СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ВЕЩЕСТВО Российский патент 2008 года по МПК C07D213/74 C07D213/75 C07D213/76 C07D401/12 C07D405/14 A61K31/444 A61P25/00 

Данное изобретение относится к способам получения N-арилпиперазинов и их промежуточным соединениям.

Пиперазины формулы А:

где R представляет собой низший алкил, Ar представляет собой незамещенный или замещенный арил или гетероарил, Q представляет собой водород, СО-(низший)алкил, СО-циклоалкил или СО-арил и * показывает хиральный центр, являются высокоэффективными средствами, связывающими 5НТ_1А-рецептор. В патенте США № 6127357 описываются производные пиперазина, которые пригодны для лечении расстройств центральной нервной системы (CNS). Энантиомеры таких пиперазинов могут проявлять различную связывающую активность в отношении 5НТ_1А-рецепторов. Таким образом, их эффективность, селективность и метаболические эффекты могут различаться. В заявке WO 9703982 указывается, что некоторые энантиомеры таких пиперазинов проявляют улучшенное сродство к связыванию 5НТ_1А-рецепторов и биодоступность. Поэтому существует потребность в эффективном, простом, дешевом и безопасном способе получения оптически предпочтительных пиперазинов.

В заявке WO 9533725 описывается способ синтеза хиральных пиперазинов формулы А алкилированием соответствующего 1-арилпиперазина энантиомерно чистым 2-(5-метил-2,2-диоксидо-1,2,3-оксатиазолидин-3-ил)пиридином. В заявке WO 9533725 описываются также способы раскрытия нуклеотидного кольца сульфамидатов 1-арилпиперазином, и раскрытие различных первичных и вторичных аминов описано в публикации L.T. Boulton, J.Chem. Soc., PerkinTrans. 1, 1999, 1421-1429.

В публикациях WO 97/37655 и Cignarella et al., Farmaco Ed. Sci.; 31; 1976; 194, 196 описывается получение и взаимодействие N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиамина.

Данное изобретение касается способа получения N1-(2'-пиридил)-1,2-алкандиаминсульфаминовой кислоты формулы II, включающего взаимодействие соединения формулы I с NH₂R'

где R выбран из группы, включающей С₁-С₃-алкил, и R' представляет собой Н, С₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₇-ацил, С₅-С₁₀-арил, С₆-С₁₁-ароил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, ди-(С₃-₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил и ди(С₅-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкил. Изобретение также касается соединения формулы II и его оптических изомеров.

Изобретение относится также к способам, которые включают одну или несколько из следующих стадий реакции.

Соединение формулы II может гидрироваться для превращения R' в Н, если он не_{является Н, и затем гидролизоваться с использованием кислоты для получения соединения формулы III}

Далее либо соединение формулы II, где R'=Н, либо соединение формулы III может подвергаться взаимодействию с соединением формулы IV для получения соединения формулы V

где Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, или бензодиоксинил, или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, и L представляет собой подходящую группу, такую как галоген (в частности, хлор или бром), тозилат, мезилат или п-бромфенилсульфонилокси.

Соединение формулы V может подвергаться обработке ароильным соединением, выбранным из ароилхлорида, ароилбромида и ароилангидрида, в присутствии основания для получения соединения формулы VI

где Aryl представляет собой С₆-С₁₂ ароматическую группу, необязательно замещенную до трехкратно заместителями, независимо выбранными из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, нитрил и амидогруппу, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода.

Объектом данного изобретения является новое промежуточное соединение формулы II, пригодное для получения N-арилпиперазинов.

Следующим объектом данного изобретения является новый способ получения N-арилпиперазинов и промежуточные соединения для него.

Еще одним объектом данного изобретения является новый способ получения соединения формулы II.

Другие объекты и преимущества данного изобретения раскрываются специалисту приведенным далее подробным описанием данного изобретения и прилагаемой формулой изобретения.

Предпочтительная форма осуществления данного изобретения представляет собой новый способ получения N-арилпиперазинов с использованием N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиаминсульфаминовой кислоты, в частности способ получения N-арилпиперазина формулы VI, где Aryl представляет собой 4-цианофенил. Другая предпочтительная форма осуществления данного изобретения представляет собой способ получения N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиаминсульфаминовой кислоты - нового, легко выделяемого твердого промежуточного соединения для получения N-арилпиперазинов и ее новых производных, которые также пригодны для получения N-арилпиперазинов.

Некоторые соединения, используемые в способах данного изобретения, содержат один асимметричный атом углерода, что приводит к образованию энантиомерных форм соединений. Следует пояснить, что изобретение включает все энантиомеры таких соединений, в том числе рацемические смеси. Соединения, содержащие основный азот, могут образовывать комплексы со многими кислотами (как протонными, так и апротонными). Изобретение включает также приемлемые солевые формы, полученные в результате реакции присоединения как неорганических, так и органических кислот. Пригодными являются как неорганические кислоты, например соляная кислота (HCl), бромистоводородная кислота (HBr), йодистоводородная кислота (HI), серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, так и органические кислоты, например уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота.

В предпочтительной форме осуществления данного изобретения соединение формулы IV, где Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, получают диалкилированием анилина в присутствии избытка хлорэтанола с последующим превращением полученного гидроксильного фрагмента в подходящую удаляемую группу, например Cl, Br, мезилат или тозилат:

Альтернативно, соединение формулы IV, где Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, получают диалкилированием анилина посредством алкилгалогенацетата с последующим восстановлением.

В предпочтительной форме осуществления данного изобретения соединение формулы I, где R = CH₃, раскрывается при использовании аммиака с инверсией стереоцентра и получением N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиаминсульфаминовой кислоты в виде легко выделяемого твердого вещества. В других случаях сульфамидат формулы I раскрывается с использованием аминов, таких как бензиламин или бензгидриламин, с получением соответствующих сульфаминовых кислот. Полученное соединение может гидрироваться в условиях гидрирования с получением сульфаминовой кислоты. Одна такая форма осуществления показана ниже:

где R' представляет собой бензгидрил или бензил.

В другом предпочтительном аспекте данного изобретения N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиаминсульфаминовая кислота соединяется с димезилатом с получением пиперазина:

где * показывает асимметрический углеродный стереоцентр.

Фрагмент сульфаминовой кислоты может также функционировать в качестве защитной группы на стадии сочетания с димезилатом с получением пиперазина. Хиральность пиперазинового соединения остается неизменной при проведении последовательных реакций синтеза.

Данное изобретение раскрывает способ с использованием N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиаминсульфаминовой кислоты, который пригоден для одностадийного синтеза оптически активных N,N'-дизамещенных пиперазинов стереоселективным и конвергентным образом. Оптически активные N,N'-дизамещенные пиперазины обладают активностью в качестве антагонистов 5-НТ_1А (серотонинового) рецептора.

В соединении формулы IV L может представлять собой любую подходящую удаляемую группу. Специалист в данной области без труда сможет определить, какие группы являются подходящими для практического применения изобретения. Примеры таких подходящих удаляемых групп включают хлор, бром, мезилат, тозилат и п-бромфенилсульфонилоксигруппы.

Если в реакции данного изобретения необходимо присутствие кислоты, основания или растворителя, могут использоваться любые подходящие кислота, основание или растворитель, известные в данной области. Специалист в данной области легко сможет определить подходящие растворители, кислоты и основания для практического применения данного изобретения.

Приведенные далее примеры представлены для иллюстрации некоторых форм осуществления данного изобретения, но не должны рассматриваться как ограничивающие объем притязаний данного изобретения. Реагенты и растворители для отдельной стадии приведены только для иллюстрации и могут быть заменены реагентами и растворителями, известными специалисту в данной области.

ПРИМЕР 1: Бензгидриламинное раскрытие сульфамидата

К раствору сульфамидата формулы I (R=метил) (8,0 г, 37 ммоль) в ацетонитриле (64 мл) добавляют аминодифенилметан (8,1 г, 44 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере Ar в течение 2 дней, затем нагревают до 55°С и выдерживают при этой температуре в течение 8 часов. Полученную суспензию фильтруют, промывают Et₂O (40 мл) и сушат на воздухе, получая 12 г (82%) указанного выше соединения формулы VII в виде не совсем белого твердого вещества.

R_f=0,31 (10:1 CHCl₃:CH₃OH);

¹H ЯМР (ДМСО) δ 9,77 (ушир.с, 1Н, ОН), 7,15-8,0 (м, 13Н), 6,7-6,8 (м, 1Н), 5,81 (ушир.с, 1Н, NH), 4,1-4,3 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 1,3 (д, J=4,8 Гц, 2Н);

¹³С ЯМР (ДМСО) d 155,2, 146,5, 137,4, 136,4, 129,4, 129,3, 129,2, 129,0, 128,8, 128,1, 127,8, 127,7, 127,5, 127,5, 126,3, 116,0, 114,8, 62,4, 57,3, 53,2, 50,1, 14,4;

ИК (KBr): _max 3432, 3057, 3010, 2931, 2836, 2663, 2508, 2330, 1599, 1565, 1500, 1474, 1433 см^-1.

Элементный анализ. Вычислено: С 63,48; Н 5,79; N 10,57; Найдено: С 63,38; Н 5,74; N 10,52.

Т.пл. = 203,5-208°С.

ПРИМЕР 2: Гидрирование с получением сульфаминовой кислоты

Смесь бензгидрилзащищенной сульфаминовой кислоты формулы VII (5,0 г, 12 ммоль), 10% Pd/C (12,1 г) в EtOH (100 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере Н₂, подаваемого из баллона. Спустя 2 дня реакционную смесь фильтруют через слой целита, промывают теплым EtOH (100 мл) и концентрируют в вакууме, получая 1,98 г (72%) соединения формулы VIII в виде не совсем белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО) δ 8,17 (д, J=3 Гц, 1Н), 7,5-7,9 (м, 5Н), 6,82 (т, J=4,5 Гц, 1Н), 4,03 (дд, J=10,8 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=10,8 Гц, 5,7 Гц, 1Н), 3,4-3,6 (м, 1Н), 1,18 (д, J=5,1 Гц, 3Н);

¹³С ЯМР (ДМСО) d 156,1, 146,8, 136,9, 115,7, 114,6, 50,1, 47,9, 16,7;

ИК (KBr): _max 3436, 3137, 3073, 2980, 2518, 1629, 1588, 1520, 1465, 1432, 1366, 1286, 1234, 1197, 1146, 1117, 1063, 1042 см^-1.

Элементный анализ. Вычислено: С 41,6; Н 5,62; N 18,2. Найдено: С 41,1; Н 5,49; N 17,7.

Т. пл. 175,5-179°С.

ПРИМЕР 3: Раскрытие сульфамидата с помощью аммиака

Смесь сульфамидата формулы I (R=метил) (22 г, 0,11 моль) в 2N растворе аммиака в EtOH (216 мл, 0,432 моль) перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере N₂ в течение 2 дней. Полученную смесь после этого концентрируют до исходного объема. Смесь фильтруют, промывают Et₂O (50 мл) и сушат на воздухе, получая 17 г (72%) сульфаминовой кислоты формулы VIII в виде твердого не совсем белого вещества.

ПРИМЕР 4: Гидролиз сульфаминовой кислоты

Раствор сульфаминовой кислоты формулы VIII (0,97 г, 4,2 ммоль) в 3N HCl (10 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 часов. После этого реакционную смесь подщелачивают до рН 13-14 с помощью 6N NaOH (5 мл) и экстрагируют Et₂O (3Ч40 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 0,49 г (78%) N1-(2'-пиридил)-1,2-пропандиамина в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CD₃OD) δ 7,8-8,0 (м, 2Н), 7,3-7,5 (м, 2Н), 6,5-6,7 (м, 2Н), 3,0-3,4 (м, 3Н).

ПРИМЕР 5: Связывание сульфаминовой кислоты и димезилата

К раствору димезилата формулы Х (30,5 г, 84 ммоль) в безводном ДМФА (240 мл) добавляют сульфаминовую кислоту VIII (16,2 г, 70 ммоль), карбонат калия (31,0 г, 224 ммоль) и бромида лития (12,8 г, 147 ммоль). Реакционную смесь нагревают на масляной бане до 80-83С и выдерживают при этой температуре в атмосфере N₂ в течение 18 часов, затем охлаждают до температуры окружающей среды и выливают в смесь 3N HCl (400 мл) и CHCl₃ (200 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем делят на два слоя. Водный слой промывают CHCl₃ (2Ч75 мл) для удаления менее полярных примесей, затем подщелачивают до рН ˜14 с помощью 5N NaOH (250 мл). Основный водный слой затем экстрагируют CHCl₃ (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют в вакууме, получая 23 г (92%) соединения формулы XI в виде коричневого сиропа.

ПРИМЕР 6: Получение пиперазинового соединения

К раствору димезилата формулы Х (57 мг, 0,14 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) добавляют аминопиридин (20 мг, 0,13 ммоль), карбонат калия (52 мг, 0,38 ммоль) и бромид лития (26 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов в атмосфере N₂, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через рыхлый слой целита. Рыхлый слой целита промывают ацетонитрилом. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 52 г (105%) пиперазина XI в виде желтого масла (92% (площ.) ГХ/МС).

ПРИМЕР 7: Получение пиперазина дигидрохлорида

К пиперазину XI (23 г, 65 ммоль) добавляют 1М раствор HCl в EtOH (125 мл, 125 ммоль). Полученную смесь концентрируют в вакууме, затем снова растворяют в CH₃OH (25 мл). После этого медленно добавляют Et₂O (25 мл). Полученную смесь оставляют на 18 часов при температуре окружающей среды, после чего наблюдают образование не совсем белого осадка. Твердый осадок отфильтровывают, промывают охлажденным EtOH (5 мл) и сушат на воздухе, получая 4,6 г дигидрохлорида соединения XI в виде твердого не совсем белого вещества. Маточную жидкость оставляют. Через 5 дней наблюдают образование дополнительного количества твердого осадка. Осадок собирают фильтрованием, промывают охлажденным EtOH (5 мл) и сушат на воздухе, получая дополнительные 3,7 г дигидрохлорида соединения XI в виде твердого не совсем белого вещества.

ПРИМЕР 8: Ацилирование пиперазинового соединения

К раствору карбоната калия (3,4 г, 24,6 ммоль) в Н₂О (5 мл) добавляют дигидрохлорид, полученный в примере 7 (3,0 г, 7,0 ммоль), и затем EtOAc (17 мл). Смесь перемешивают при 0-5^оС на ледяной бане в течение 15 минут, затем медленно добавляют 4-цианобензоилхлорид (1,3 г, 7,9 ммоль) в EtOAc (3,5 мл). Спустя 1 час ТСХ показывает небольшое количество исходного вещества. Добавляют дополнительное количество 4-цианобензоилхлорида (100 мг, 0,60 ммоль). Спустя еще 1 час добавляют Н₂О (10 мл). Смесь делят на два слоя. Органический слой экстрагируют насыщенным раствором NaCl (10 мл), Н₂О (10 мл). Водные слои снова экстрагируют EtOAc (2Ч10 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют в вакууме, получая 3,0 г (88%) соединения формулы XII в виде желтой пены.

ПРИМЕР 9: Алкилирование бензодиоксананилина до сложного

диэфира

Смесь бензодиоксананилина (3,0 г, 20 ммоль), этилбромацетата (7,5 мл, 68 ммоль), основания Ханига (12,5 мл, 72 ммоль) и NaI (0,3 г, 2,0 ммоль) в толуоле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 23 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (23 мл). Смесь делят на два слоя. Водный слой экстрагируют толуолом (25 мл). Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6,5 г (100%) сложного диэфира в виде коричневого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,70 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 6,3-6,6 (м, 2Н), 4,1-4,3 (м, 12Н), 1,2-1,3 (м, 6Н).

ПРИМЕР 10: Восстановление бензодиоксанового диэфира до двухатомного спирта

Смесь диэфира (24 г, 74,3 ммоль) в ТГФ (240 мл) охлаждают до 0-5°С, затем медленно добавляют гранулы LAH (9,9 г, 260 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 10^оС. После добавления LAH охлаждающую баню убирают и перемешивание продолжают в течение ночи. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь охлаждают до 0±5°С на охлаждающей бане со смесью сухой лед/IPA. К реакционной смеси медленно добавляют воду (10 мл), затем 15% водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и воду (30 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем фильтруют. Твердый осадок промывают ТГФ (100 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 14,5 г (81%) двухатомного спирта формулы IV в виде густого прозрачного масла с чистотой 98% (площ.) (ЖХ-МС).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ 6,88-6,70 (м, 3Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 3,18 (т, J=7,5 Гц, 4Н).

ПРИМЕР 11: Диалкилирование бензодиоксананилина до двухатомного спирта

Смесь бензодиоксананилина с 2-хлорэтанолом (210 мл, 3,1 ммоль) и основания Ханига (105 мл, 0,6 моль) нагревают до 120°С. Спустя 12,5 часов нагревание прекращают и реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. К смеси добавляют этилацетат (300 мл), раствор промывают разбавленным раствором соли (1×250 мл) и затем насыщенным раствором соли (2×75 мл). Все водные слои объединяют, значение рН доводят до 7 добавление К₂СО₃ и раствор снова промывают этилацетатом (2×100 мл). Все органические слои объединяют и экстрагируют 2N HCl (3×100 мл). Полученный водный раствор нейтрализуют твердым K₂CO₃ до рН 7 и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу сушат MgSO₄, концентрируют и добавляют толуол (2×50 мл) для удаления остаточного хлорэтанола, получая 39,6 г (80%) неочищенного продукта в виде темного масла с чистотой 94% (площ.) (ЖХ-МС).

¹Н ЯМР (CDCL₃) δ 6,88-6,70 (м, 3Н), 4,34-4,22 (м, 4Н), 3,54 (т, J=7,5 Гц, 4Н), 3,18 (т, J=7,5 Гц, 4Н).

Множество вариантов данного изобретения, не проиллюстрированных в данном описании, понятно квалифицированному специалисту. Данное изобретение не ограничивается представленными в описании иллюстративными примерами, но включает все объекты, составляющие объем притязаний прилагаемой формулы изобретения, и их эквиваленты.

Предложен способ получения производных пиперазина, а именно N-арилпиперазинов формулы VI, где R, Ar и Aryl имеют значения, определенные в формуле изобретения, который включает взаимодействие соединения формулы (I) с NH₂R' и последующее превращение полученного промежуточного вещества формулы (II) в целевое соединение. Кроме того, предложен способ получения промежуточного вещества N1-(2'-пиридил)-1,2-алкандиаминсульфаминовой кислоты формулы (II), где R и R принимают значения, определенные в формуле изобретения, по приведенной схеме реакции. Изобретение также включает соединение формулы (II) и его оптические изомеры. Кроме того, изобретение относится к способу получения промежуточного соединения формулы (V) из промежуточного вещества формулы (II) и способу получения N-арилпиперазинов формулы VI, исходя из промежуточного соединения формулы (V). Технический результат - использование промежуточного вещества формулы (II) позволяет получать хиральные пиперазиновые производные, которые активны в отношении 5-НТ_1A-рецептора, стереоселективным и конвергентным образом. 6 н. и 5 з.п. ф-лы.

.

1. Способ получения N-арилпиперазинов формулы VI

где R представляет собой C₁-С₃-алкил;

Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила;

Ary1 представляет собой С₆-С₁₂-ароматическую группу, необязательно одно- трехзамещенную заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, циано и амидогруппу, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода, включающий следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы I с NH₂R'

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил, и R' представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₇-ацил, С₅-С₁₀-арил, С₆-С₁₁-ароил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, ди-(С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил и ди(С₅-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкил;

b) гидрирование соединения формулы II, в котором R' не представляет собой Н, для превращения R' в Н;

c) кислотный гидролиз соединения формулы II, в котором R' представляет собой Н, с получением соединения формулы III

.

d) взаимодействие соединения формулы III с соединением формулы IV с получением соединения формулы V

где Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно одно- трехзамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, и L представляет собой пригодную удаляемую группу;

е) обработку соединения формулы V ароильным соединением, выбранным из ароилхлорида, ароилбромида и ароилангидрида, в присутствии основания с получением целевого соединения формулы VI.

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил, и R' представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₇-ацил, С₅-С₁₀-арил, С₆-С₁₁-ароил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, ди-(С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил и ди(С₅-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкил.

.

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил, включающий гидрирование соединения формулы II

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил, и R' выбран из группы, включающей C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₇-ацил, С₃-С₁₀-арил, С₆-С₁₁-ароил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, ди-(С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (C₅-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил и ди(С₅-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкил, для превращения R' в Н;

и кислотный гидролиз соединения формулы II, в котором R' представляет собой Н, с получением соединения формулы III.

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил,

Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно одно- трехзамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, включающий взаимодействие соединения формулы II

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил, и R' выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₇-ацил, С₅-С₁₀-арил, С₆-С₁₁-ароил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, ди-(С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (C₅-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил и ди(С₅-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкил,

или соединения формулы III

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил,

с соединением формулы IV

Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно одно - трехзамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, и L представляет собой пригодную удаляемую группу;

с получением соединения формулы V.

где R представляет собой C₁-С₃-алкил;

Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно замещенный до трехкратно заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила,

Aryl представляет собой С₆-С₁₂-ароматическую группу, необязательно одно- трехзамещенную заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей атомы галогенов, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил, циано- и амидогруппу, каждый из которых содержит не более шести атомов углерода,

включающий обработку соединения формулы V

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил,

Ar представляет собой дигидробензодиоксинил, бензодиоксинил или фенил, необязательно одно- трехзамещенный заместителями, независимо друг от друга выбранными из галогена, метокси, галогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила, ароильным соединением, выбранным из ароилхлорида, ароилбромида и ароилангидрида, в присутствии основания с получением целевого соединения формулы VI.

где R выбран из группы, включающей C₁-С₃-алкил, и R' выбран из группы, включающей Н, C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₂-С₇-ацил, С₅-С₁₀-арил, С₆-С₁₁-ароил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, ди-(С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₅-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил и ди(С₅-С₁₀)арил-(С₁-С₆)алкил,

и его оптические изомеры.