслу. Реакцию осуществляют в среде сухого диметилсульфоксида в атмосфере азота при перемешивании сначала при комнатной температуре, а затем при температуре от 30 до 35^oC в течение 2 часов. Этот способ получения описан также в европейской заявке N 191542 C 07 C 91/23 и заявке Великобритании N 2127819 C 07 C 87/00.

Из-за присутствия диметилсульфоксида в водных отходах в результате способов отходы нельзя отбрасывать через трубку устройств для химического производства, предназначенную для удаления сточных вод. Поэтому отходы следует отбрасывать определенным образом. Это обстоятельство приводит к высоким расходам производства и оказывает отрицательный эффект на окружающую среду (требуется более сырья и энергии для обеспеченного отбрасывания водных отходов. Поэтому желательно разработать способ, который не требует использования диметилсульфоксида.

Сначала осуществляли реакцию с использованием толуола в качестве растворителя. Однако в ходе реакции возникает новая проблема, образуется значительная, задержанная экзотермическая реакция во время добавления арилацетонитрила к реакционной смеси. Такой способ не считается безопасным. Проблема экзотермической реакции не возникает, если диметилсульфоксид заменяют другими смешивающимися с водой растворителями, как тетрагидрофураном. Однако выход снижается значительно и может повышаться лишь путем частичной перегонки тетрагидрофурана и добавления несмешивающегося с водой растворителя, как толуола, перед экстрагированием. Такой способ имеет недостаток, что он требует особенной обработки, что приводит к повышению расходов и что образуется поток отработанной смеси тетрагидрофурана и толуола, так что способ является неудовлетворимым. Похожий способ описан в опубликованной международной заявке N WO 93/13073 C 07 D 217/04 (стр. 180, пример N 10) для получения 1-(4-трифторметоксифенил)циклобутилцианида. При этом используют два смешивающихся с водой растворителя, тетрагидрофуран и диметилформамид, во время реакции, причем простой эфир в качестве смешивающегося с водой растворителя используют для экстракции продукта. Достигается 61% выхода. И в этом случае недостаток состоит в потребности особенной обработки и образования потока отработанной смеси тетрагидрофурана и простого эфира.

В международной опубликованной заявке N WO 95/00489 C 07 D 217/04 описан способ получения 1-(2-пиридил)циклопропилцианида. При этом реакцию осуществляют в среде толуола с использованием 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия в качестве основания. Основание добавляют к перемешанной смеси 2-(2-пиридил)ацетонитрила, 1-бром-2-хлорэтана, хлорида бензилтриэтиламмония и толуола при 25^oC. Затем смесь нагревают при 70 - 75^oC в течение двух часов. Продукт экстрагируют простым эфиром и выделяют хорошим выходом (примерно 85%). Недостаток данного способа состоит в присутствии воды в начальной реакции. Это может приводить к довольно высокому уровню загрязнения. Однако добавление эквивалентного количества твердого основания при 25^oC (в отсутствие воды) может приводить к значительно задержанной экзотермической реакции, что делает реакцию опасной. Кроме того, хорошо известно, что получение циклобутиловых колец, описанных в настоящем изобретении, значительно менее просто, чем получение циклопропиловых колец, описанных в вышеуказанном источнике. Поэтому не предполагается, что достигается такой хороший выход циклобутилового материала вышеуказанным способом при использовании 1-бром-2-хлорпропана вместо 1-бром-2-хлорэтана. Дополнительные проблемы могут возникать вследствие образования эмульсии при использовании воды с самого начала реакции. Это может приводить к более низким выходам.

Неожиданно установлен способ получения арилциклобутилцианидов, причем можно не использовать диметилсульфоксид, можно избегать задержки экзотермической реакции и образования потоков отработанных смесей растворителей, загрязнение может быть сведено к минимуму и одновременно достигается хороший выход желаемого продукта.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I

где R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или различными и означают водород, галоген, трифторметил, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксильную или алкилтиогруппу, каждую с 1 - 3 атомами углерода, фенил, или
R₁ и R₂ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют второе бензольное кольцо, которое может быть замещено одним или несколькими заместителями из группы, включающей галоген, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, или заместители второго бензольного кольца вместе с двумя атомами углерода, с которыми они связаны, образуют дополнительное бензольное кольцо.

Указанный способ включает реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, соединением формулы II

где R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение, и суспензией, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC.

Настоящее изобретение относится предпочтительно к способу получения соединений формулы I, определенной формулой III

где R₁ означает галоген, а R₂ представляет собой водород или галоген, включающему реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, соединением формулы II, определенной формулой IV

где R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение, и суспензией, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC.

Более предпочтительным объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы IV, где R₁ означает хлор, а R₂ означает водород или хлор, включающий реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, соединением формулы IV, где R₁ означает хлор, а R₂ означает водород или соответственно хлор, а также суспензией, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC.

Более предпочтительными способами настоящего изобретения являются а) способ получения 1-(4-хлорфенил)циклобутилцианида, включающий реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, 4-хлорфенилацетонитрилом и суспензией, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC; б) способ получения 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутилцианида и суспензии, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC.

Самым предпочтительным способом настоящего изобретения является способ получения 1-(4-хлорфенил)циклобутилцианида, включающий реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, 4-хлорфенилацетонитрилом и суспензией, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC.

Предпочтительно, способ включает добавление раствора 1,3-дигалоидпропана и соединения формулы II в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя к суспензии, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида растворителя, при температуре по крайней мере 35^oC.

Под термином "растворитель" понимают несмешивающуюся с водой жидкость, способную поддерживать 1,3-дигалоидпропан и 4-хлорфенилацетонитрил в растворенном состоянии при температуре реакции. Использование несмешивающейся с водой жидкости является выгодным, так как процесс разработки упрощен и вследствие этого расходы снижены.

Под термином "свободный в основном от диметилсульфоксида" понимают, что не более 5% диметилсульфоксида присутствует в растворителе, предпочтительно не более 2%, особенно предпочтительно диметилсульфоксид полностью отсутствует.

Целесообразно, свободный от диметилсульфоксида растворитель представляет собой несмешивающуюся с водой органическую жидкость, предпочтительно жидкость является неполярной. Более предпочтительно, свободный от диметилсульфоксида растворитель представляет собой углеводород, как толуол или петролейный эфир. Самым предпочтительным является использование толуола в качестве свободного от сульфоксида растворителя.

Предпочтительно, основанием является гидроокись калия или натрия. Предпочтительно, основание используют в количестве по крайней мере 2 молярных эквивалента по отношению к количеству соединения формулы II, более предпочтительно в количестве от 3,8 до 4,7 молярных эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы II.

Суспензию, содержащую основание, сохраняют предпочтительно путем перемешивания, встряхивания или барботирования инертного газа, как азота, через растворитель, однако можно использовать любой способ сохранения суспензии. Предпочитают перемешивание суспензии.

Предпочтительно, реакцию осуществляют в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.

Предпочтительно, суспензия, содержащая основание, имеет и катализатор передачи фаз. Пригодным катализатором передачи фаз является четвертичная соль или краун-эфир. Предпочтительно, катализатор выбирают из группы, включающей бромид бутилпиридиния, бисульфат тетрабутиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, фторид бензилтриметиламмония, бромид гексадецилтриэтиламмония, бромид гексадецилтриэтилфосфония, бромид гексадецилтриметиламмония, хлорид гексадецилтриметиламмония, хлорид дибутилдиметиламмония, бромид децилтриэтиламмония, бромид гексадецилтрибутилфосфония, бромид гептилпиридиния, хлорид гексадецилтрибутилфосфония, бромид гексилтриэтиламмония, бромид додецилпиридиния, бромид додецилтриэтиламмония, хлорид метилтринониламмония, бромид метилтрифениламмония, бромид или бисульфат тетрабутиламмония, хлорид тетрабутиламмония, цианид тетрабутиламмония, фторид тетрабутиламмония, йодид тетрабутиламмония, гидроокись тетрабутиламмония, хлорид тетрабутилфосфония, хлорид трикаприлилметиламмония, хлорид тетраэтиламмония, бромид тетраметиламмония, бромид триоктилэтилфосфония, хлорид триоктилметиламмония, хлорид триоктилпропиламмония, бромид тетрапропиламмония, хлорид тетрафениларсония, бромид тетрафенилфосфония, хлорид тетрафенилфосфония, гидроокись бензилтриметиламмония, 18-краун-6, дибензо-18-краун-6, дициклогексил-18-краун-6 или их смеси. Более предпочтительно, катализатор передачи фаз представляет собой четвертичную соль аммония или краун-эфир. Особенно предпочтительно, катализатор передачи фаз представляет собой бромид тетра-н-бутиламмония, гидросульфат тетра-н-бутиламмония, или йодид тетра-н-бутиламмония.

Предпочтительно, катализатор передачи фаз используют в количестве от 0,01 до 0,2 молярных эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы II, более предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,15 молярных эквивалентов по отношению к соединению формулы II.

Предпочтительно, температура составляет 35 - 80^oC, более предпочтительно 35,1 - 69^oC, особенно предпочтительно 40 - 60^oC.

Предпочтительно, добавляют воду, чтобы способствовать перемешиванию после добавления 60 - 85%, более предпочтительно 75% реакционной смеси. Целесообразно, объем добавленной воды составляет 0 - 5 вес. частей в расчете на вес соединения формулы II. Предпочтительно, объем добавленной воды составляет 0 - 1 вес. части в расчете на вес соединения формулы II. Более предпочтительно, объем добавленной воды составляет от 0,7 до 0,9 вес. частей в расчете на вес соединения формулы II.

Предпочтительно, реакцию останавливают добавлением воды.

Предпочтительно, реакцию осуществляют при атмосферном давлении.

Целесообразно, 1,3-дигалоидпропан представляет собой 1,3-дибромпропан, 1,3-дихлорпропан или 1-бром-3-хлорпропан. Предпочтительно, 1,3-дигалоидпропан представляет собой 1,3-дибромпропан.

Целесообразно, 1,3-дигалоидпропан используют в количестве от 0,8 до 1,5 молярных эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы II.

Предпочтительно, 1,3-дигалоидпропан используют в количестве от 0,9 до 1,2 молярных эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы II. Особенно предпочтительно, 1,3-дигалоидпропан используют в количестве от 1,0 до 1,05 молярных эквивалентов по отношению к количеству соединения формулы II.

При получении соединений формулы I по предлагаемому способу можно значительно экономить исходное соединение, а также снижать отбрасывание водных отходов по сравнению с известным способом, который осуществляют в среде диметилсульфоксида. Кроме того, данный способ не оказывает отрицательное действие на окружающую среду, так как уже нет необходимости отбрасывания отработанного диметилсульфоксида. Дополнительно, некоторые загрязнения, возникающие вследствие окисляющего действия диметилсульфоксида, удаляют, что приводит к упрощению процесса разработки и получению более чистого продукта.

Другое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что нет необходимости выделения 1-(4-хлорфенил)циклобутилцианида для получения сибутрамина. Взамен, возможно непосредственное использование раствора 1-(4-хлорфенил)циклобутанкарбонитрила в среде толуола в реакции, описанной в вышеуказанной заявке Великобритании N 2098602A.

В одном варианте настоящего изобретения, способ включает добавление раствора 1,3-дибромпропана и 4-хлорфенилацетонитрила в среде толуола к перемешанной суспензии, содержащей порошкообразную гидроокись калия в присутствии бромида тетра-н-бутиламмония в среде толуола, при температуре 35 - 80^oC, предпочтительно 35,1 - 69^oC, более предпочтительно 40 - 60^oC. Воду подают после добавления 60 - 85% реакционной смеси. Реакцию останавливают добавлением воды.

Изобретение поясняется следующими примерами, которые ни в коем случае не призваны ограничить изобретение. Целевой продукт каждого примера определяют одним или более из следующих методов: жидко-газовой хроматографией, высокопроизводительной жидкостной хроматографией, элементарным анализом, спектроскопией ЯМР и инфракрасной спектроскопией.

Примеры
Следующий опыт осуществляют в условиях, указанных в таблице 1, для получения соединений формулы I.

75% смеси (m) 4-хлорфенилацетонитрила (II) (x г) и 1,3-дибромпропана (y г) в среде толуола (z мл) добавляют к перемешанной смеси, содержащей основание (a г) и катализатор (b г) в среде толуола (c мл), в течение полутора часов при температуре d^oC. Воду (e мл) добавляют, сохраняя температуру при d^oC. Остальные 25% смеси (m) добавляют в течение 30 минут при d^oC, а смесь перемешивают в течение 2,5 часов при f^oC. Затем реакцию останавливают добавлением 254 мл воды в течение 15 минут при d^oC, а смесь перемешивают в течение 20 минут.

Органическую фазу отделяют и перемешивают с использованием 354 мл воды и 76 г гидроокиси натрия при f^oC в течение 15 минут, затем смесь отстаивается. Органический слой отделяют, перемешивают при f^oC с использованием 300 мл воды и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, причем водный слой имеет значение pH 3 или менее. Органический слой отделяют, перемешивают с использованием 300 мл воды при f^oC в течение 15 минут и затем органический слой отделяют. Этот процесс повторяют, пока водный слой не приобретет значение pH 6 - 8.

Растворитель удаляют в вакууме при 90^oC, остаточное масло подвергают перегонке при 1,33 - 2,66 мбар в высоком вакууме; при этом получают пригодные фракции соединения формулы I. Выход указан в таблице 1 (g %).

Тот же самый опыт осуществляют в сравнительных примерах 11 - 15 с той разницей, что вместо толуола используют тетрагидрофуран. Начальную реакцию осуществляет при такой же температуре (d^oC), как в оригинальном способе, с использованием диметилсульфоксида, т. е. при комнатной температуре (20 - 25^oC), повышающейся до 30 - 35^oC (f^oC) для концевого перемешивания (в течение 1,5 часов, а не 2,5 часов) и этапов разделения. Одно лишь в примере 15 этапы разделения осуществляют при 20 - 25^oC (d^oC) вместо при 30 - 35^oC (f^oC). Остальные условия и выходы этих примеров приведены в таблице 2. Очевидно, что достигаются более низкие выходы, чем при использовании толуола при температуре по крайней мере 35^oC.

Тот же самый опыт осуществляют в сравнительных примерах 16 - 17 с той разницей, что вместо толуола используют смесь диметилсульфоксида и толуола. Начальную реакцию осуществляют при такой же температуре (d^oC), как в оригинальном способе, с использованием диметилсульфоксида, т.е. при комнатной температуре (20 - 25^oC), повышающейся до 30 - 35^oC (f^oC) для концевого перемещения (в течение 1,5 часов, а не 2,5 часов) и этапов разделения. Остальные условия и выходы этих примеров приведены в таблице 3. Очевидно, что достигаемые выходы сравнимы с выходами, достигаемыми при использовании толуола при температуре по крайней мере 35^oC. Однако, как указывается выше, недостаток этого способа состоит в отработанном диметилсульфоксиде.

Пример 18
75% смеси (m) 92,1 г 1-(3,4-дихлорфенил)ацетонитрила и 105 г 1,3-дибромпропана в среде 66 мл толуола подают в перемешанную смесь 132 г порошкообразной гидрокиси калия и 11,8 г бромида тетра-н-бутиламмония в среде 360 мл толуола в течение 1,5 часов при температуре 60^oC. Добавляют 60 мл воды, сохраняя температуру при 60^oC. Затем остальные 25% смеси (m) добавляют в течение 30 минут при 60^oC и смесь перемешивают в течение 2,5 часов при 60^oC. Затем реакцию останавливают добавлением 254 мл воды в течение 15 минут при 60^oC и смесь перемешивают в течение 20 минут. Органическую фазу отделяют и перемешивают с использованием 354 мл воды и 76 г гидроокиси натрия при температуре 60^oC в течение 15 минут, затем она отстаивается. Органический слой отделяют, перемешивают при 60^oC с использованием 300 мл воды и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, причем водный слой имеет значение pH 3 или менее. Органический слой отделяют, перемешивают с использованием 300 мл воды при 60^oC в течение 15 минут и затем органический слой отделяют. Этот процесс повторяется, пока водный слой не приобретет значение pH 6 - 8. Растворитель удаляют в вакууме при 90^oC, остаточное масло подвергают перегонке при 1,33 - 2,66 мбар в высоком вакууме; при этом получают пригодные фракции 1-(3,4-дихлорфенил)циклобутилцианида.

Описывается способ получения 1-арил-1-цианоциклобутана формулы (III), где R₁ означает галоген, а R₂ означает водород или галоген, включающий реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, соединением формулы (IV), где R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение, и суспензией, содержащей основание, в среде органического растворителя, в качестве органического растворителя используют свободный в основном от диметилсульфоксида органический растворитель, способный поддерживать 1,3-дигалоидпропан и соединение формулы (IV) в растворенном состоянии при температуре реакции, а в качестве основания - гидроокись калия или натрия, процесс проводят в присутствии катализатора передачи фаз при температуре 35-80^oС с последующей подачей воды. Технический результат - упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Способ получения 1-арил-1-цианоциклобутана формулы (III)

где R₁ означает галоген;
R₂ означает водород или галоген,
включающий реакцию между 1,3-дигалоидпропаном, соединением формулы (IV)

где R₁ и R₂ имеют вышеуказанное значение,
и суспензией, содержащей основание, в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют свободный в основном от диметилсульфоксида органический растворитель, способный поддерживать 1,3-дигалоидпропан и соединение формулы (IV) в растворенном состоянии при температуре реакции, а в качестве основания - гидроокись калия или натрия и процесс проводят в присутствии катализатора передачи фаз при температуре 35 - 80^oС с последующей подачей воды. 2. Способ по п. 1, включающий добавление раствора 1,3-дигалоидпропана и соединения формулы IV в среде свободного в основном от диметилсульфоксида органического растворителя, способного поддерживать 1,3-дигалоидпропан и соединение формулы (IV) в растворенном состоянии при температуре реакции, к суспензии, содержащей основание в среде свободного в основном от диметилсульфоксида органического растворителя, способного поддерживать 1,3-дигалоидпропан и соединение формулы (IV) в растворенном состоянии при температуре реакции, при температуре по крайней мере 35^oС. 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве свободного в основном от диметилсульфоксида органического растворителя, способного поддерживать 1,3-дигалоидпропан и соединение формулы (IV) в растворенном состоянии при температуре реакции, используют толуол. 4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийся тем, что в качестве катализатора передачи фаз используют бромид тетра-н-бутиламмония, гидросульфат тетра-н-бутиламмония, йодид тетра-н-бутиламмония или краун-эфир. 5. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы IV представляет собой 4-хлорфенилацетонитрил. 6. Способ по любому из вышеуказанных пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы IV представляет собой 3,4-дихлорфенилацетонитрил. 7. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что подают воду после добавления 60 - 85% реакционной смеси.