Способ прогнозирования вероятности детекции истинной желудочковой тахиаритмии у пациентов с имплантированными устройствами для первичной профилактики внезапной сердечной смерти Российский патент 2019 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования возникновения желудочковой тахикардии у пациентов с первичной профилактикой внезапной сердечной смерти (ВСС).

Имплантируемый кардиовертер - дефибриллятор (ИКД), в том числе в сочетании с сердечной ресинхронизирующей терапией, является высоко эффективным методом снижения уровня смертности вследствие желудочковых тахиаритмий (ЖТА) у пациентов с высоким риском ВСС [Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmia. N Engl J Med 1996; 335:1933-40. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005; 352:225-37. [Erratum, N Engl J Med 2005; 352:2146. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002; 346:877-83. Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004; 350:2140-50.].

Однако известно, что часть электротерапии может быть применена пациенту вследствие суправентрикулярных, а не ЖТА, несмотря на современные алгоритмы дискриминации, применяемые в аппаратах с функцией дефибрилляции [Daubert JP, Zareba W, Cannom DS, et al. Inappropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks in MADIT II: frequency, mechanisms, predictors, and survival impact. J Am Coll Cardiol 2008;51: 1357-65. Van Rees JB, Borleffs CJ, de Bie MK, et al. Inappropriate implantable cardioverter defibrillator shocks: incidence, predictors, and impact on mortality. J Am Coll Cardiol 2011; 57:556-62.]. Такая немотивированная терапия из-за ложной детекции ЖТА имеет побочные эффекты, и по данным Daubert et al. нередко встречается у пациентов с ИКД - от 8 до 40% случаев [Daubert JP, Zareba W, Cannom DS, et al. Inappropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks in MADIT II: frequency, mechanisms, predictors, and survival impact. J Am Coll Cardiol 2008;51: 1357-65.]. Возникновение ненужного разряда ИКД было ассоциировано с удвоенным риском общей смертности вследствие механических и гемодинамических побочных эффектов, а также потенциально фатального проаритмогенного эффекта.

Основой для нанесения электротерапии в имплантируемом электронном устройстве (ИЭУ) с функцией дефибрилляции является детекция тахикардии в запрограммированной частотной зоне, измеряемой в виде временного интервала в миллисекундах и/или ударах в минуту. Детектируемый эпизод аритмии классифицируется как ЖТА после применения всех установленных дискриминаторов нормального и патологического ритма. Таким образом, чем больше эпизодов детектируется и классифицируется как ЖТА, тем чаще возможно нанесение электротерапии. Оценивая потенциальный риск возникновения истинной ЖТА, возможно индивидуальное программирование параметров детекции в ИКД для уменьшения количества немотивированной электротерапии на фоне суправентрикулярных тахикардий.

Одним из неинвазивных методов прогнозирования возникновения истинной желудочковой аритмии у пациентов с ИКД является математическое моделирование. В создаваемую модель в качестве входных параметров вносятся индивидуальные данные каждого конкретного пациента, и результатом является значение вероятности детекции истинной ЖТА, выраженное в относительных единицах.

Известен метод прогнозирования жизнеопасных желудочковых аритмий, основанный на создании персонализированной модели прогнозирования жизнеопасных желудочковых тахиаритмий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, не имеющих имплантированных устройств с функцией дефибрилляции [Frolov A.V., Vaikhanskaya T.G., персонализированной модели прогнозирования жизнеопасных желудочковых тахиаритмий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, не имеющих имплантированных устройств с функцией дефибрилляции [Frolov A.V., Vaikhanskaya T.G., Melnikova О.Р., Vorobiev A.P., Guel L. M. Risk stratification personalised model for prediction of life-threatening ventricular tachyarrhythmias in patients with chronic heart failure. Kardiologia Polska 2017; 75,7: 682-688.]. Известная модель основана на одно- и многофакторном математическом анализе (логистическая регрессия Кокса). Бинарная модель логистической регрессии продемонстрировала высокую прогностическую значимость дискриминантной функции с чувствительностью 80,8% и специфичностью 99,1% (F=31.2, χ2=143.2, р<0,0001). Выборка первичных данных составила 240 пациентов, основными параметрами для анализа являлись: фракция выброса левого желудочка, альтернация Т-волны, вариабельность сердечного ритма, длительность интервала QT, другие эхокардиографические и электрокардиографические параметры; средний период наблюдения составил 36.8±5.7 месяцев.

К основным недостаткам вышеописанного метода прогнозирования жизнеопасных желудочковых аритмий следует отнести: неоднородную выборку пациентов (различный генез хронической сердечной недостаточности - ишемический и неишемический; часть пациентов имела имплантированные устройства с функцией дефибрилляции - 49%, часть -нет); объединение пациентов с синусовым ритмом и с фибрилляцией предсердий, включая среднюю частоту сердечных сокращений; значимый разброс значений фракции выброса левого желудочка - 32,8±10,9%, который по данным многоцентровых исследований, посвященных синдрому внезапной сердечной смерти, является не вполне корректным. Показано, что риск внезапной смерти значимо выше при фракции выброса левого желудочка 35% и менее [Jagmeet P. Singh, Helmut U. Klein, David Т. Huang, Sven Reek, Malte Kuniss, Aurelio Quesada, Alon Barsheshet, David Cannom, Ilan Goldenberg, Scott McNitt, James P. Daubert, Wojciech Zareba and Arthur J. Moss. Left Ventricular Lead Position and Clinical Outcome in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy (MADIT-CRT) Trial. Circulation. 2011; 123:1159-1166.]. Кроме того, в вышеуказанной модели отсутствуют данные о параметрах ритма на фоне визитов к врачу и их соответствующая динамика. Следует отметить, что авторы оставили без должного внимания такие параметры, как основной диагноз пациента, объединили различную этиологию хронической сердечной недостаточности, а некоторые расчеты формулы были с учетом ширины комплекса QRS, который сам по себе является независимым предиктором внезапной сердечной смерти [Moss A. J., Zareba W., Hall W. J., et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction // N. Eng. J. Med. - 2002. - N. 346. - P. 877-883.]. Ключевыми параметрами для расчета прогноза жизнеопасных желудочковых нарушений ритма явились: альтернация Т-волны, вариабельность сердечного ритма, ригидность сердечного ритма, дисперсия интервала QT. На основе одно- и многофакторного анализа были выделены следующие параметры, связанные с возникновением жизнеопасных желудочковых тахикардий: неустойчивые пароксизмы ЖТ (5 и более комплексов с ЧСС 150 уд/мин и выше), аномальная альтернация Т-волны более 25%, фракция выброса левого желудочка 21% и менее, более 1500 желудочковых экстрасистол в сутки по данным суточного мониторирования ЭКГ, дисперсия интервала QT≥70 мс, ширина комплекса QRS > 122 мс в одном из отведений V1-V3, а также неустойчивые пароксизмы ЖТ более 3 комплексов с ЧСС 120 уд/мин и выше.

Таким образом, в указанной математической модели имеется недостаточный объем доказательств прогностической значимости логистической регрессии для определения риска стойких ЖТА.

Предлагаемое изобретение решает задачу создания способа прогнозирования вероятности детекции истинной ЖТА у пациентов с имплантированными устройствами для первичной профилактики ВСС.

Получаемый при использовании заявленного способа технический результат состоит в снижении риска нанесения немотивированной электротерапии ИКД вследствие суправентрикулярных тахиаритмий.

Указанный технический результат при реализации изобретения достигается тем, что в способе прогнозирования вероятности детекции истинной желудочковой тахиаритмий (ЖТА) у пациентов с имплантированными устройствами для первичной профилактики внезапной сердечной смерти, включающем выявление у пациента показателей: диагноз фибрилляции предсердий (ФП) на момент имплантации (X1); наличие трепетания предсердий в анамнезе и на момент имплантации устройства (Х2); наличие персистирующей фибрилляции предсердий на визите программирования имплантированного устройства (Х3); зарегистрированная пароксизмальная ФП по данным имплантированного устройства или непосредственно на визите пациента (Х4), которые оценивают при наличии как «1», при отсутствии как «0»; также определяют значение частоты сердечных сокращений (Х5, уд/мин) на момент визита пациента; далее рассчитывают логистическую функцию для оценки риска истинной детекции ЖТА по формуле:

ψ=В-А1*Х1+А2*Х2+А3*Х3+А4*Х4+А5*Х5

Где:

А1-А5 - величина коэффициента соответсвующего признака в соответствии с таблицей 3, содержащейся в описании;

X1-Х5 - значения выявленных показателей у пациента;

В - свободный член уравнения, равный 3,81;

по полученным значениям логистической функции ψ оценивают риск истинной ЖТА: если величина ψ менее -2,94, риск истинной детекции ЖТА менее 5%; если величина ψ от -2,94 до 0 - риск истинной детекции ЖТА от 5 до 50%; если величина ψ 0-2,94 - риск истинной детекции ЖТА 50-95%; если величина ψ более 2,94 - риск истинной детекции ЖТА более 95%.

Основой заявленного способа является построение логистической регрессионной модели (прогностической модели), позволяющей получить вероятность риска детекции истинной ЖТА в зависимости от степени выраженности конкретного набора признаков, сопровождающих факт детекции ЖТА, и степени влияния одного или группы таких признаков, в том числе в процентах, на вероятность наступления прогнозируемого события (риск истинной детекции ЖТА). Оценивая потенциальный риск возникновения истинной ЖТА, возможно индивидуальное программирование параметров детекции в имплантированном ИЭУ для уменьшения количества ненужной электротерапии, более строгий медикаментозный контроль состояния пациента с высоким риском внезапной сердечной смерти. Было проанализировано 370 визитов среди 83 пациентов с детекцией ЖТА в ходе наблюдения, из них на 114 (30,81%) визитах регистрировались эпизоды в зоне детекции ЖТА: на 70 - эпизоды ФЖ (от 1 до 121 эпизодов), на 23 - детекция устойчивых пароксизмов ЖТА (от 1 до 31 эпизода) и на 21 визите - и тот и другой вид ЖТА. Суммарно детектировано 225 эпизодов в зоне ЖТА, 496 эпизодов в зоне ФЖ. Электротерапия в виде АТС была применена 464 раза, нанесено 255 шоков. На 73 (64,0%) визитах установлен факт детекции ложной ЖТА. После анализа эндограмм событий, записанных в память аппаратов, 181 (71,0%) раз (от 1 до 32 на визит) нанесение шока было расценено как ненужное, то есть шоки нанесены не на ФЖ или стойкую ЖТА, также ненужным было применение АТС в 22 из 108 (20,4%) случаев, суммарное количество попыток в данном случае не учитывалось. Самой частой причиной ложной детекции была тахисистолическая ФП с ЧСС более 170- 200 в минуту (58,9%, 43/73). В 12 случаях (16,4%) отмечена детекция Т-волны, синусовая тахикардия в зоне детекции ЖТ - 5 раз (6,9%), ТП с ЧСС более 200 в минуту - 4 раза (5,5%), остальные случаи пришлись на двойной счетчик (2), шум на 189 электроде (2), сочетание ФП и детекции Т-волны (2). Таким образом, суммарно суправентрикулярные аритмии явились причиной ложной детекции ЖТА у пациентов с первичной профилактикой ВСС в 47,37% (54/114) от всех детекций.

Для построения логистической регрессионной модели оценки вероятностного риска детекции истинной желудочковой ЖТА, выполняют анализ качественных и количественных показателей для выявления наиболее значимых и повторяемых признаков, сопровождающих факт детекции ЖТА. Оценивают этиологию хронической сердечной недостаточности (ХСН), исходный аритмологический диагноз, сопутствующие заболевания, медикаментозную терапию основного заболевания и сопутствующей патологии, тип ритма, частоту ритма и интервалы на момент визита к врачу, данные эхокардиографии (ЭХОКГ) в динамике. Из всех анализируемых показателей для пациентов с первичной профилактикой ВСС выявляют пять наиболее значимых и повторяемых признаков, достоверно связанных с детекцией ЖТА по данным статистики имплантированных электронных устройств (ИЭУ) с функцией дефибрилляции и анализа записанных электрограмм: диагноз фибрилляции предсердий (ФП) на момент имплантации; наличие трепетания предсердий в анамнезе и на момент имплантации; наличие персистирующей фибрилляции предсердий на визите программирования ИЭУ; зарегистрированная пароксизмальная ФП по данным ИЭУ или непосредственно на визите пациента; значение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на момент визита программирования.

Методом построения классификационных деревьев было получено пороговое значение ЧСС в 70 уд/мин, принципиально важное для оценки риска детекции истинной ЖТА. Были получены значения выделенных показателей в группах с ложной и истинной детекцией ЖТА при различных категориях качественных показателей, представленные в таблице 2.

Обобщенная оценка по всему комплексу отобранных параметров в вероятностном формате риска детекции истинной/ложной ЖТА была получена на основе логистического регрессионного анализа. Логистическая регрессионная модель позволяет рассчитать вероятность явления в зависимости от степени выраженности конкретного набора 192 предикторных признаков (прогноз положительного эффекта дается при у > 0,5, отрицательного - при у≤0,5) и степень влияния одного или группы предикторных признаков, в т.ч. и в процентах, на вероятность наступления прогнозируемого события (риск детекции истинной ЖТА).

Комплекс модельных характеристик для оценки риска детекции истинных ЖТА посредством логистической регрессии представлен в таблице 3.

Величина коэффициентов (An), получена на основании расчетов в системе математического анализа STATISTICA, версия 10.0. Рассчитывают логистическую функцию для оценки риска истинной детекции ЖТА по формуле:

ψ=В-А1*Х1+А2*Х2+А3*Х3+А4*Х4+А5*Х5,

где:

А1-А5 - величина коэффициента соответствующего признака;

X1-Х5 - значения параметров признаков, достоверно связанных с детекцией;

В - свободный член уравнения;

Каждый из коэффициентов регрессии описывает размер вклада соответствующего фактора. Положительный коэффициент регрессии означает, что данный фактор увеличивает общий риск (т.е. повышает вероятность анализируемого исхода) при его увеличении, в то время как отрицательный коэффициент означает, что этот фактор уменьшает риск. Величина коэффициентов регрессии определяет влияние на совокупный риск, а также в случае 192 разномасштабных, т.е. измеряемых в разных единицах переменных, выравнивает масштаб. При этом свободный член рассчитывается так, чтобы при ψ=0, у - был равен значению 0,5 по логистической кривой. Чтобы воспользоваться моделью и точно оценить риск, необходимо по реальным данным рассчитать ψ (ось абцисс), а затем по универсальной формуле логистической кривой у=ехр(ψ)/(1+ехр(ψ)), определить вероятность шанса детекции истинной ЖТА (ось ординат). По полученным значениям логистической функции ψ оценивают риск истинной детекции ЖТА: если величина ψ менее -2,94, риск истинной детекции ЖТА менее 5%; если величина ψ от -2,94 до 0 - риск истинной детекции ЖТА от 5 до 50%; если величина ψ 0-2,94 - риск истинной детекции ЖТА 50-95%; если величина ψ более 2,94 - риск истинной детекции ЖТА более 95%.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами:

Пример 1. Пациент без анамнеза ФП на момент имплантации ИКД, но с указанием на трепетание предсердий. На одном из визитов по данным статистики ИЭУ зарегистрированы пароксизмы ФП, при этом ЧСС на визите составляла 74 уд/мин.

Берется полный набор - 5 параметров - данного пациента.

В формулу ψ=3,81-1,65*Х1-57,37*Х2-0,39*Х3-51,01*Х4-0,03*Х5 подставляются значения:

ψ=3,81-1,65*0-57,37*1-0,39*0-51,01*1-0,03*74--106, 8

Пользуясь оценочными значениями для VF, получается, что риск детекции истиной желудочковой тахиаритмий менее 5%. Таким образом, у данного пациента если в процессе наблюдения будет возникать тахиаритмия в зоне детекции, она наиболее вероятно будет наджелудочковой, т.е. детекция ЖТА будет ложной.

Пример 2. Другой пациент для примера, у которого отсутствует анамнез ФП, трепетания предсердий, не регистрировалась ФП в процессе наблюдения, ЧСС на момент осмотра 55 уд/мин.

ψ=3,81-1,65*0-57,37*0-0,39*0-51,01*0-0,03*55=2,16

Риск положительной детекции больше 50%, но меньше 95%. Точный вариант уравнения:

у=ехр(ψ)/(1+ехр(ψ))=0,8966, т.е. 90%.

Таким образом, если у данного пациента будет тахиаритмия в зоне детекции ЖТА, она наиболее вероятно будет желудочковой.

Настоящий пример демонстрирует риск возникновения истинной жизнеопасной тахиаритмий с использованием предложенной модели, возможно индивидуальное программирование параметров детекции в имплантированном электронном устройстве с целью уменьшения количества ненужной электротерапии, более строгие рекомендации по медикаментозному ведению пациентов с первичной профилактикой внезапной сердечной смерти.

Заключение

Нанесение электротерапии на тахисистолическую форму фибрилляции предсердий является нередким явлением, так как работа встроенных в ИКД дискриминаторов с алгоритмами распознавания ЖТА основывается в первую очередь на вхождении тахиаритмий в зону детекции, затем последовательно применяются этапы внезапности начала пароксизма, стабильности колебаний длины цикла, анализа соотношения желудочкового и предсердного ритмов, а на фоне ФП без должного медикаментозного контроля частота может быть достаточно высокой, длина цикла тахикардии - достаточно стабильной. На этом фоне ИКД принимает решение о наличии жизнеопасной аритмии и наносит электротерапию.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости более тщательного контроля частоты ритма у пациентов с имплантированными дефибрилляторами.

Заявитель просит рассмотреть представленные материалы заявки «Способ прогнозирования вероятности детекции истинной желудочковой тахиаритмий у пациентов с имплантированными устройствами для первичной профилактики внезапной сердечной смерти» на предмет выдачи патента РФ на изобретение.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования возникновения желудочковой тахиаритмии (ЖТА). Выявляют у пациента показатели: диагноз фибрилляции предсердий (ФП) на момент имплантации (X1); наличие трепетания предсердий в анамнезе и на момент имплантации устройства (Х2); наличие персистирующей фибрилляции предсердий на визите программирования имплантированного устройства (Х3); зарегистрированная пароксизмальная ФП по данным имплантированного устройства или непосредственно на визите пациента (Х4), значение частоты сердечных сокращений (Х5, уд/мин) на момент визита пациента. Далее рассчитывают логистическую функцию для оценки риска истинной детекции ЖТА по заявленной формуле. По полученным значениям логистической функции ψ оценивают риск истинной ЖТА. Если величина ψ менее -2,94, риск истинной детекции ЖТА менее 5%. Если величина ψ от -2,94 до 0, риск истинной детекции ЖТА от 5 до 50%. Если величина ψ 0-2,94, риск истинной детекции ЖТА 50-95%. Если величина ψ более 2,94, риск истинной детекции ЖТА более 95%. Способ позволяет прогнозировать вероятность детекции истинной ЖТА у пациентов с имплантированными устройствами, снизить риск нанесения немотивированной электротерапии в имплантируемом электронном устройстве (ИКД) вследствие суправентрикулярных тахиаритмий за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 3 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования вероятности детекции истинной желудочковой тахиаритмии (ЖТА) у пациентов с имплантированными устройствами для первичной профилактики внезапной сердечной смерти, включающий выявление у пациента показателей: диагноз фибрилляции предсердий (ФП) на момент имплантации (X1); наличие трепетания предсердий в анамнезе и на момент имплантации устройства (Х2); наличие персистирующей фибрилляции предсердий на визите программирования имплантированного устройства (Х3); зарегистрированная пароксизмальная ФП по данным имплантированного устройства или непосредственно на визите пациента (Х4), которые оценивают при наличии как «1», при отсутствии как «0»; также определяют значение частоты сердечных сокращений (Х5, уд/мин) на момент визита пациента; далее рассчитывают логистическую функцию для оценки риска истинной детекции ЖТА по формуле:

ψ=В-А1*Х1+А2*Х2+А3*Х3+А4*Х4+А5*Х5,

где:

А1-А5 - величина коэффициента соответствующего признака в соответствии с таблицей 3, содержащейся в описании;

X1-Х5 - значения выявленных показателей у пациента;

В - свободный член уравнения, равный 3,81;

по полученным значениям логистической функции ψ оценивают риск истинной ЖТА: если величина ψ менее -2,94, риск истинной детекции ЖТА менее 5%; если величина ψ от -2,94 до 0, риск истинной детекции ЖТА от 5 до 50%; если величина ψ 0-2,94, риск истинной детекции ЖТА 50-95%; если величина ψ более 2,94, риск истинной детекции ЖТА более 95%.