СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОКРИСТАЛЛИЧЕСКОГО СОЛЬВАТА ЭТАНОЛА КОРТИЗОНА АЦЕТАТА Российский патент 2017 года по МПК C07J7/00 A61K31/573 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии и медицины, касается способа получения сольвата этанола кортизона ацетата, который может быть использован для совершенствования процесса получения и очистки кортизона ацетата, относящегося к группе стероидных гормонов и активно применяемого в качестве лекарственного препарата в качестве противовоспалительного, десенсибилизирующего, антиаллергического, противошокового, антитоксического и иногда иммунодепрессивного препарата.

Кортизон ацетат С₂₃Н₃₀О₆ с химической структурой:

имеет орторомбическую элементарную ячейку с пространственной группой P2₁2₁2₁ и параметрами а=11.048, b=7.102, с=27.095 и объемом элементарной ячейки V=2125.95³.

Существуют многочисленные методы синтеза кортизона ацетата, но из них практический интерес имеют лишь те, которые приводят к высокому выходу конечного продукта. Так как кортизон ацетат относится к лекарственным средствам, используемым в медицинской практике, к нему применяются жесткие требования по чистоте, а именно содержание примесей в нем должно быть менее 0,01%. К сожалению, используемые в этих методах синтеза способы очистки обладают рядом недостатков.

Известен способ получения кортизона ацетата путем окисления 21-моноацетата соединения ЭПИ-F с помощью раствора Килиани (авторское свидетельство №148096, опубл. 1962 г.). В результате окисления получают осадок кортизона ацетата, нуждающийся в очистке, для которой его промывают раствором соды, затем высушивают над концентрированной серной кислотой в вакуум-эксикаторе и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Недостатком данного изобретения является многостадийный и трудоемкий способ очистки кортизона ацетата, кроме того, данный процесс затруднен малой растворимостью кортизона ацетата в спиртах.

Известен способ получения кортизона ацетата (№370229, опубл. 15.11.1973 г.), в котором в качестве исходного вещества используется гидрокортизон, трансформация которого осуществляется с помощью мицелия гриба Tieghemella orchidie. После трансформации выделенный гидрокортизон обрабатывают хлороформом и содержащиеся в нем стероиды известными методами превращают в кортизон ацетат. Конечной стадией данного процесса является очистка получаемого продукта перекристаллизацией из спирта.

Недостатком метода отчистки конечного продукта в данном способе получения кортизона ацетата является длительное время процесса, так как кортизон ацетат мало растворим в этаноле.

Одним из перспективных способов получения стероидных гормонов является метод их микробиологической трансформации. Однако его недостатком является низкая загрузка производственных мощностей, связанная с тем, что производные стероидных гормонов обладают малой растворимостью. Поиск решения этой проблемы посредством получения промежуточных соединений, обладающих более высокой растворимостью, является актуальной задачей.

Известно изобретение (RU 2093185 С1, кл. A61K 47/28, A61K 9/06, опубл. 20.10.1997 г.), представляющее собой мазь «синадекс», включающая в себя производные стероидных гормонов с циклодекстрином, который обладает свойством образовывать с различными веществами соединения включения или клатраты, тем самым приводя к изменению их физико-химических свойств, в том числе и к повышению растворимости.

Недостатком данного изобретения является многостадийный способ получения производных стероидных гормонов с циклодекстрином. Кроме того, данные промежуточные соединения не могут решить проблему очистки стероидных гормонов.

Известны гептановые сольваты стероидов (RU 2012109600 А, кл. A61K 9/14, опубл. 20.09.2013 г.), представляющие собой сольваты белкометазона, полученные в кристаллической форме.

Недостатками данного изобретения являются его узкая направленность на получение кристаллизованных частиц DPI композиций для порошковых ингаляторов, а также сложность аппаратного оформления.

В задачу изобретения положено создание нового способа получения монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата для очистки кортизон ацетата.

Техническим результатом от использования предлагаемого изобретения является упрощение способа и сокращение времени очистки кортизон ацетата, а также сокращение в нем количества примесей.

Это достигается тем, что в процессе очистки в качестве промежуточного соединения получают монокристаллы сольвата этанола кортизона ацетата, из которых известными методами получают чистый образец кортизона ацетата.

На фиг. 1 представлена структура монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата, где серый цвет - атом углерода, белый цвет - атом водорода, красный цвет - атом кислорода.

На фиг. 2 представлены фотографии монокристаллов сольвата этанола кортизона ацетата игольчатого типа.

Монокристаллический сольват этанола кортизона ацетата C₂₃H₃₀O₆⋅C₂H₅OH имеет следующую химическую структуру:

Монокристалл сольвата этанола кортизона ацетата представляет собой молекулу кортизона ацетата, соединенную с молекулой этилового спирта посредством межмолекулярного взаимодействия. Связи между атомами и их взаимное расположение в молекуле отражены на фиг. 1 и в таблицах 1, 2.

Получение сольвата этанола кортизона ацетата осуществляют следующим образом.

Растворяют кристаллический кортизон ацетат в хлороформе в массовом соотношении 1:15 при комнатной температуре. Затем добавляют к полученному раствору этиловый спирт в массовом отношении к исходному раствору 1:10. Полученный раствор выпаривают при температуре 3-10°С до полного высыхания.

Например, кристаллический кортизон ацетат в количестве 1 г растворяют в 10 мл хлороформа при комнатной температуре. Затем к полученному раствору добавляют 2 мл этилового спирта. Полученный раствор выпаривают при 3-10°С до полного высыхания.

Полученный кристаллический сольват кортизона ацетата с этанолом C₂₃H₃₀O₆⋅С₂Н₅ОН по данным рентгеноструктурного анализа на монокристалле имеет моноклинную элементарную ячейку с пространственной группой P2₁ и с параметрами a=9.6973(4), b=7.4950 (3), c=16.1828(7), моноклинным углом β=93.559(4)° и объемом ячейки V=1173.92(8)³.

Очистку кортизона ацетата от примесей с помощью сольват этанола кортизона ацетата осуществляют следующим образом.

Например, полученный химическим способом неочищенный кортизон ацетат в количестве 1 г растворяют в 10 мл хлороформа, затем добавляют 2 мл этилового спирта. Полученный раствор выпаривают при 3-10°С до полного высыхания. Образовавшиеся монокристаллы сольвата этанола кортизона ацетата в течение часа подвергают воздействию температуры в диапазоне от 80-100°С. В результате нагревания получают чистый кортизон ацетат с содержанием примесей менее 0,01%.

Получение сольвата этанола кортизона ацетата не требует сложного аппаратного оформления, а образование монокристаллов данного соединения позволяет исключить большую часть примесей в конечном продукте.

Таким образом, предлагаемое изобретение обеспечивает упрощение способа и сокращение времени очистки кортизон ацетата, а также сокращение в нем количества примесей.

Изобретение относится к способу получения монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата, включающему растворение кристаллического кортизон ацетата в хлороформе в массовом соотношении 1:15 при комнатной температуре, добавление к полученному раствору этилового спирта в массовом отношении к исходному раствору 1:10, выпаривание полученного раствора при температуре 3-10°С до полного высыхания. Технический результат: упрощение способа получения монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата, сокращение времени очистки кортизон ацетата, сокращение количества примесей. 2 ил., 2 табл.

Способ получения монокристаллического сольвата этанола кортизона ацетата, включающий растворение кристаллического кортизон ацетата в хлороформе в массовом соотношении 1:15 при комнатной температуре, добавление к полученному раствору этилового спирта в массовом отношении к исходному раствору 1:10, выпаривание полученного раствора при температуре 3-10°С до полного высыхания.