СРЕДСТВО СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ, ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ, НЕ ПРОНИКАЮЩИХ ЧЕРЕЗ ГЕМАТО-ЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР, ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ АНКСИОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2012 года по МПК A61K38/00 A61P25/18 

Описание патента на изобретение RU2470661C2

Изобретение относится к области медицины и касается применения антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2, для снижения уровня тревожности у млекопитающих, нуждающихся в этом.

Повышенная тревожность сопровождает эмоционально-стрессорные реакции, является субъективно неприятным состоянием и является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и других стрессогенных патологий.

Известные средства снижения уровня тревожности обладают значительными побочными эффектами, например диазепам, как и другие бензодиазепиновые анксиолитики, вызывает седацию и миорелаксацию. Длительное их применение приводит к формированию толерантности и зависимости. Поэтому существует необходимость в безопасных и эффективных анксиолитических средствах у лиц, страдающих повышенным уровнем тревожности, а также в качестве профилактики сердечно-сосудистых осложнений эмоционального стресса.

Изобретение основано на открытом нами принципе реципрокности периферического и центрального отделов эндогенной опиоидной системы (Судаков С.К., Тригуб М.М. Гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического звена эндогенной опиоидной системы. Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 2008. Т.146, №12. С.604-607). Исходя из этого принципа подавление активности периферических дельта-опиоидных рецепторов, расположенных в желудке млекопитающих, должно приводить к активации дельта-опиоидной системы в ЦНС, что и обуславливает анксиолитический эффект.

Нами обнаружено, что антагонисты дельта-опиоидных рецепторов, не проникающие через гемато-энцефалический барьер, снижают уровень тревожности млекопитающих при оральном применении. Этот эффект неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этих соединений. Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного средства снижения уровня тревожности.

Настоящее изобретение обеспечивает средство снижения уровня тревожности млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит один из антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, M-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2. (Priestley T, Turnbull MJ, Wei E. In vivo evidence for the selectivity of ICI 154129 for the delta-opioid receptor. Neuropharmacology. 1985 Feb; 24(2):107-10)

или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu) (Dray A, Nunan L. Selective delta-opioid receptor antagonism by ICI 174,864 in the central nervous system. Peptides. 1984 Sep-Oct; 5(5):1015-6).

Далее, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровня тревожности, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят антагонист дельта-опиоидных рецепторов, не проникающий через гематоэнцефалический барьер.

Далее, настоящее изобретение обеспечивает применение антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, для приготовления средства снижения уровня тревожности.

Предпочтительно использование пептидных антагонистов дельта-опиоиных рецепторов, в частности ICI 154, 129 (M-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2) или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu).

Предпочтительно в единичной дозированной форме для снижения уровня тревожности ICI 154,129 (M-154129; ICI 154,129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2) или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu) применяются в дозе 10-100 мкг.

Средство снижения уровня тревожности может быть приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.

Используя настоящее изобретение, становится возможным снижать уровень тревожности у млекопитающих, нуждающихся в этом.

Предпочтительно млекопитающие - это человек, страдающий повышенным уровнем тревожности, а также имеющий риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений эмоционального стресса.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.

Пример 1. ICI 154,129 снижает уровень тревожности при оральном введении.

Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в вентилируемых клетках по 5 животных. Крысам вводили физ. раствор (контроль) или ICI 154,129 (М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2), CAS No [83420-94-4]) в дозе 50 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку «крестообразный приподнятый лабиринт», где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время «реакций чистки». Различия считали достоверными при p<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 1.

Таблица 1 Время пребывания на открытых лучах Контроль (физ. раствор) ICI 154,129 Латентный период первого выхода (с) 15,1 13,7 Количество выходов на открытые лучи 2,11 5,38* Время пребывания на открытых лучах (с) 9,18 45,6** *Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10). ** - Р<0,01

Таблица 1 показывает, что ICI 154,129 достоверно снижает уровень тревожности при оральном применении.

Пример 2. ICI 174,864 снижает уровень тревожности при оральном введении.

Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 часов в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в вентилируемых клетках по 5 животных. Крысам вводили физ. раствор (контроль) или ICI 174,864 (N,N-diallyl-Tyr-Aib-Phe-Leu, CAS No [89352-67-0]) в дозе 50 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку «крестообразный приподнятый лабиринт», где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время «реакций чистки». Различия считали достоверными при р<0.05, вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2 Время пребывания на открытых лучах Контроль (физ. раствор) ICI 174,864 Латентный период первого выхода (с) 15,1 13,7 Количество выходов на открытые лучи 2,11 5,38* Время пребывания на открытых лучах (с) 9,18 45,6** *Достоверно отличается от контроля, Р<0.05 (n=10). ** - Р<0,01

Таблица 2 показывает, что ICI 174,864 достоверно снижает уровень тревожности при оральном применении.

Пример 3. Средство снижения уровня тревожности, содержащее ICI 154,129.

Примерный состав единичной дозированной формы средства снижения уровня тревожности (капсула) представлен в Таблице 2.

Таблица 3 Ингредиент 1 капсула Активный ингредиент: ICI 154,129 50мкг Вспомогательные ингредиенты: крахмал кукурузный, молочный сахар, тальк, аэросил, стеарат магния до 100%

Приготовление средства для снижения уровня тревожности. Ингредиенты таблицы 2 смешиваются в указанных соотношениях и капсулируются способом, известным из технического уровня.

Похожие патенты RU2470661C2

название год авторы номер документа
Применение гексапептида для снижения уровней внеклеточного белка HMGB1 при воспалительных заболеваниях 2021
  • Каркищенко Владислав Николаевич
  • Скворцова Вероника Игоревна
  • Помыткин Игорь Анатольевич
RU2813878C2
ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СРЕДСТВ, УВЕЛИЧИВАЮЩИХ ФИЗИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ 2012
  • Судаков Сергей Константинович
  • Башкатова Валентина Германовна
RU2508108C1
ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Уилльям Браун
  • Джон Димайо
  • Питер Шиллер
  • Рене Мартель
RU2146681C1
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ НА ОСНОВЕ ТРИДЕКАПЕПТИДА, СОДЕРЖАЩЕГО D-ОКТААРГИНИНОВЫЙ ВЕКТОР 2013
  • Титов Михаил Иванович
  • Елисеев Иван Иванович
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Шекунова Елена Васильевна
  • Кашкин Владимир Александрович
RU2538727C1
СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2005
  • Сзето Хэзел Х.
RU2376028C2
КОМПОЗИЦИЯ СТИМУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ГОРМОНА РОСТА В КРОВИ ЖИВОТНОГО И СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ СЕКРЕЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ГОРМОНА РОСТА 1987
  • Сирил Ярлинг Брауэрз[Us]
  • Фрэнк Олден Момани[Us]
  • Чинг Хсонг Чанг[Us]
  • Вейн Ливингстон Коуди[Us]
  • Джон Кларк Хаббс[Us]
  • Чарльз Ховард Фостер[Us]
RU2062618C1
АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПЕПТИДНОЙ СТРУКТУРЫ НА ОСНОВЕ УНДЕКАПЕПТИДА, СОДЕРЖАЩЕГО D-ОКТААРГИНИНОВЫЙ ВЕКТОР 2013
  • Титов Михаил Иванович
  • Елисеев Иван Иванович
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Шекунова Елена Васильевна
  • Кашкин Владимир Александрович
RU2541127C1
ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ С ВЫСОКОЙ СТЕПЕНЬЮ ПРОНИКНОВЕНИЯ НА ОСНОВЕ ПЕПТИДОВ И РОДСТВЕННЫХ ПЕПТИДАМ СОЕДИНЕНИЙ 2010
  • Юй Чунси
  • Сюй Лина
  • Чэнь Юйхуа
  • Янь Биньбин
  • Ту Шицянь
RU2627065C2
Способ стимуляции репаративной регенерации печени после ее резекции 2016
  • Солин Алексей Владимирович
  • Ляшев Юрий Дмитриевич
  • Ляшев Андрей Юрьевич
RU2636194C1
ПЕПТИДНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ ИЗ СЕМЕЙСТВА КАЛЬЦИТОНИНА (CGRP) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2017
  • Соарес Кристофер Дж.
RU2742826C2

Реферат патента 2012 года СРЕДСТВО СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ МЛЕКОПИТАЮЩЕГО, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ, ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ, НЕ ПРОНИКАЮЩИХ ЧЕРЕЗ ГЕМАТО-ЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР, ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ АНКСИОЛИТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии и терапии, и касается снижения уровня тревожности у млекопитающих. Для этого вводят антагонисты дельта-опиоидных рецепторов, не проникающие через гемато-энцефалический барьер, такие как М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1 -carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2. Достижение анксиолитического эффекта обеспечивается за счет реципрокности периферического и центрального отделов эндогенной опиоидной системы, что обусловливает активацию дельта-опиоидной системы в ЦНС путем подавления активности периферических дельта-опиоидных рецепторов в желудке. 3 н.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 470 661 C2

1. Средство снижения уровня тревожности млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит антагонист дельта-опиоидных рецепторов, не проникающий через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2.

2. Способ снижения уровня тревожности, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят антагонист дельта-опиоидных рецепторов, не проникающий через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2.

3. Применение антагонистов дельта-опиоидных рецепторов, не проникающих через гемато-энцефалический барьер, например М-154129; ICI 154, 129; N,N-Di(2-propenyl)-L-Tyr-N-[2-[[(S)-2-[[(S)-1-carboxy-3-methylbutyl]amino]-2-oxo-1-benzylethyl]thio]ethyl]-Gly-NH2 для приготовления средства снижения уровня тревожности.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2470661C2

ГЕПТАПЕПТИД С АДАПТОГЕННОЙ И АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1999
  • Дубынин В.А.
  • Ашмарин И.П.
  • Каменский А.А.
  • Малиновская И.В.
  • Алфеева Л.Ю.
  • Андреева Л.А.
  • Мясоедов Н.Ф.
RU2161500C1
СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ 2008
  • Баришполец Виктория Викторовна
  • Федотова Юлия Олеговна
  • Сапронов Николай Сергеевич
  • Александрова Ирина Яковлевна
  • Пиотровский Левон Борисович
RU2398761C2
СПОСОБ СНИЖЕНИЯ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ У ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2001
  • Доровских В.А.
  • Григорьев Н.Р.
  • Пластинин М.Л.
RU2196579C2
RU 2007134356 A, 20.03.2009.

RU 2 470 661 C2

Авторы

Судаков Сергей Константинович

Башкатова Валентина Германовна

Назарова Галина Алексеевна

Колясникова Ксения Николаевна

Даты

2012-12-27Публикация

2010-11-11Подача