ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИ СТАБИЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ (±)1-(4-КАРБАЗОЛИЛОКСИ)-3-[2-(2-МЕТОКСИФЕНОКСИ)ЭТИЛАМИНО]-2-ПРОПАНОЛА , СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2003 года по МПК C07D209/88 C07D209/84 A61K31/403 A61P9/00 

Настоящее изобретение относится к новой термодинамически стабильной модификации (±)-1-4-(карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола), ее фармакологически приемлемой соли или оптически активной форме, к способам ее получения и к содержащим ее фармацевтическим композициям.

Карведилол, имеющий температуру плавления 114-115^oС, представляет собой соединение, обладающее очень ценными фармакологическими свойствами (Merck Index 11 изд. 1882). Известно, что это соединение эффективно при лечении болезней сердца. Его получение и применение в медицине описано в ЕР-В 0004920.

Карведилол имеет хиральный центр и вследствие этого может существовать как в виде индивидуальных стереоизомеров, так и в рацемической форме. Как рацематы, так и стереоизомеры могут быть получены хорошо известными в данной области способами (ЕР-В 0127099).

При создании настоящего изобретения было установлено, что в зависимости от способа получения карведилол может быть выделен в виде двух различных модификаций, которые различаются своими спектрами комбинационного рассеяния инфракрасного излучения и дифракции рентгеновских лучей на порошке и температурами плавления. Две полиморфные формы являются монотропными, и в настоящем описании они обозначены как форма I и форма II. В данной области техники существует необходимость в получении терапевтического средства, представляющего собой уникальную композицию с определенными характеристиками, обладающую высокой стабильностью при хранении.

Таким образом, в настоящем изобретении предлагается термодинамически стабильная, практически не содержащая других физических форм кристаллическая форма карведилола, температуру плавления которой составляет приблизительно 123-126^oС и которая отличается наличием в спектре инфракрасного излучения острого пика при 3451 см^-1 и называется в настоящем описании как форма I.

Изобретение также относится к способу получения практически чистой формы I. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества практически чистую форму I карведилола.

Кроме того, объектом изобретения является также способ применения новой практически чистой формы для предупреждения и/или лечения болезней, протекающих с расстройством кровообращения, и болезней сердца.

Когда в настоящем описании речь идет о форме I или форме II, практически не содержащей других физических форм, то под этим предпочтительно подразумевается модификация, в которой содержится по крайней мере 90 мас.% формы I или формы II.

Форма II представляет собой модификацию карведилола, полученную и очищенную способом, описанным в ЕР-В 0004920.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что при некотором изменении способа получения может быть получена новая термодинамически стабильная модификация карведилола (форма I) с более высокой температурой плавления.

Температуры плавления каждой из форм I и II соответственно зависят от их степени чистоты. Так, например, было установлено, что температура плавления формы I составляет приблизительно 123-126^oС, а формы II - приблизительно 114-115^oС.

Кроме того, было установлено, что форма I является термодинамически стабильной, что является преимуществом. Поэтому при приготовлении фармацевтической композиции предпочтительным является использование этой термодинамически стабильной формы.

Следует отметить, что к предлагаемым соединениям относятся также фармацевтически приемлемые соли, а предлагаемый способ соответственно включает также получение этих солей. Понятие "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям практически чистой формы I, которые являются практически нетоксичными для живого организма. Для превращения карведилола в его фармакологически приемлемую соль это соединение подвергают взаимодействию предпочтительно в органическом растворителе с эквивалентным количеством неорганической или органической кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты или бензойной кислоты.

Следует подчеркнуть, что ни один из конкретных анионов, образующих часть любой соли по изобретению, не имеет решающего значения, если соль в целом представляет собой фармакологически приемлемую соль и если анионный фрагмент не привносит нежелательных качеств.

Для разделения рацематов могут быть использованы, например, винная кислота, яблочная кислота, камфорная кислота или камфорсульфоновая кислота.

Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая форму I, практически не содержащую других физических форм, и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.

Соединения по изобретению можно вводить любым пригодным путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, предназначенной для выбранного метода введения, и в дозе, эффективной для осуществления требуемого лечения. Терапевтически эффективная доза соединений по изобретению, требуемая для предупреждения или прекращения развития болезненного состояния, легко может быть определена специалистом в данной области.

Таким образом, изобретение относится к классу новых фармацевтических композиций, включающих карведилол формы I по изобретению в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или адъювантами (в совокупности называемыми в настоящем описании "носителями") и при необходимости с другими действующими веществами. Соединения и композиции могут вводиться, например, орально, внутрисосудисто, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно или местно.

Для различных методов введения соответствующая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в форме, например, таблетки, капсулы, крема, мази, геля, лосьона, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно приготавливают в виде стандартной дозируемой формы, содержащей определенное количество действующего вещества. Примерами таких стандартных дозируемых форм являются таблетки или капсулы. Пригодную суточную дозу для млекопитающего можно варьировать в широких пределах в зависимости от состояния пациента и других факторов. Соответствующая доза может составлять приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, в частности приблизительно от 0,05 до 3 мг/кг веса тела, соответственно 0,01-10 мг/см² кожи. Действующее вещество также можно вводить путем инъекции.

Дозировку соединений и/или композиций по настоящему изобретению для лечения болезненного состояния подбирают с учетом многих факторов, включая тип, возраст, вес тела, пол и болезненные состояния пациента, а также с учетом серьезности болезни, и таким образом, ее можно варьировать в широких пределах.

Для терапевтических целей соединения по изобретению, как правило, объединяют с одним или несколькими адъювантами, соответствующими показанному пути введения.

При введении перорально соединение может быть смешано с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем такую смесь можно таблетировать или инкапсулировать с получением удобной для введения форму.

Альтернативно этому соединение можно растворять в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферах. Соответствующими добавками при приготовлении мазей, кремов или гелей являются, например, парафин, вазелин, природные воски, крахмал, целлюлоза или полиэтиленгликоль. В фармацевтике хорошо и широко известны и другие адъюванты и формы введения.

Соответствующие дозы в каждом конкретном случае, как очевидно, зависят от природы и серьезности подлежащего лечению состояния, пути введения и от вида млекопитающего, в том числе от его размера и любых индивидуальных идиосинкразий.

В качестве примеров носителей, разбавителей и адъювантов можно назвать воду, лактозу, желатин, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, камеди, полиалкиленгликоли, загущенные нефтяные фракции и т.д. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в твердой форме, такой как гранулы, порошки или суппозитории, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии или эмульсии. Фармацевтические композиции могут содержать также общепринятые фармацевтические адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т.д.

Как отмечалось выше, вводимая доза и режим лечения должны зависеть, например, от болезни, ее серьезности, от пациента, подлежащего лечению, и его реакции на лечение, и, следовательно, они могут варьироваться в широких пределах.

Исследование свойств форм I и II карведилола
Термомикроскопия
Термический анализ проводили с помощью нагреваемого предметного столика Кофлера (фирма Reichert, Вена), установленного на оснащенный видеооборудованием микроскоп типа ВН-2 фирмы Olympus, или с помощью микроскопа типа Thermovat^® (фирма Reichert, Вена) с нагреваемым предметным столиком Кофлера. Оба микроскопа оснащены поляризационным устройством и цифровым термометром.

Форма II состоит из гетерогенных слоистых кристаллов с размерами до 120 мкм, форма которых изменяется от ромбоэдрической до гексагональной и которые плавятся приблизительно при 114-115^oС, в то время как форма I состоит из крупных, имеющих вид призм зерен размером 40 мкм, которые плавятся приблизительно при 123-126^oC.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
ДСК-анализ проводили с помощью калориметра типа DSC-7 (фирма Perkin-Elmer, Норуолк, шт. Коннектикут, США), оснащенного системой охлаждения типа ССА-7, перфорированными Al-капсулами для образцов (25 мкл), каждый раз используя взвешенный образец массой 1,5 мг (ультрамикрошкала для взешивания UM 3, фирма Mettler, Грайфензее, Швейцария). В качестве продувочного газа использовали азот 4.0 (20 мл/мин). Регистрацию ДСК-сигналов осуществляли с помощью компьютера. Калибровку показаний (шкалы) температуры для ССА-кривых проводили с использованием температуры плавления воды (льда) и ангидрата кафеина (температура плавления 236,2^oС), при этом каждое вещество находилось в герметично запечатанных капсулах для образцов. Калибровку оси ординат (ДСК-сигналов) проводили с использованием теплоты плавления индия с чистотой 99,999% (фирма Perkin-Elmer, Норуолк, шт. Коннектикут, США).

Измеренные температуры плавления соответствуют таковым определенным термомикроскопическим методом. Измерение теплоты плавления (форма I: ΔН_f 48,2 кДж/моль; форма II: ΔН_f 51,0 кДж/моль) показало, что кристаллизат состоял из формы I с примесью приблизительно 2-3% формы II, что также можно подтвердить термомикроскопическим методом.

ИКПФ-спектрокопия. КСПФ-спектроскопия и дифрактометрия рентгеновских лучей
Анализ с помощью инфракрасной спектроскопию с преобразованием Фурье (ИКПФ-спектрокопия) проводили с использованием ИКПФ-спектрометра типа Bruker IFS 25. Для получения брикетов на основе KBr 1 мг образца измельчали в порошок вместе с 270 мг KBr. Спектры регистрировали в режиме работы на просвет в диапазоне длин волн от 4000 до 600 см^-1. Разрешение: 2 см^-1 (50 интерферограмм).

Анализ с помощью спектроскопии комбинационного рессеяния с преобразованием Фурье (КРПФ-спектроскопия) проводили с использованием КРПФ-спектрометра типа Bruker RFS 100, снабженного лазером на алюмоиттриевом гранате, легированном неодимом, с накачкой светодиодами (1064 нм) и охлаждаемого жидким азотом высокочувствительного детектора. Порошкообразные образцы запрессовывали в маленькие алюминиевые фитинги и спектры регистрировали при начальной мощности 200 мВт, разрешение: 4 см^-1 (50 интерферограмм).

Анализ с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке проводили с использованием рентгеновского дифрактометра фирмы Simens типа D-5000-Diffrac/AT, снабженного θ/θ-гониометром, источником Cu_Kα -лучей, никелевым фильтром для монохроматизации; в процессе измерений осуществляли вращение образца, использовали сцинтилляционный счетчик, измерения проводили в диапазоне углов от 2 до 40^o (2θ) с шагом 0,01^oС (2θ); время измерения 2 с.

ИК-спектры обеих модификаций имеют большие различия в расширении диапазона колебаний (форма I 3451 см^-1, форма II 3345 см^-1) (фиг.1, 2), что обусловлено различными водородными связями. Это лишь слабо соответствует различиям в спектрах комбинационного рассеяния. Наибольшие различия в спектрах комбинационного рассеяния имеются приблизительно при 2942 и при 755 см^-1 (фиг. 3, 4). В рентгенограмме порошка для формы I имеются характерные пики, соответствующие следующим значениям 2θ: 9,5, 10,8, 12,0, 14,6, 19,6, 21,5 и 22,3 (фиг.5), в то время как характерные пики для формы II находятся при значениях 2θ, составляющих 5,9, 14,9, 17,6, 18,5 и 24,4 (фиг.6).

Способ получения формы I карведилола
Пример 1
Неочищенный карведилол получали по методу, описанному в ЕР-В 0004920, в метаноле. Неочищенный карведилол (в количестве, соответствующем 300 г безводного карведилола), 15 г СХА-угля и 2800 мл метанола кипятили с обратным холодильником в трехгорлой колбе в течение 15 мин. Горячий раствор фильтровали, промывали 300 мл горячего метанола и снова нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. Затем раствор охлаждали в течение 30 мин до 30^oС, перемешивали в течение 3-22 ч и медленно охлаждали до 0^oС в течение 3,5 ч. После перемешивания раствора еще в течение двух часов при 0^oС продукт выделяли, трижды промывали 40 мл метанола и сушили в вакууме при 60^oС в течение 24 ч. Таким путем получили 203-255 г чистой формы I и ее характеристики определяли по описанной выше методике.

Форма II может быть получена с помощью дополнительной перекристаллизации в изопропаноле.

Пример 2
Смесь формы I и формы II (в соотношении 1:1) суспендировали в изопропаноле и перемешивали магнитной мешалкой в течение 18 ч в герметично закрытом стеклянном цилиндре. В течение этого времени температуру несколько раз повышали и понижали в диапазоне от 10 до 25^oС. Затем образец фильтровали через микрофильтровальную стеклянную воронку (G3), сушили и удаляли из сосуда. ИК-спекстр этого образца соответствовал форме I. ДСК-кривая не имела пика в диапазоне 114-115^oС, и, следовательно, продукт представлял собой чистую форму I.

Следует отметить, что объем изобретения не ограничен приведенным выше описанием и примерами, которые являются только иллюстративными, и что для специалиста в данной области техники очевидны и другие возможные варианты осуществления изобретения, не выходящие за его объем.

Изобретение относится к новой термодинамически стабильной модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола) с т. пл. 123-126^oС, на рентгенограмме которой, полученной с использованием радиоактивного источника Cu_Kα, угол 2θ имеет следующие значения: 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, и в инфракрасном спектре которой имеется острый пик при 3451 см^-1. Способ получения и выделения карведилола заключается в том, что неочищенный карведилол подвергают перегруппировке в метаноле при 25-35^oС в течение 3-22 ч и полученную модификацию выделяют из реакционной смеси медленно охлажденной до 0^oС. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, включает в качестве действующего вещества практически чистую форму стабильной модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами. 6 ил.

1. Модификация (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола, на рентгенограмме которой, полученной с использованием радиоактивного источника Cu_Kα, угол 2θ имеет следующие значения: 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, в инфракрасном спектре которой имеется острый пик при 3451 см^-1 и температура плавления которой составляет 123-126^oС. 2. Способ получения и выделения модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола) по п. 1, отличающийся тем, что неочищенный карведилол подвергают перегруппировке в метаноле при 25-35^oС в течение 3-22 ч и полученную модификацию выделяют из реакционной смеси медленно охлажденной до 0^oС. 3. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапии сердечно-сосудистых заболеваний, включающая в качестве действующего вещества практически чистую форму стабильной модификации (±)1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола по п.1, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или адъювантами.