ИММУНОЦИТОКИНЫ С МОДУЛИРОВАННОЙ СЕЛЕКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2007 года по МПК A61K39/385 C12N15/62 C07K14/55 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается цитокинсодержащих слитых белков с повышенным терапевтическим индексом и способов повышения терапевтического индекса этих слитых белков. Слитые белки согласно настоящему изобретению способны связываться с более чем одним типом рецепторов цитокинов, экспрессируемых на клетках, а также связываться с более чем одним типом клеток. Кроме того, слитые белки согласно настоящему изобретению обладают большим периодом полужизни в кровотоке в организме пациента, чем соответствующие естественно существующие цитокины. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Слитый белок, содержащий компонент, не являющийся IL-2, соединенный с мутантным IL-2-компонентом, при этом компонент, не являющийся IL-2, представляет собой антитело или домен антитела, выбранный из группы, состоящей из KS-1/4, dl-KS, dl-KS(γ4h)(FN>AQ), huKS, huKS (N на Q), NHS76(γ2h), NHS76(γ4h), NHS76(γ2h)(FN>AQ), NHS76(γ4h)(FN>AQ) и 14.18, a мутантный IL-2 содержит замены аминокислот N на R в положении 88 (N88R) и/или D на Т в положении 20 (D20T), причем указанный слитый белок проявляет большую селективность, чем контрольный белок, к клеткам, экспрессирующим рецептор с высоким сродством, а указанный контрольный белок содержит такой же компонент, не являющийся IL-2, соединенный с немутантным IL-2-компонентом, и указанная селективность измеряется как отношение уровня активации клеток, экспрессирующих IL-2Rαβγ рецептор, выбранных из группы, состоящей из CTLL-2, Kit-225 и зрелых Т-клеток, к уровню активации клеток, экспрессирующих IL-2Rβγ рецептор, выбранных из группы, состоящей из TF-1β клеток и НК-клеток.2. Слитый белок по п.1, отличающийся тем, что указанная селективность составляет от примерно 0,1% до примерно 30% селективности контрольного слитого белка, содержащего компонент, не являющийся IL-2, соединенный с мутантным IL-2-компонентом от человека с заменой аминокислоты N на R в положении 88 (N88R) зрелого белка IL-2 человека.3. Слитый белок по п.1, отличающийся тем, что указанная селективность составляет от примерно 1% до примерно 20% селективности контрольного слитого белка, содержащего компонент, не являющийся IL-2, соединенный с мутантным IL-2-компонентом от человека с заменой аминокислоты N на R в положении 88 (N88R) зрелого белка IL-2 человека.4. Слитый белок по п.1, отличающийся тем, что указанная селективность составляет от примерно 2% до примерно 10% селективности контрольного слитого белка, содержащего компонент, не являющийся IL-2, соединенный с мутантным IL-2-компонентом от человека с заменой аминокислоты N на R в положении 88 (N88R) зрелого белка IL-2 человека.5. Слитый белок по п.1, отличающийся тем, что домен антитела выбран из группы, состоящей из:

(i) mAb KS-1/4;

(ii) mAb dl-KS;

(iii) mAb dl-KS, содержащего домен IgG гамма 4 с шарнирной областью IgG гамма 1, причем в последовательности SEQ ID NO: 2 указанного IgG гамма 4 последовательность F-N заменена на A-Q;

(iv) mAb huKS;

(v) mAb huKS, в котором в последовательности SEQ ID NO: 1 IgG гамма 1 N заменен на Q;

(vi) mAb NHS76, содержащего домен IgG гамма 2 с шарнирной областью IgG гамма 1;

(vii) mAb NHS76, содержащего домен IgG гамма 4 с шарнирной областью IgG гамма 1;

(viii) mAb NHS76, содержащего домен IgG гамма 2 с шарнирной областью IgG гамма 1, причем в последовательности SEQ ID NO: 2 указанного IgG гамма 2 последовательность F-N заменена на A-Q;

(ix) mAb NHS76, содержащего домен IgG гамма 4 с шарнирной областью IgG гамма 1, причем в последовательности SEQ ID NO: 2 указанного IgG гамма 4 последовательность F-N заменена на A-Q; и

(х) mAb 14.18.