СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦИЛПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНОАНТИПИРИНА Российский патент 2004 года по МПК C07D231/22 

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, а именно к способам получения N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина, обладающих болеутоляющим и противовоспалительным действием.

Известен способ получения антипириламидов карбоновых кислот C₁-C₇ путем взаимодействия 4-аминоантипирина с соответствующей кислотой в серной кислоте при 70-98°С, а в качестве водоотнимающего средства используют серный ангидрид (АС СССР №1011641, БИ №14, 100, 1983).

К недостаткам описанного способа необходимо отнести невозможность синтеза антипириламидов карбоновых кислот с числом углерода в алкильном остатке более 7, а также непредельных и ароматических кислот.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения 4-ациламиноантипирина реакцией ацилирования 4-аминоантипирина (3 моль) свободной кислотой (3 моль) в среде индифферентного растворителя (например, сухой бензол), прикапывая раствор треххлористого фосфора (1,25 моль) в разогревающуюся реакционную массу в течении 15-20 мин при температуре не более 70°С. Затем массу перемешивают при кипении 2-4 часа до прекращения выделения газообразного хлористого водорода, который поглощается водой. После этого растворитель отгоняют, добавляют изопропиловый спирт и еще раз отгоняют растворитель (азеотроп спирта с бензолом). После отгонки реакционную смесь растворяют в изопропиловом спирте и при перемешивании добавляют 60%-ный водный изопропиловый спирт, затем охлаждают до 10°С и нейтрализуют раствором едкого натра или кали до рН 9. Выпавший осадок соответствующего ациламиноантипирина отфильтровывают и промывают 20% изопропиловым спиртом. Выход 82-89% (Шмидт Е.В. и др. // Хим. фарм. журн. - 1982, №1, С.61).

К недостаткам описанного способа получения необходимо отнести применение агрессивного и высокотоксичного реагента треххлористого фосфора, высокая чувствительность реакционной массы к влаге, снижающая выход и качество целевых продуктов, выделение в процессе реакции агрессивного газа - хлористого водорода, поглощение и утилизация которого представляет определенные технологические трудности и образование токсичных отходов, содержащих соли фосфористой кислоты.

Задачей настоящего изобретения является исключение из процесса высокотоксичных реагентов и отходов.

Поставленная задача достигается тем, что процесс конденсации кислоты с 4-аминоантипирином ведут в индифферентном органическом растворителе, несмешивающемся с водой и образующем с ней азеотроп, в отсутствие каких-либо конденсирующих или влагопоглощающих реагентов, в присутствии сильных кислотных катализаторов, таких как бензол- и толуолсульфокислоты, а образующуюся в процессе реакции воду отгоняют азеотропом с растворителем, в котором проводится реакция с возвратом растворителя в реакционную массу после отделения воды.

При выборе растворителя для осуществления процесса полезно, чтобы растворитель не смешивался с водой, т.к. после азеотропной отгонки и разделения растворитель можно вернуть в реакционную массу.

Другим важным отличием настоящего изобретения является наличие каталитических количеств арилсульфокислоты (например бензол- и толуолсульфокислоты), которые позволяют сократить время протекания процесса.

Кроме того, с целью сокращения времени процесса, желательно выбирать растворитель с более высокой температурой кипения, что показано на примере реакции 4-аминоантипирина со стеариновой кислотой в присутствии толуолсульфокислоты (табл.1, пп.1-3).

Существенно, что об окончании реакции можно судить по прекращению выделения воды из конденсата паров реакционной массы.

Важным является также соблюдение мольных соотношений реагентов. Влияние соотношений реагентов на выход целевого продукта и время процесса показано на примере взаимодействия 4-аминоантипирина (ААП) с фенилуксусной кислотой (ФУК) в присутствии толуолсульфокислоты (ТСК) в условиях заявляемого изобретения (табл.2). Так, уменьшение количества ФУК ниже 0,005 моль на 0,01 моль ААП приводит к неоправданному расходу ценного реагента ААП, существенному снижению выхода целевого продукта и увеличению затрат на очистку целевого продукта от непрореагировавшего ААП (табл.2, п.1). С другой стороны, увеличение количества ФУК свыше 0,02 моль на 0,01 моль ААП приводит лишь к непроизводительному расходу ФУК и увеличению затрат на очистку конечного продукта от избытка ФУК (табл.2, п.3).

Важным условием протекания процесса является наличие в реакционной массе катализатора. Так, в отсутствие катализатора реакция идет с незначительной скоростью (табл.2, п.4) вследствие малой концентрации катализирующих протонов, образующихся при диссоциации исходной карбоновой кислоты. Применение количества катализатора ниже 0,00001 моль на 0,01 моль ААП ведет к увеличению продолжительности процесса, а увеличение свыше 0,001 моль не приводит к улучшению каких-либо параметров процесса, а напротив, к увеличению расхода катализатора и сложностям в очистке целевого продукта (табл.2, пп.5-6).

Найденные условия синтеза ацилпроизводных 4-аминоантипирина и определенные мольные соотношения реагентов справедливы и при масштабировании загрузок реагентов. Так, пропорциональное увеличение количества реагентов в 10 раз приводит лишь к незначительному увеличению времени процесса (табл.2, п.7), что свидетельствует о важности мольных соотношений реагентов, а не их абсолютных значений.

Разработанный способ позволяет существенно расширить круг карбоновых кислот, вступающих в реакцию ацилирования 4-аминоантипирина за счет длинноцепочечных алкил-, арилалкилкарбоновых кислот, а также кислот, содержащих непредельные двойные связи, тем самым увеличить доступность и количество потенциально возможных биологически активных ациламиноантипиринов.

Таким образом, совокупность нововведенных признаков позволяет получать ацилпроизводные (в том числе содержащие реакционноспособные непредельные связи) 4-аминоантипирина, с высокими выходами со значительным снижением токсичности используемых реагентов и образующихся отходов.

Пример

В одногорлую колбу, снабженную насадкой Дина-Старка с обратным холодильником, загружают 2,03 г (0,01 моль) ААП, 2,70 г (0,01 моль) стеариновой кислоты, 0,02 г (0,0001 моль) ТСК и 30 мл п-ксилола. Реакционную массу кипятят 1,5 часа до прекращения выделения воды с азеотропом. По окончании растворитель удаляют (желательно под вакуумом), затем добавляют 5 мл изопропилового спирта и еще раз удаляют растворитель (для более полного удаления ксилола азеотропом с изопропиловым спиртом). Горячий остаток растворяют в 10 мл изопропилового спирта и добавляют 12 мл 5%-ного раствора карбоната натрия. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 60%-го водного изопропилового спирта. Выход 78-80%.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, а именно к способам получения N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина, обладающих болеутоляющим и противовоспалительным действием. Процесс конденсации свободной кислоты с 4-аминоантипирином ведут в индифферентном органическом растворителе, несмешивающемся с водой и образующем с ней азеотроп, в отсутствие каких-либо конденсирующих или влагопоглощающих реагентов, в присутствии каталитических количеств сильных кислотных катализаторов, таких как бензол- и толуолсульфокислоты, а образующуюся в процессе реакции воду отгоняют азеотропом с растворителем, в котором проводится реакция с возвратом растворителя в реакционную массу после отделения воды. Технический результат: стабильные высокие выходы продуктов, упрощение выделения и очистки продуктов, снижение количества технологических операций, а также снижение токсичности технологического процесса и образующихся отходов. 2 табл.

Способ получения N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина реакцией ацилирования 4-аминоантипирина в среде органических растворителей свободной карбоновой кислотой, представляющей алкил-, арилалкил-карбоновую кислоту, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии каталитических количеств арилсульфокислоты при температуре кипения реакционной массы с азеотропной отгонкой образующейся воды при мольном соотношении реагентов

4-Аминоантипирин 1

Алкил-, арилалкил-карбоновая кислота 0,5:2,0

Арилсульфокислота 0,001:0,01