ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА Российский патент 2020 года по МПК C07D471/04 C07D403/04 A61P31/16 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Данное заявление требует права и интересов патентной заявки Китая на изобретение №201610804101.3, поданной в Государственное управление по защите прав интеллектуальной собственности КНР 05-ого. сентября 2016 года и патентной заявки Китая на изобретение №201611238759.9, поданной в Государственное управление по защите прав интеллектуальной собственности КНР 28-ого декабря сентября 2016 года. Здесь в порядке ссылки в целом вживляются все содержания в данный текст.

Область техники

Данное изобретение имеет отношение к химическим соединениям одной категории против вирусов гриппа, и применению в процессе изготовления связанных лекарств от вирусов гриппа. Конкретно имеет отношение к химическим соединением, показанным формулой (1), и его фармацевтическимприемлемымсолям.

Уровень техники

Вирусы эпидемического гриппа, то есть вирусы гриппа (influenza virus, IFV), являются сегментными-образными вирусами RNA противоположного значения однонарной цепи, которые приведут людей и животных к заболеванию эпидемическим гриппом. Большая вспышка эпидемического гриппа приведет к смерти тысячи и тысячи людей, и взывает большое общественное беспокойство, и увеличивает общественные нестабильные факторы.

Эпидемический грипп может порождать прямую себестоимость из-за потери производственных сил и коррелятивных медицинских ресурсов, и косвенную себестоимость предохранительных мер. В США, эпидемический грипп приносит ущерб накопляющегося итога десяти миллиардов долларов в год, по подсчету, в будущем пандемия гриппа сможет вызывать прямую и косвенную себестоимость нескольких ста миллиардов долларов. Предохранительная себестоимость тоже очень высокая, правительства всех стран во всем мире уже расходовали несколько миллиардов долларов для пандемии птичьего гриппа H5N1 на подготовку и планирование, себестоимость и покупку медикаментов и вакцин, и распространяют тренировки бедствия и повышают коррелятивные стратегии охраны границы.

В настоящее время лечение гриппа включает в себя вакцинацию и химическое лечение и химиопрофилактику с использованием медикаментов против вирусов. Медикаменты против вирусов тоже могут предназначаться для лечения гриппа, в том числе, и ингибитор нейраминидазы, например, озелтамивир (тамифлю), он имеет значительный эффект на вирус гриппа А, но обнаружились через клиническое наблюдение, что для данных видов ингибиторов нейраминидазы уже возникает штамм вируса устойчивости к лекарственному препарату. В области против вирусов гриппа, в клинке очень требуются медикаменты против вирусов, имеющие совсем новый механизм действия, который может лечить грипп с использованием единичного лекарства или совместно использовать с медикаментами других механизмов действия против вирусов, поступающие в продажу, для профилактики и лечения гриппа А.

В том числе WO 2010148197 сообщило о следующем химическом соединении:

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет химические соединения и его фармацевтические приемлемые соли, показанные структурной формулой (I),

Среди ней,

R₁ выбирают из C_1-6 алкилтиа, 5~6 членного гетероарила, С_2-6 алкина, С_3-6 циклоалкила, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R';

T₁ выбирают из N или СН;

Т₂ выбирают из N или С(R₂);

R₂ выбирают из H, F, Cl, Br, I;

R₃ выбирают из Н, галоида, CN, NH₂, ОН, или выбирают из C_1-6 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 штуками R или R';

R выбирают из галоида, ОН, NH₂, CN, СООН, или выбирают из С_1-6 алкила, С_1-6 гетероалкила, С_3-6 циклоалкила, 3~6 членного гетероциклоалкила, 3~6 членного гетероциклоалкила-С(=O)-, 3~6 членного гетероциклоалкила-(СН₂)_1-3-, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R';

R' выбирают из: F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH₂, СООН, Me, NHCH₃, N(CH₃)₂,

Описанное «Гетеро» 5-6 членного гетероарила, C_1-6 гетероалкила, С_3-6 циклоалкила, 3-6 членного гетероциклоалкила выбирают из N, -S-, -O-, -NH-;

В любом вышеуказанном случае, число гетероатомов или групп гетероатома отдельно независимо выбирают из 1, 2 или 3.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирают из F, Cl, Br₅, I, OH, NH₂, CN, COOH, или выбирают из С_1-3 алкила, C_1-3 гетероалкила, С_3-6 циклоалкила, 3~6 членного гетероциклоалкила, 3~6 членного гетероциклоалкила-С(=O)-, 3~6 членного гетероциклоалкиа-CH₂-, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирают из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, COOH, , или выбирают из Me, Et, C_1-3 алкилтиа, С_3-6 циклоалкила, азетидинила, пирролидинила, ииперазинила, морфолинила, пирролидинила-C(=O)-, морфолинила -С(=O)-, пирролидинила-C(=O)-, пиперазинила-СН₂-, морфолинила-СН₂-, пирролидинила-СН₂-, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирается из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, COOH, , или выбирается из Me, Et, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирается из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, Me, Et, CN, COOH,

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из C_1-3 алкилтиа, С_2-4 алкинила, С_3-5 циклоалкила, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из:

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из пиридила, пиразолила, имидазолила, тиенила, оксазолила, изоксазолила,необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R'

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из:

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из:

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное Т₂ выбирается из: N, СН или C(F).

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₃ выбирается из Н, галогена, CN, NH₂, ОН, или выбирается из С_1-3 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 штуками R или R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₃ выбирается из H, F, Cl, Br, I, CN, NH₂, OH, или выбирается из Me, Et, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R'.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₃ выбирается из H, F, Cl, Br, I, CN, NH₂, OH, Me, Et, CF₃.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанный структурный мотив выбирается из:

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирается из: F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, CN, СООН, или выбирается из C_1-3 алкила, C_1-3 гетероалкила, С_3-6 циклоалкил, а 3-6-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила-C(=О)-, 3-6-членного циклоалкила-CH2-, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определяются как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирается из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, COOH, или выбирается из Me, Et, С_1-3 алкилтиа, С_3-6 циклоалкила, азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, морфолинила, пиперазинила-С(=О)-, морфолинила-С(=О)-, пирролидинила-С(=О)-, пиперазинила-СН₂-, морфолинила-CH₂-, пирролидинила-СН₂-, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R', другие переменные величины определяются как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирается из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, COOH, , или выбирается из Me, Et, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R', другие переменные величины определяются как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R выбирается из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, Me, Et, CN, COOH, другие переменные величины определяются как вышеуказанные

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из C_1-3 алкилтиа, С_2-4 алкинила, С_3-5 циклоалкила, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из х необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из , другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из пиридила, пиразолила, имидазолила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определяются как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определяются как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из: другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₁ выбирается из: другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное Т₂ выбирается из N, СН или C(F), другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₃ выбирается из Н, галогена, CN, NH₂, ОН, или выбирается из C_1-3 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₃ выбирается из Н, F, Cl, Br, I, CN, NH2, ОН, или выбирается из Me, Et, необязательно замещенных 1, 2 или 3 штуками R или R', другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанное R₃ выбирается из Н, F, Cl, Br, I, CN, NH2, ОН, Me, Et, CF3, другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанный структурный мотив выбирается из другие переменные величины определены как вышеуказанные.

В нескольких вариантах настоящего изобретения, вышеуказанные химические соединения и их фармацевтические приемлемые соли, они выбираются из

Среди них, R₁, R₃ определены как вышеуказанные.

Еще несколько вариантов настоящего изобретения были произвольно составлены из вышеуказанных переменных величин.

Настоящее изобретение и предоставляет химические соединения, показанные следующей формулой, или его фармацевтические приемлемые соли, они выбираются из:

Настоящее изобретение и предоставляет химические соединения, показанные следующей формулой, или его фармацевтические приемлемые соли, они выбираются из:

Настоящее изобретение и предоставляет применение вышеуказанных химических соединений или его фармацевтических приемлемых солей при изготовлении лекарств против вирусов гриппа.

Технический эффект

Настоящее изобретенное химическое соединение в основном применяется для профилактики и лечения эпидемического гриппа, вызванного вирусом гриппа А, и эпидемического гриппа, вызванного высокопатогенными вирусами птичьего гриппа, по сравнению с существующими клиническими препаратами оно имеет высокую безопасность, хорошую пероральную биодоступность, и все еще обладает значительным потенциалом противовирусной активности против штамма гриппа А, у которого возникает лекарственная устойчивость к существующим клиническим препаратам.

Определения

При отсутствии иных указаний, следующие термины и фразы, используемые в данном документе, имеют следующие значения. Определенный термин или фраза не должны считаться неопределенными или неясными без конкретного определения, но должны пониматься в обычном смысле. Когда торговое наименование появляется в тексте, оно предназначено для обозначения соответствующего товара или его активного ингредиента. Здесь применяемый термин «Фармакологически приемлемый» направлен на такие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, они находятся в сфере надежного медицинского суждения, годятся для применения к контакту с тканями людей и животных, не имеют чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соответствуют рациональным интересам/отношению риска.

Термин «фармакологически приемлемые соли» означают соли настоящего изобретенного химического соединения, которая изготовляется из обнаруженного настоящим изобретением химического соединения, имеющего конкретную замещающую группу и относительных нетоксических кислоты или щелочи. Когда в настоящем изобретенном соединении содержится относительная кислотная функциональная группа, можно получить присоединяемые соли щелочи с использованием метода контакта достаточного количества щелочи с нейтральной формой такого вида соединений в чистом растворе или соответствующем инертном растворителе. Фармакологически приемлемые соли присоединяемые соли щелочи включают в себя соли натрия, калия, кальция, аммония, органического аммиака или магния или аналогичные соли. Когда в настоящем изобретенном соединении содержится относительная щелочная функциональная группа, можно получить присоединяемые соли кислоты с использованием метода контакта достаточного количества кислоты с нейтральной формой такого вида соединений в чистом растворе или соответствующем инертном растворителе. Практические примеры фармакологически приемлемых солей включают в себя соли неорганических кислот, изложенные неорганические кислоты включают в себя, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, гидрокарбонат, фосфорую кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, сероводород, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.д.; и органические кислоты, изложенные органические кислоты включают в себя, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, суберовую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту и другие подобные кислоты; также включает соли аминокислот (например аргинина и т.д.), и соли органических кислот, таких как глюкуроновой кислоты (см. Berge et al., «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Специальные соединения настоящего изобретения содержат кислотные и щелочные функциональные группы, и таким образом, могут превращаться в рисоединяемую соль любой кислоты или щелочи.

Оптимальное место, путем обычного способа способствовать соль в контакте с щелочью или кислотой, потом отделять родительское соединение, таким образом, регенерировать нейтральную форму соединения. Разница между родительской формой соединения и формами различных солей заключается в каких-то физических свойствах, например, растворимость неодинаковая в полярном растворителе.

Применяемые в настоящем тексте «фармакологически приемлемые соли» относятся к дериватам настоящего изобретенного соединения, среди них, путем способа солеобразования кислотой или солеобразования щелочью модифицировать вышеизложенное родительское соединение. Практические примеры «фармакологически приемлемых солей» включают в себя, но не ограничиваются теми, что неорганические соли или органические соли, у которых базовое отношение как амин, и щелочные металлы или органические соли, у которых отношение кислотного радикала как карбоновую кислоту и пр.. Фармакологически приемлемые соли включают в себя обычные нетоксические соли и четвертичные аммониевые соли родительских соединений, например, соли, образованные нетоксическими неорганическими кислотами илиорганическими кислотами. Обычные нетоксические соли включают, но не ограничиваются такими солями, которые происходят из неорганических кислот и органических кислот, вышеуказанные неорганические кислоты и органические кислоты выбираются из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, гидрокарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, эдетиновой кислоты и дисульфоновой кислоты этана, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептоза, глюконовй кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородно кислоты, соляной кислоты, гидроиодидд, гидроксилд, гидроксинафталинд, изетионатд, молочной кислоты, лактозы, додецилсульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислота, щавелевой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактозальдегида, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, уксусной кислоты, янтарно кислоты, сульфаминовой кислоты, п-аминобензолсульфоновой кислоты, серной кислоты, танина, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.

Настоящие изобретенные фармакологически приемлемые соли могут синтезированы из родительских соединений с кислотным радикалом или основным радикалом путем обычного химического метода. В нормальных случаях, метод изготовления таких солей составляет: в воде или органическом растворителе или в смеси из таких двух веществ, изготовляются путем реакции между такими соединениями через форму свободной кислоты или щелочи и щелочами и кислотами. Обычно оптимизировать эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и другие неводные среды.

Кроме формы соли, представленные соединения настоящим изобретением так же имеют формы пролекарства. У пролекарства изложенных данным текстом химических соединений, легко возникает химическое изменение в физиологических условиях, и таким образом, они превращаются в соединения настоящего изобретения. Кроме этого, пролекарства могут превращаться в соединения настоящего изобретения путем химического и биохимического методов в внутренних средах.

Какие-то соединения настоящего изобретения существуют в несольватированной форме и сольватированной форме, включая вид гидрата. Вообще говоря, сольватированный вид соответствует с несольватированным видом, все они включены в сферу настоящего изобретения.

Какие-то соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричный атом углерода (оптический центр) или двойную связь. Рацематы, диастереоизомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры включены в сферу настоящего изобретения.

Если не указано иначе, применяются клинообразная связь и пунктирная связь для выражения абсолютной конфигурации одного трехмерного центра, применяются для выражения относительной конфигурации одного стереоскопического центра. Когда вышеуказанные в тексте соединения содержат в себе этиленовую двойную связь или другие геометрические асимметриичные центры, если нет другого определения, они включат в себя геометрические изомеры E, Z. По аналогии, все формы таутомеризации включены в объем настоящего изобретения.

У соединений настоящего изобретения могут существовать определенные формы геометрического или стереоскопического изомеров. Настоящее изобретение представляет себе все соединения такого вида, включая цис-изомеры и транс-изомеры, (-)- и (+) - п-энантиомер, (R) - и (S) -энантиомер, диастереомер, (D) -изомер, (L) -изомер и их рацемические смеси и другие смеси, например, обогащенные энантиомером или диастереомером смеси, все такие смеси входят в объем настоящего изобретения. В алкиле и других заместителях могут существовать другие асимметричные атомы углерода. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Изготовляются оптические активные (R) - и (S) -изомеры, а также изомеры D и L хиральным синтезом или хиральными реагентами или другими нормальными методами. Если хотеть бы получить энантиомер какого-то соединения настоящего изобретения, можно изготовлять путем асимметричного синтеза или дериватизации с хиральными вспомогательными веществами, среди них отделение полученных смесей диастереомера, и разделение вспомогательной группы предоставляют чистые требующие энантиомеры. Или, когда в молекуле содержит себе щелочную функциональную группу (например аминогруппу) или кислотную функциональную группу (например карбоксил), формируется диастереомерная соль с подходящей оптически активной кислотой или щелочью, потом, проводить разделение диастереоизомеров обычными способами, хорошо известными в данной области, затем собрать полученные чистые энантиомеры. Кроме этого, разделение энантиомеров и диастереомеров обычно осуществляется хроматографией, изложенная хроматография использует хиральную стационарную фазу, и произвольно сочетается с химической дериватизацией (например, образование карбамата из амина).

Соединения настоящего изобретения могут содержить в себе атомные изотопы с неприродной пропорцией в одном или нескольких атомах, которые образуют данное соединение. Например, можно применять радиоизотопы для мечения соединения, например, тритий (³Н), йод-125 (¹²⁵I) или С-14 ⁽¹⁴С). Все преобразования составов всех изотопов химического соединения настоящего изобретения, вне зависимости от радиоактивности, входят в объем настоящего изобретения.

Термин «фармакологически приемлемые переносители » означают активные вещества, которые могут передать эффективную дозу настоящего изобретения, любые препараты или средства переносители, которые не препятствуют биологической активности активных веществ и не имеют побочного и токсического действия на хозяев или пациентов, типичные переносители включают в себя воду, масло, овощи и минералы, кремовые основы, лосьонные основы, мазевые основы и др. Такие основы включают в себя суспендирующие агенты, усилитель вязкости, трансдермальные ускорители и т.д. Их препараты были известны техниками в областях косметики или актуального лекарства. Другие информации о переносителях могут сослаться на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержание данной литературы путем способа ссылки входит в данный текст.

Термин «эксципиент» обычно означает переносители, разбавители и/или средства, необходимые для приготовления эффективных фармацевтических комплексов.

По адресу медикаментов или фармакологических активных агентов, термин «эффективная доза» или «терапевтическая эффективная доза » означает достаточное количество медикаментов средства или препаратов, которое является нетоксичным, которое достигает ожидаемого эффекта. Для пероральных лекарственных форм в настоящем изобретении, «эффективная доза» одного активного вещества в комплексе означает необходимую дозировку для достижения ожидаемого эффекта при совместном употреблении с другим активным веществом в данном комплексе. Определение эффективной дозы отличает по каждому, зависит от возраста и обычного положения у приемника, так же зависит от конкретного активного вещества, в отдельном деле подходящая эффективная доза определяется техниками настоящей области по нормальным опытам.

Термин «активный ингредиент», «целебное средство», «активное вещество» или «активатор» означает химическое вещество, которое эффективно при лечении целевого расстройства, заболевания или симптома болезни.

«Необязательно» или «на выбор» означает, что последующее изложенное событие или состояние могут, но не обязательно иметь место, и данное описание включает в себя возникающую обстановку изложенного события и состояния среди них, также и не возникающую обстановку изложенного события и состояния.

Термин «замещенный» означает замену заместителями любого одного атома водорода или нескольких атомов водорода в особо установленных атомах, можно включают в себя дейтерий и модификацию водорода, только валенное состояние установленных атомов нормальное, и соединение после замены стабильное. Когда заместитель составляет кетонную группу (то есть =O), подразумевается замена двух атомов водорода. Замена кетоном не возникает на ароматическом основании. Термин «необязательно замещенные» означает, что можно заменять и можно не заменять, при отсутствии иных указаний, на осуществимом основании по химии вид и число заместителей могут необходимые.

Когда какая-либо переменная (например, R) появляется более одного раза в составе или структуре соединения, ее определение в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 штуками R, то изложенная группа может быть необязательно замещена не более двумя R, и каждый случай R имеет независимый вариант. Кроме того, комплекс заместителя и/или его модификации допустимый только при рождении стабильного соединения таким комплексом.

Когда количество связывающей группы равно 0, например - (CRR) 0-, это означает, что связывающая группа представляет собой одинарную связь.

Когда одна из переменных выбрана из одинарной связи, это означает, что соединяющие ей две группы прямо соединяются, например, когда L представляет одинарную связь в A-L-Z, выражается, что данная структура фактически представляет собой A-Z.

Когда заместитель является вакантным, выражается отсутствие такого заместителя, например, при вакансии X в А-Х, выражается, что такая структура фактически составляет А. Когда связи заместителя перекрестно соединяется с двумя атомами на одном кольце, этот заместитель может связан с любым атомом в этом кольце, Когда в перечисленных заместителях не указано, что через какой атом заместитель присоединен к химической структурной формуле, включающим но не конкретно указанному соединению, этот заместитель может через его любой атом проводить связью. Заместитель и/или комплекс его модификации допустимый только при рождении стабильного соединения таким комплексом. Например, структурный мотив или выражает, что он может проводить замену на любом месте циклогексила или циклогексадиена.

При отсутствии иных указаний, термин «гетеромерный» выражает гетероатом или группу гетероатома (то есть группа атома, содержащая гетероатом), включая атомы, не входящие в число углерода (С) и водорода (Н), и атомные группы, содержащие эти гетероатомы, например, включая кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =О, =S, -С(=О)О-, -С(=О)-, -С(=S)-, -S(=О), -S(=О)2- и необязательно замещенный -С(=О) N(Н)-, -N(Н)-, -С(=NH)-, -S(=О)2N(Н) - или -S(=О)N(Н)-.

При отсутствии иных указаний, термин «кольцо» означает замещенную или незамещенную циклоалкильную, гетероциклоалкильную, циклоалкенильную, гетероциклоалкенильную, циклоалкинильную, гетероциклоалкинильную, арильную или гетероарильную группу. Так называемые кольца включают в себя отдельные кольца, блокирующие кольца, спиральные кольца, параллельные кольца или мостиковые кольца. Число атомов в кольце обычно определяется как элемент кольца. Например, «5-7-членное кольцо» выражает, что вокруг кальца расположенны 5-7 атомов. При отсутствии иных указаний, данное кольцо необязательно включает 1~3 гетероатама. Поэтому, «5-7-членное кольцо» включает в себя, например, фенил, пиридин и пиперидинил; с дррругой стороны, термин «5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо» включает в себя пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин «кольцо» также включает кольцевые системы, содержащие по меньшей мере одно кольцо, каждое из которых «кольцо» независимо соответствует приведенному выше определению.

При отсутствии иных указаний, термин «гетероцикл» или «гетероциклил» означает стабильное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, содержащее гетероатом или группу гетероатома, они могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными (ароматическими), они содержат атом углерода и 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, среди них любой гетероциклил может быть конденсирован с фенильным кольцом на образование бициклического кольца. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть NO и S(О)р, р составлет 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть N или NR, среди них R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные в настоящем тексте). Данное гетероциклическое кольцо может быть присоединено к боковым группам любого гетероатома или атома углерода, и таким образом, образуется стабильная структура. Если сформированное соединение является, стабильным, то гетероциклы, описанные в настоящем тексте, могут подвергаться заменам в углеродных или азотных потенциалах. Атом азота в гетероцикле необязательно кватернизован. Оптимизационным вариантом является то, когда общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, такие гетероатомы не являются соседними друг с другом. Другим оптимизационным вариантом осуществления является то, что общее количество атомов S и О в гетероцикле не превышает 1. Используемый в таком тексте термин «ароматическая гетероциклическая группа» или «гетероарил» означает ароматическое кольцо стабильного 5, 6 или 7-членного моноцикла или биоцикла или 7, 8, 9 или 10-членной бициклической гетероциклической группы, он содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (то есть N или NR, среди них R представляет собой Н или другие заместители, определенные в настоящем документе). Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены (то есть NO и S(О)р, р составляет 1 или 2). Стоит отметить, что общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает 1. Мостиковое кольцо также включены в определение гетероциклов. Когда один или несколько атомов (то есть, С, О, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота, мостиковое кольцо образуется. Оптимизационные мостиковые кольца включают, но не ограничиваются теми, что один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерода-азота. Стоит отметить, что мостик всегда превращает одно кольцо в три кольца. В мостиковом кольце заместитель на кольце также может появляться на мостике.

Практические примеры гетероциклических соединений включают, но не ограничиваются теми, что акридинил, октаноил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуранилфуранил, бензодецилфенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензоксазолин-ил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил,карбазолил, 4аН-карбазолил, порфиринил, бензодигидропиранил, хромен, циннолинил декагидрохинолил, 2Н, 6Н-1,5,5-дитиазинил, дигидрофуро [2,3-b] и тетрагидрофуранил, фуранил, фурфурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-карбазолил, ноненил, инданил, мезоиндолил, флуоренил, 3Н-флуоренил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолин, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, зло Диазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксиинденил, пиримидинил, фенантрил, фенантролин, феназин, фенотиазин, бензоксантил, фенолоксазинил, пиридазинил, пиперазин, пиперидинил, пиперидинон, 4-пиперидинон, пиперонил, птеридинил, флуоренил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, Пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолил, 4Н-хиназинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил, тетразолил, 6Н- 1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил; 1,3,4- Тиадиазолил, тиазолил, тиазолил, изотиазолилтиофенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантен.также включают в себя соединение с конденсированным кольцом и спирановое соединение.

При отсутствии иных указаний, термин «углеводородная группа» или ее подпестичные понятия (например, алкил, алкенил, алкинил, арил и т.д.) самая или часть в качестве другого заместителя выражает прямоцепочный, разветвленный или кольцевой углеводородный радикал или его комплекс, может быть полностью насыщенным (например, алкил), единичным или множественным ненасыщенным (например, алкенил, алкинил, арил), может быть монозамещенным или полизамещенным, может быть одновалентным (таким как метил), двухвалентным (таким как метилен) или многовалентным (таким как метин), может включать в себя двухвалентные или многовалентные радикалы, иметь определенное количество атомов углерода (например, С₁-С₁₂ представляет 1-12 атомов углерода, и С_1-12 выбран из C₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, С₉, С₁₀, С₁₁ и С₁₂; С_3-12 выбран из С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, С₉, С₁₀, С₁₁ и С₁₂.). «Углеводородная группа» включает, но не ограничивается теми, что алифатические углеводородные группы и ароматические углеводородные группы, изложенные алифатические углеводородные группы включает цепные и кольцевидные, конкретно вклчают, но не ограничиваются теми, что алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа, изложенные ароматические углеводородные группы включают, но не ограничиваются теми, что 6-12-членные ароматические углеводородные группы, например, бензол, нафталин и др. В практических примерах, термин «углеводородная группа» выражает прямоцепочный, разветвленный радикал или его комплекс, может быть полностью насыщенным, единичным или множественным ненасыщенным, может включает двухвалентный или многовалентный радикал. Практические примеры радикалов предельного углеводорода включают, но не ограничиваются теми, что метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изобутил, циклогексил, (циклогексил) метил, циклопропилметил, и гомолог или изомер н-пентила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других радикалов. Непредельный алкил имеет один или несколько двойных или тройных связей, его практические примеры включают, но не ограничиваются теми, что иинил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиен, этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил, и более высшие гомологи и изомеры.

При отсутствии иных указаний, термин «гетерогидрокарбил» или его подпестичные понятия (например, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероарил и т.д.) самый или сочетание с другими терминами выражают стабильный прямоцепочный, разветвленный или кольцевой углеводородный радикал или его комплекс, состоящий из определенного количества атомов углерода и минимального одного гетероатома. В практических примерах, термин« гетероалкил » самый или сочетание с другими терминами выражают стабильный прямоцепочный, разветвленный углеводородный радикал или его комплекс, состоящий из определенного количества атомов углерода и минимального одного гетероатома. В практическом примере, гетероатом выбирается из В, О, N и S, среди них атомы азота и серы необязательно окислены, гетероатом азота необязательно кватернизуется. Среди них, гетероатом или гетероатомная группа может быть расположена в любом внутреннем положении гетерогидрокарбильной группы, включая положение, в котором такая углеводородная группа присоединена к остальной части молекулы, однако термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) принадлежат общепринятым выражениям, означают радикал алкила, которые отдельно присоединены к остальной части молекулы путем атома кислорода, аминогруппы или атома серы. Практические примеры включают, но не ограничиваются теми, что -СН₂-СН₂-О-СН₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -СН₂-СН₂, -S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-C_H3, -СН=СН-O-СН₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Максимально два гетероатома мажет быть непрерывным, например, -CH₂-NH-OCH₃.

При отсутствии иных указаний, термин «циклоалкил», «гетероциклоалкил» или их подпестичные понятия (например, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.) самые или сочетание с другими терминами отдельно выражают циклизированный «гидрокарбил», «гетерогидрокарбил». Кроме этого, что касается гетерогидрокарбильной группы или гетероциклоалкильной группы (например, гетероалкильной группы или гетероциклоалкильной группы), гетероатом может занимать положение остальной части, где данный гетероцикл присоединен к молекуле. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются теми, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Неограничительные примеры гетероциклических групп включают себя 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.

При отсутствии иных указаний, термин «алкил» предназначен для выражения прямоцепочной и разветвленной насыщенной углеводородной группы, может быть монозамещенным (таким как -CH₂F) или многозамещенным (таким как -CF₃), может быть одновалентным (таким как метил), двухвалентным (таким как метилен) или многовалентным (таким как метин). Примеры алкильной группы включают в себя метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, s-бутил, t-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и тому подобные.

При отсутствии иных указаний, «алкенил» означает алкильную группу, имеющую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в любом положении цепи, он может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры алкенильной группы включают винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу, пентенильную группу, гексенильную группу, бутадиенильную группу, пипериленовую группу, гексадиенильную группу и тому подобные.

При отсутствии иных указаний, «алкинил» означает алкильную группу, имеющую одну или несколько углерод-углеродных тройных связей в любом положении цепи, может быть монозамещенным или многозамещенным, это может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и тому подобные.

При отсутствии иных указаний, циклоалкильная группа включает любую стабильную циклическую или полициклическую углеводородную группу, любой атом углерода является насыщенным, может быть монозамещенным или полизамещенным, и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры таких циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются теми, что циклопропил, норборнил, [2.2.2] бициклооктан, [4.4.0] бициклический декан и тому подобные.

При отсутствии иных указаний, циклоалкенил включает в себя любую стабильную циклическую или полициклическую углеводородную группу, такая углеводородная группа содержит одну или несколько ненасыщенных углерод-углеродных двойных связей в любом положении кольца и может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры таких циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются теми, что циклопентенил, циклогексенил и тому подобные.

При отсутствии иных указаний, циклоалкинильная группа включает любую стабильную циклическую или полициклическую углеводородную группу, такая углеводородная группа содержит одну или несколько углерод-углеродных тройных связей в любом положении кольца, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной.

При отсутствии иных указаний, термин «галоидзамещенный» или «галоген» самый или как часть другого заместителя обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, термин «галогеналкил» предназначен для включения моногалоалкила и полигалоалкил. Например, термин «галогеналкильная группга (С₁-С₄)» включает, но не ограничивается теми, что трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и тому подобные. При отсутствии иных указаний, примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются теми, что трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.

«Алкоксил» представляет вышеуказанную алкильную группу, присоединенную через кислородный мостик и имеющую определенное количество атомов углерода, при отсутствии иных указаний, алкоксил С_1-6 включает алкоксилы С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆. Примеры алкоксила включают, но не ограничиваются теми, метоксил, этоксил, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентоксит.

При отсутствии иных указаний, термин «арил» выражает полиненасыщенный ароматический углеводородный заместитель, он может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или поливалентным, и он может быть моноциклическим или полициклическим (таким как 1-3 кольца; по меньшей мере одно из которых является ароматическим), они конденсированы вместе или соединяются с ковалентной связью. Термин «гетероарил» означает арил (или кольцо), содержащий от одного до четырех гетероатомов. В образцовом практическом примере, гетероатом выбран из В, N, О и S, среди него атомы азота и серы необязательно окислены, а атом азота необязательно кватернизован. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Не ограничительные примеры арильных или гетероарильных групп включают в себя фенил, нафтил, бифенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, фенилоксазолил, изоксазолил, тиазолил, фурил, тиенил, пиридин пиримидиновую группу, бензотиазолил, гуаниновая группа, бензимидазолил, флуоренил, изохинолил, хиноксалинил, хинолил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пиррол, 2-пиррол, 3-пиррол, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил и оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-бензотиазолил, флуоренил, 2-бензимидазолил, 5-инденил, 1-изохинолинил, 5-изохинолинил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Вышеуказанный любой заместитель арильных и гетероарильных кольцевых систем выбран из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.

При отсутствии иных указаний, при совместном использовании с другими терминами (например, арилокси, арилтио, аралкил) арил включает выше определенные арильные и гетероарильные кольца. Поэтому, термин «аралкил» предназначен для включения тех радикалов, к которым арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил, пиридилметил и т.д.), включая те алкильные группы, в которых атом углерода (например, метилен), такой как метиленовая группа, был заменен, таким как атом кислорода, например, феноксиметил, 2-пиридилоксиметил 3-(1-нафтилокси) пропил и тому подобные.

Термин «отщепляемая группа» означает функциональные группы или атомы, которые могут быть замещены другой функциональной группой или атомом путем реакции замещения (например, реакции аффинного замещения). Например, типичные отщепляемые группы включают в себя трифторметансульфонат; хлор, бром, йод; сульфонатная группа, например, мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.; ацилокси, например, ацетокси, трифторацетокси и тому подобные.

Термин «защитная группа» включает, но не ограничивается теми, что «аминозащитная группа», «гидроксизащитная группа» или «тиоловая защитная группу». Термин «аминозащитная группа» означает защитную группу, подходящую для прекращения побочных реакций на азотном положении аминогруппы. Типичные аминозащитные группы включают, но не ограничиваются теми, что формил; ацил, например, алканоил (такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, например, трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметоксикарбонил, например бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc); арилметил, например, бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-ди-(4'-метоксифенил) метил; силил, например, триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобные. Термин «защитная группа гидроксила» означает защитную группу, подходящую для прекращения побочных реакций гидроксила. Типичные защитные группы гидроксила включают, но не ограничиваются теми, что алкильная группа, например, метальная группа, этильная группа и трет-бутильная группа; ацильная группа, например, алканоильная группа (например, ацетильная группа); арилметил, например, бензил (Bn), п-метоксибензил (РМВ), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (дифенилметил, DPM); силильные группы, например, триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS) и тому подобные.

Химические соединения настоящего изобретения могут быть сделаны различными синтетическими способами, хорошо известными специалистам в данной области, включая ниже перечисленные конкретные способы осуществления, и другие способы, формирующие путем сочетания с другими способами химического синтеза, а также соответствующие способы для замещения, хорошо известные специалистам в данной области, оптимизационные способы осуществления включают, но не ограничиваются теми, что примеры осуществления настоящего изобретения.

Растворители, используемые в настоящем изобретении, могут получены на рынках. Настоящее изобретение принимает следующие сокращения: aq обозначает воду; HATU обозначает О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат, EDC обозначает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид; m-СРВА обозначает.3-хлорпероксибензойную кислоту; eq обозначает эквивалент, равное количество; CDI обозначает карбонилдиимидазол; DCM обозначает дихлорметан; РЕ обозначает нефтяной эфирнефть; DIAD обозначает диизопропилазодикарбоксилат; DMF обозначает N,N-диметилформамид; DMSO обозначает диметилсульфоксид; EtOAc обозначает этилацетат; EtOH обозначает этанол; МеОН обозначает метанол; CBz обозначает карбобензоксигруппу, которая является защитной группой амина; ВОС обозначает трет-бутилкарбонил, который является защитной группой амина; НОАс обозначает уксусную кислоту; NaCNBH₃ обозначает цианоборогидрид натрия; r.t. обозначает комнатную температуру; О/N обозначает проведение очи, THF обозначает тетрагидрофуран; Boc₂O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA обозначает трифторуксусную кислоту; DIPEA обозначает диизопропилэтиламин; SOCl₂ обозначает тионилхлорид; CS₂ обозначает дисульфид углерода; TsOH обозначает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI обозначает N-Фтор-N- (фенилсульфонил) бензолсульфонамид; NCS обозначает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; n-Bu₄NF обозначает фторид тетрабутиламмония; iPrOH обозначает 2-пропанол; mp обозначает точку плавления; LDA обозначает диизопропиламид лития.

Химические соединения путем ручного способа или софта ChemDraw® наименованы, рыночные соединения применяют наименование в каталоге поставщика.

Подробное описание изобретения Ниже подробно описывается настоящее изобретение с помощью практических примеров, но это не значит любого неблагоприятного ограничения для настоящего изобретения. Настоящий текст уже подробно описал данное изобретения, в нем так же публикуется его способ примеры конкретного осуществления, для специалистов в данной области техники, в условиях без отрыва от сферы и сущности настоящего изобретения проведение различных изменения и улучшения по адресу конкретных способов осуществления является ощутимом.

Сравнительный пример 1: фрагмент ВВ-1

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-1-2:

При температуре 0°С, растворять химическое соединение ВВ-1-1 (100 г, 1 моль) в хлороформе (1 л), по капелям добавлять 1,4-циклогексадиен (4,32 г, 134,7 ммоль), при комнатной температуре такой реакционный раствор перемешается с проведением ночи. Потом концентрировать со снижением давления реакционный раствор, полученное твердое тело перемешать с использованием древесного спирта (300 мл), фильтровать, промывать кек с использованием древесного спирта (100 мл), путем вакуумсушки получается химическое химическое соединение ВВ-1-2 (148 г, 0,83 моль, продуктивность 83%).

Шаг 2: синтез химического соединения ВВ-1-3:

При температуре -20°С, растворять химическое соединение ВВ-1-2 (20 г, 112,3 ммоль) и хинин (43,7 г, 134,7 ммоль) в толуоле (300 мл),по капелям добавлять раствор толуола (10 мл) в безводном метаноле (4,32 г, 134,7 ммоль). При температуре -15°С перемешивать смесь 2 часа, а затем реакционный раствор проводит реакцию с проведением ночи при комнатной температуре, большое количество белого твердого вещества выделяется. В реакционный раствор добавлять воду (100 мл) и экстрагировать этилацетатом (150 мл × 3), сливать органическую фазу, отдельно раз промывать водой (100 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (100 мл), органическую фазу с использованием безводного сульфата натрия сушить, фильтровать и концентрировать, и получить грубый продукт ВВ-1-3 (24 g).

Шаг 3: синтез химического соединения ВВ-1-4:

При температуре -15°С, растворять трет-амилат калия (20,2 г, 34 ммоль) в толуоле (320 мл), и по капелям добавлять химическое соединение ВВ-1-3 (24 г, 159,8 ммоль) в толуоле (20 мл), при температуре -20°С перемешать реакционный раствор 3 часа. В реакционный раствор добавлять водный раствор серной кислоты (3 М, 80 мл), экстрагировать этилацетатом (300 мл × 3), и сливать органическую фазу, отдельно промывать водой (100 мл × 3), солевым раствором (100 мл), органическую фазу сушить безводным сульфатом натрия, фильтровать, концентрировать со снижением давления, полученное вещество подвергает очистке с использованием колонны силиконового геля (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 200:10:1)), получается ВВ-1-4 (16 г, 76,11 ммоль, продуктивность 66,7%).

Шаг 4: синтез химического соединения ВВ-1-5:

При комнатной температуре в раствор химического соединения ВВ-1-4 (16 г, 76,11 ммоль) в толуоле (250,00 мл) добавлять триэтиламин (11,55 г, 114,17 ммоль, 15,82 мл), дифенилазид (25,13 г., 91,3 ммоль, 19,8 мл). Смесь перемешивается час при комнатной температуре, затем при температуре 90°С реагирует час, и в реакционный раствор добавлять бензиловый спирт (16,46 г, 152,22 ммоль, 15,83 мл), при температуре 90°С перемешивать 2 часа. Реакционный раствор разбавлять этилацетатом (500 мл),отдельно промывать насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл × 3), насыщенным солевым раствором (100 мл), органическую фазу сушить безводным сульфатом натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления. Полученное вещество подвергает очистке через колонну силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат от 10:1 до 5:1), путем приготовления и выделения полученного вещества получается рацемическое соединение (15 г), через перекристаллизацию 2 раза (н-гексан: дихлорметан = 15:1) получается химическое соединение ВВ-1-5 (4 г). MS (ESI) m/z=316.1 [М+1].

Шаг 5: синтез химического соединения ВВ-1:

При комнатной температуре, добавлять углерод палладия (10%, 0,2 г) в раствор химического соединения ВВ-1-5 (2 г, 6,34 ммоль) в метаноле (20,00 мл) и тетрагидрофуране (20 мл). При температуре 40°С смесь перемешивается 12 часов в атмосфере водорода (50 psi), реакционный раствор фильтруется и фильтрат проводится вращающейся сушкой, и также получается грубое химическое соединение ВВ-1 (1.1 г). ¹H ЯМР (400 МГц, CHLOROFORM -d) δ 3.71 (s, 3Н), 3.30-3.35 (m, 1Н), 2.75-2.77 (m, 1H), 1.38-1.92 (m, 10H).

Сравнительный пример 2: фрагмент BB-2

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-2-2:

Под защитой азота при температуре -16°С - -12°С, по капелям добавлять безводный спирт (53 мл) в раствор химическогосоединения ВВ-2-1 (92,10 г, 516,89 ммоль) и хинина (184,46 г, 568,58 ммоль) в толуоле (3,4 л), токая смесь перемешается 12 часов при температуре от -16°С до -12°С, большое количество белого твердого тела выделяется: фильтруется реакционный раствор, после сушки кека получается химическое соединение ВВ-2-2 (160,00 г, 291,61 ммоль, продуктивность 56,42%).

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-2-3:

При комнатной температуре добавлять соляную кислоту (97,2 мл, 6М) в раствор химического соединения ВВ-2-2 (160,00 г, 291,61 ммоль) в толуоле (900,00 мл), такая смесь перемешается 30 минут при комнатной температуре, реакционный раствор отделять в спокойном состоянии, водную фазу экстрагировать один раз толуолом (550,00 мл), сливать органические фазы. При температуре -20°С растворять трет-амилат калия (42,3 г) в толуоле (400 мл) и добавляли по капелям в данную органическую фазу, расходуя 30 минут; растворять вторую партию трет-амилата калия (9,8 г) в толуоле (100 мл) и добавлять по капелям в органическую фазу, такая смесь под защитой азота при температуре -20°С перемешается 3 часа. При сохранении температуры -20°С реакцию гасить с помощью соляной кислоты (100 мл, 6М) и добавлять уксусную кислоту (8 г). При реакции температура повышается до -5°С и добавлять соляную кислоту (60 мл, 2М). Перемешать 45 минут при температуре около -5°С, затем повысить температуру до примерного 20°С и перемешать 15 минут. Смесь находится в спокойном состоянии, удалять водную фазу и в органическую фазу добавлять воду (35 мл) и после перемешивания на 15 минут, затем оставлять в спокойном состоянии 15 минут, удалять водную фазу. Буферный раствор (135 мл) (22,05 г дигидрофосфата натрия, 3,6 г динатрийгидрофосфата, растворенного в 405 мл воды) добавлять в такую органическую фазу, перемешивать 15 минут, оставлять ее в спокойном состоянии 15 минут, водную фазу удалять и 3 раза промывать. Проводить вращающуюся сушку для органической фазы, добавляли н-гептан (50 мл) и оставлять 30 минут при температуре 40°С, так же и охлаждать до 0-5°С 1,5 час. Смесь фильтровать и кек сушить и повторно кристаллизовать три раза, получается химическое соединение ВВ-2-3 (28,00 г, 124,86 ммоль, продуктивность 43,08%).

Шаг 3: синтез химического соединения ВВ-2-4:

При комнатной температуре, в раствор химического соединения ВВ-2-3 (25,00 г, 111,48 ммоль) в толуоле (300,00 мл) добавлять триэтиламин (27,07 г, 267,55 ммоль, 37,08 мл). Реакционную смесь нагревать до 95°С и добавлять дифенилфосфорилазид (30,37 г, 110,37 ммоль, 23,91 мл). Смесь перемешивается час при температуре 95°С и в реакционную смесь добавляли бензиловый спирт (12,06 г, 111,48 ммоль, 11,60 мл) и под защитой азота при температуре 95°С перемешивать 12 часов. Реакционный раствор охлаждается до комнатной температуры и концентрировать со снижением давления, и получается грубый продукт, через очищение с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = 6:1),получается химическое соединение ВВ-2-4 (32,00 г, 72,08 ммоль, продуктивность 64,66%). MS (ESI) m/z=330.0 [М+1]. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.28-7.42 (m, 5H), 6.47 (t, J=7.40 Hz, 1H), 6.19 (t, J=7.15 Hz, 1H), 5.01-5.17 (m, 2H), 4.07-4.39 (m, 4H), 2.69-2.94 (m, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.46-1.78 (m, 2H), 0.99-1.35 (m, 7H).

Шаг 4: синтез химического соединения ВВ-2:

При комнатной температуре и под защитой азота, добавлять палладиевый углерод (10%, 5 г) в раствор химического соединения ВВ-2-4 (31,00 г, 94,11 ммоль) в этаноле (300,00 мл) и тетрагидрофуране (200 мл). Водород заменять 3 раза, затем смесь перемешивать 12 часов в атмосфере водорода (50 psi), и затем фильтровать, вращать и сушить фильтрат, получается неочищенное химическое соединение ВВ-2 (18,30 г).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.28-7.34 (m, 1H), 3.97-4.17 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.44 (q, J=6.86 Hz, 1H),2.09 (br d, J=6.27 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.24-1.61 (m, 8H), 1.18 (t, J=7.15 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.03 Hz, 1H).

Сравнительный пример 3: фрагмент BB-3

Синтетический поход:

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-3-2:

Йодат калия (17,18 г, 80,29 ммоль, 17,18 мл) добавлять в раствор химического соединения ВВ-3-1 (18,00 г, 160,57 ммоль, 1,00 экв.) в серной кислоте (100,00 мл, 2 моль), такую смесь нагревать до 100°С при перемешивании, растворять йодид калия (14,66 г, 88,31 ммоль) в воде (40,00 мл), и по капелям добавлять в такую смесь и продолжать перемешивание на час при температуре 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем регулировать ее до нейтральности с использованием насыщенного раствора карбоната натрия, экстрагировать 3 раза с помощью этилацетата (200 мл), органическую фазу сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать, и концентрировать, и получается грубый продукт, через очищение с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейньш эфир: этилацетат = 20:1 до 10:1) получается химическое соединение ВВ-3-2 ((18,00 г, 75,18 ммоль, продуктивность 46,82%). MS (ESI) m/z: 239.0 [М+1].

Шаг 2: синтез химического соединения ВВ-3-3:

При комнатной температуре, в раствор химического соединения ВВ-3-2 (18,00 г, 75,63 ммоль) и триметилсилилацетилена (14,86 г, 151,26 ммоль, 20,93 мл) в тетрагидрофуране (250,00 мл) добавлять йодид меди (696,18 мг, 3,66 ммоль), Дихлорбис (трифенилфосфин) палладий (II) (1,59 г, 2,27 ммоль), триэтиламин (22,96 г, 226,89 ммоль, 31,45 мл). Реакционный раствор перемешивается 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровать, фильтрат вращается и сушится и получается грубый продукт, через очищение с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 20:1 до 10:1) получается неочищенное химическое соединение ВВ-3-3 (17,00 г, 81,20 ммоль). MS (ESI) m/z: 209.00 [М+1].

Шаг 3: синтез химического соединения ВВ-3-4:

При комнатной температуре, в раствор химического соединения ВВ-3-3 (17,00 г, 81,61 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (200,00 мл) медленно добавлять водород натрия (3,92 г, 97,93 ммоль, 60%). Смесь перемешивается час при температуре 80°С. Реакционный раствор охлаждается до комнатной температуры, в реакционной раствор медленно добавлять воду (100 мл), экстрагировать три раза с помощью этилацетата (100 мл), сливать органическую фазу, промывать три раза с помощью насыщенного солевого раствора (100 мл), с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать, концентрировать со снижением давления, через очищение с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 10:1 до 5:1) полученного грубого продукта получается химическое соединение ВВ-3-4 (9,30 г, 58,48 ммоль, продуктивность 71,66%). MS (ESI) m/z=136.8 [М+1].

Шаг 4: синтез химического соединения ВВ-3-5:

При температуре -10°С, в раствор химического соединения ВВ-3-4 (7,40 г, 54,36 ммоль) в DMF (100,00 мл) добавлять N-бромсукцинимид (9,67 г, 54,36 ммоль). Смесь перемешивается час при температуре -10°С. В реакционный раствор медленно добавлять воду (100 мл), через фильтрацию и вращающуюся сушку твердого тела получается химическое соединение ВВ-3-5 (11,50 г, 44,34 ммоль, продуктивность: 81,56%). MS (ESI) m/z=217.0 [М+1].

Шаг 5: синтез химического соединения ВВ-3-6:

При температуре 0°С, в раствор химического соединения ВВ-3-5 (9,80 г, 45,58 ммоль) в тетрагидрофуране (150,00 мл) добавлять водород натрия (2,19 г, 54,69 ммоль, 60%). Реакционный раствор перемешивается 30 минут при температуре -15°С. В реакционный раствордобавлять п-толуолсульфонилхлорид (10,43 г, 54,69 ммоль), реакционный раствор перемешивается 12 часов минут при температуре -15°С. В реакционный раствор по капелям добавлять воду (100 мл)), экстрагировать три раза с помощью этилацетата (150 мл), сливать органическую фазу, с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать, концентрировать со снижением давления, через очищение с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 50:1 до 20:1) полученного грубого продукта получается химическое соединение ВВ-3-6 (15.00 г, 40.63 ммоль, продуктивность 89.13%). MS (ESI) m/z=370.7 [М+1].

Шаг 6: синтез химического соединения ВВ-3:

При комнатной температуре, в раствор химического соединения ВВ-3-6 (15,00 г, 40,63 ммоль) и бис-гидразинолбората (12,38 г, 48,75 ммоль) в 1,4-диоксане (80,00 мл) добавлять соединение уксуснокислого калия (5,98 г, 60,94 ммоль) и 1'-бис (ди-трет-бутилфосфин) ферроцен палладий дихлорид (1,32 г, 2,03 ммоль), при температуре 40°С под зашитой азота смесь перемешивается 12 часов. Грубый продукт фильтруется, фильтр разбавляется этилацетатом (150 мл), органическую фазу 2 раза промывать сольной водой (50 mL), сливать органическую фазу, с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать, концентрировать со снижением давления, через очищение с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 50:1 до 20:1) полученного грубого продукта получается химическое соединение ВВ-3 (4.80 г, 6.71 ммоль, продуктивность 16.52%). ¹Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97-8.07 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.32 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 417.0 [М+1].

Сравнительный пример: фрагмент BB-4

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-4-2:

В раствор химического соединения ВВ-4-1 (300 мг, 1,97 ммоль) в хлороформе (5 мл) добавлять трет-бутилнитрит (406 мг, 3,94 ммоль). Смесь перемешивается час при темпепатуре 60°С и затем при темпепатуре 90°С перемешивается час. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры, через концентрацию получается грубый продукт. Через очищение с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (5-20% этилацетата/петролейного эфира) получатся химическое соединение ВВ-4-2 (300,00 мг, выход 70,50%). ¹Н NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 11.25 (br s, 1H), 8.54 (dd, J=1.88, 2.64 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.51, 7.28 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 215.9 (M+H⁺).

Шаг 2: синтез химического соединения ВВ-4-3:

В раствор химического соединения ВВ-4-2 (300 мг, 1,39 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавлять трифенилхлорметан (426 мг, 1,53 ммоль) и карбонат калия (576 мг, 4,17 ммоль), смесь перемешивается 12 часов при температуре 25°С. Реакционную смесь разбавлять этилацетатом (50 мл), и промыть насыщенным солевым раствором (15 мл × 3), органическую фазу с помощью безводного сульфата натрия сушить, концентрировать, и полуается грубый продукт. Через очищение с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (0-10% этилацетата/петролейного эфира) получается химическое соединение ВВ-4-3 (350 г, продуктивность 54.94%). ¹Н NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ: 8.16 (dd, J=1.25, 2.76 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=3.01, 7.53 Hz, 1H), 7.25 (s, 15H). MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H⁺).

Шаг 3: синтез химического соединения ВВ-4:

В раствор химического соединения ВВ-4-3 (350 мг, 763,66 мкмоль) и бис-пинаколобората (291 мг, 1,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавлять уксуснокислый калий (225 мг, 2,29 ммоль) и 1'-бис (ди-трет-бутилфосфин) ферроцен палладий дихлорид (28 мг, 38,18 мкмоль). Смесь перемешивается 2 часа под защитой азота при температуре 100°. Реакционный раствор охлаждать до комнатной температуры и затем фильтровать. Фильтрат разбавлять этилацетатом (50 мл), и промыть насыщенным солевым раствором (20 мл × 3). Органическую фазу с помощью безводного сульфата натрия сушить, концентрировать, и полуается грубый продукт, через очищение с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (0-10% этилацетата/петролейного эфира), получается химическое соединение ВВ-4 (300 г, продуктивность 77.73%). MS (ESI) m/z: 733.2 (M+Na+).

Сравнительный пример 5: фрагмент ВВ-5

Синтетический поход:

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-5:

При температуре -70°С, растворять химическое соединение ВВ-5-2 (201,06 мг, 1,02 ммоль) в тетрагидрофуране (3,00 мл), и добавлять н-бутиллитий (2,5 М, 409,65 мкл) под защитой азота, реакционный раствор перемешивается 15 минут под защитой азота. Затем по капелям добавляли раствор 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (100,00 мг, 598,91 мкмоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (1,00 мл), и перемещать 3 часов. Реакционный раствор гасить водным раствором хлорида аммония, экстрагировать этилацетатом (20 мл × 2), концентрировать органическую фазу со снижением давления. Грубый продукт растворяется в тетрагидрофуране (2 мл), раствор тетрагидрофурана (1 мл), добавляющий 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (149,55 мг, 658,80 мкмоль) проводится реакцией 5 часов. Проводить снижение давления и концентрирование реакционного раствора, через очищение грубого продукта с использованием колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетата = 10:1) получается ВВ-5 (80,00 мг, продуктивность 47,11%). 1Н NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.72 (dd, J=1.38, 4.14 Hz, 1H), 6.98 (d, J=4.27 Hz, 1H).

Сравнительный пример 6: фрагмент BB-6

Синтетический поход:

Шаг 1: синтез химического соединения ВВ-6-2:

При комнатной температуре растворять химическое соединение 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (350,00 мг, 2,10 мм)в ацетонитриле (5,00 мл) и воде (5,00 мл), отдельно добавлять нитрат серебра (713,45 мг, 4,20 ммоль) и 1-фторциклопропилкарбоновой кислоты (649,15 мг, 6,24 ммоль). Повышать температуру реакционного раствора до 80°С, потом по капелям добавлять раствор персульфата аммония (958,44 мг, 4,20 ммоль) в воде (1 мл), реакционный раствор проводит ночь с реакцией при температуре 80°С. Охлаждать реакционный раствор до комнатной температуры, добавлять этилацетат (100 мл) и рассол (100 мл) в него, фильтровать флокулу, органический слой промывать водой (30 мл × 3) и солевым раствором (30 мл), сушат сульфатом натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления. Через очищение грубого продукта с использованием колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетата = 10:1 до 10:1) получается химическое соединение ВВ-6-2 (260 мг, продуктивность 47,11%). 1Н NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 1.48-1.60 (m, 4Н).

Шаг 2: синтез химического соединения ВВ-6:

При комнатной температуре растворять химическое соединение ВВ-6-2 (100,00 мг, 444,40 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл), отдельно добавлят ВВ-2 (92,05 мг, 466,63 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламин (172,30 мг, 1,33 ммоль), нагревать реакционный раствор до 50°С на проведение ночи. Концентрировать грубый продукт со снижением давления. Через очищение грубого продукта с использованием колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетата = 10:1) получается химическое соединение ВВ-6 (149.00 мг, продуктивность 79.08%.1 MS (ESI) m/z: 386.0 (М+1+).

Согласно синтетическим методам шага 1-2 справочного примера 6, синтезировать каждые справочные практические примеры в таблице.

Пример 1

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения 1-2

Добавлять фосфат калия (117,20 мг, 552,14 мкмоль), Pd (dtbpf) Cl2 (9 мг, 14 мкмоль) в раствор химического соединения 1-1 (100 мг, 276 мкмоль) и 4-бромпиридиния пиридина (41 мг, 331 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,5 мл). Смесь примешивается 12 часов при температуре 25°С, потом примешивается 2 часа при температуре 50°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровать реакционный раствор. В фильтрат добавлять воду (30 мл), с помощью этилацетата (10 мл) три раза экстрагировать. Сливать органическую фазу, сушить с помощью безводного сульфата натрия, концентрировать со снижением давления и получается грубый продукт, через очищение грубого продукта с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (10-30% этилацетата/петролейного эфира) получается химическое соединение 1-2 (30,00 мг, продуктивность 26,84%). MS (ESI) m/z: 405.1 (М+Н⁺).

Шаг 2: синтез химического соединения 1-3

В раствор химическогосоединения 1-2 (30 мг, 74 мкмоль) и соединения ВВ-3 (37 мг, 89 мкмоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2,00 мл) и воде (0,2 мл) добавлять фосфат калия (31,46 мг, 148 мкмоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (3 мг, 4 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (7 мг, 15 мкмоль). Смесь перемешивается 12 часов под защитой азота при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры фильтровать реакционный раствор. В фильтрат добавлять воду (20 мл), с помощью этилацетата (8 мл × 3) три раза экстрагировать, сливать органическую фазу, сушить с помощью безводного сульфата натрия, концентрировать и получается грубый продукт. Через очищение грубого продукта с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (10-30% этилацетата/петролейного эфира) получается химическое соединение 1-3 желтого твердого тела (30 мг, продуктивность 40.97%). MS (ESI) m/z: 659.2 (М+Н⁺).

Шаг 3: синтез химического соединения WX-230

В раствор химического соединения 1-3 (20,00 мг, 30,36 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл) и воде (0,25 мл) добавлять NaOH (6,07 мг, 151,80 мкмоль). Смесь перемешивается 12 часов при температуре 50°С. Концентрировать и удалять тетрагидрофуран, добавлять 1 М HCl (0.5 мл), через приготовление и очищение грубого продукта получается химическое соединение WX-230 (10 мг, продуктивность 64,21%). ¹Н NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ 9.04 (br d, J=6.52 Hz, 2H), 8.77 (br d, J=6.53 Hz, 3H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 2.84 (br d, J=6.53 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.81-2.00 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 3H), 1.56 (br d, J=12.05 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 477.1 (M+H⁺).

Согласно синтетическим методам шага 1-3 примера 1, синтезировать каждые примеры осуществления в таблице.

Пример 2

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения 2-2

При комнатной температуре химическое соединение 2-1 (500,00 мг, 2,48 ммоль) растворять в тетрагидрофуране (8,00 мл), при температуре -40°С по капелям добавлять раствор метантиолата натрия (173,82 мг, 2,48 ммоль, 158,02 мкл) в метаноле (2 мл). При температуре -40°С после перемешивания на частемпература реакционного раствора повышается до комнатной температуры и перемешивать его с проведением ночи. Реакционный раствор разбавлять этилацетатом (60 мл), отдельно промывать водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), органическую фазу сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления и получается неочищенное химическое соединение 2-2 (490,00 мг, 2,30 ммоль). 1Н NMR (400 MHz, CHLOFORM-d) δ 2.65 (s, 3H).

Шаг 2: синтез химического соединения 2-3

Под ледяной баней растворять химическое соединение ВВ-1 (400,00 мг, 2,18 ммоль) и химическое соединение 2-2 (464,47 мг, 2,18 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (6,00 мл), добавлять диизопропилэтиламин (1,41 г, 10,90 ммоль, 1,91 мл, 5,00 экв.), реакционную смесь перемешивать 72 часов при температуре 55°С. Реакционную смесь разбавлять этилацетатом (30 мл), отдельно промывать водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного вещества с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат Ethyl acetate = 100:1 до 5:1 1) получается химическое соединение 2-3 (500,00 мг, 1,35 ммоль, продуктивность 61.93%). MS (ESI) m/z: 359.9 (М+Н⁺).

Шаг 3: синтез химического соединения 2-4

Растворять химическое соединение 2-3 (40,00 мг, 111,16 мкмоль, 1,00 экв.), ВВ-3 (46,27 мг, 111,16 мкмоль, 1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (3,00 мл) и воде (800,00 мкл), добавлятьь трис (дибензилиденацетон) дипалладий (10,18 мг, 11,12 мкмоль, 0,10 экв.), 2-бисциклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (10,60 мг, 22,23 мкмоль, 0,20 экв.) и фосфат калия (47,19 мг, 222,32 мкмоль, 2,00 экв.), под защитой азота при температуре 80°С смесь перемешивается 10 часов. Реакционный раствор разбавлять этилацетатом (40 мл), отдельно промывать водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного вещества с использованием тонкослойной хроматографической пластины (петролейный эфир: этилацетат = 1:1) получается химическое соединение 2-4 (40,00 мг, 39,76 мкмоль, продуктивность 35,77%).

Шаг 4: синтез химического соединения WX-139

В раствор химического соединения 2-4 (40,00 мг, 65,18 мкмоль) в метаноле (1 л), тетрагидрофуране (1,00 мл) и воде (0,5 мл) добавлять моногидрат гидроксида лития (13,67 мг, 325,90 мкмоль). Смесь перемешивать 12 часов при температуре 50°С. Концентрировать и удалять тетрагидрофуран, добавить HCl (1M), регулировать до pH=5, экстрагируют этилацетатом (20 мл), органическую фазу концентрировать со снижением, через приготовление и очищение полученного вещества получается химическое соединение WX-139 (16,00 мг, 28,17 мкмоль, продуктивность 43,22%). ¹Н NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) dδ 8.59-8.68 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.06-2.11 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.79-1.97 (m, 3H), 1.59-1.78 (m, 3H), 1.45-1.59 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 446.1 [М+1].

Согласно синтетическим методам шага 1-4 примера осуществления 2, синтезировать каждые примеры осуществления в таблице.

Пример 3

Синтетический поход:

Шаг 1: синтез химического соединения 3-2

При комнатной температуре, химическое соединение 3-1 (300,00 мг, 828,20 мкмоль) и 1-метил-4-пинаколоборат пиразол (206,78 мг, 993,84 мкмоль) растворять в тетрагидрофуране (4,00 мл) и воде (1,00 мл), отдельно добавлять фосфат калия (351,61 мг, 1,66 ммоль) и дихлорид 1'-бис (ди-трет-бутилфосфин) ферроцена-палладия (26,99 мг, 41,41 мкмоль), реакционный раствор реагирует с проведением ночи при температуре 40°С, реакционный раствор охлаждать до комнатной температуры, добавлять воду (30 мл) и затем фильтровать. Фильтрат экстрагировать этилацетатом (10 мл × 3). Сливать органическую фазу, сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (10~30% этилацетат/петролейный эфир) получается химическое соединение 3-2 (150 мг, продуктивность 44.4%).. ¹Н NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.05 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.23 (br d, J=5.02 Hz, 1H), 4.51 (br t, J=5.52 Hz, 1H), 4.23 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (br d, J=6.02 Hz, 1H), 2.02 (br d, J=2.51 Hz, 1H), 1.90 (br d, J=2.51 Hz, 1H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.52-1.76 (m, 11H), 1.44 (br t, J=11.29 Hz, 1H), 1.27 (t, J=7.28 Hz, 4H). MS (ESI) m/z: 408.1 (M+H⁺).

Шаг 2: синтез химического соединения 3-3

При комнатой температуре, растворять химическое соединение 3-2 (150,00 мг, 367,76 мкмоль) и ВВ-4 (223,03 мг, 441,31 мкмоль) в 2-метилтетрагидрофуране (4,00 мл) и воде (1,00 мл), отдельно добавлять фосфат калия (156,13 мг, 735,52 мкмоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (16,84 мг, 18,39 мкмоль) и 2-бисциклогексилфосфин -2',4',6'-триизопропил бифенил (35,06 мг, 73,55 мкмоль), реакционный раствор реагирует с проведением ночи при температуре 80°С, реакционный раствор охлаждать до комнатной температуры, добавлять воду (30 мл) и затем фильтровать. Фильтрат экстрагировать этилацетатом (10 мл × 3). Сливать органическую фазу, сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (15~30% этилацетат /петролейный эфир) получается химическое соединение 3-3 (160,00 мг, 213,09 мкмоль, продуктивность 57.94%). MS (ESI) m/z: 773.4 (М+Н⁺).

Шаг 3: синтез химического соединения 3-4

При комнатой температуре растворять химическое соединение 3-3 (160,00 мг, 213,09 мкмоль) в дихлорметане (3,00 мл), добавлять трифторуксусную кислоту (485,93 мг, 4,26 ммоль), реакционный раствор водит реакцию с проведением ночи при температуре 25°. Реакционный раствор концентрировать со снижением давления, добавлять остаток в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), экстрагировать этилацетатом (8 мл × 3). Сливать органическую фазу, сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (20~90% этилацетат/петролейный эфир) получается химическое соединение 3-4 (60,00 мг, продуктивность 55.4%). MS (ESI) m/z: 509.3 (М+Н⁺).

Шаг 4: синтез химического соединения WX-264

При комнатой температуре растворять химическое соединение 3-4 (60,00 мг, 117,99 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,00 мл) и воде (500,00 мкл), добавляют гидроксид натрия (23,60 мг, 589,95 мкмоль). Реакционный раствор водит реакцию с проведением ночи при температуре 60°С. Реакционный раствор концентрировать со снижением давления, потом добавлять 1 М HCl для регулирования до рН=6, получается химическое соединение WX-264 (50,00 мг, продуктивность 88,20%) ¹Н NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.65 (dd, J=2.89, 8.41 Hz, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 5.01 (br d, J=6.78 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.85 (d, J=6.78 Hz, 1H), 2.15 (br s, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.82-2.00 (m, 3H), 1.63-1.80 (m, 3H), 1.55 (br d, J=12.80 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 481.2 (M+H⁺).

Согласно синтетическим методам шага 1-3 примера осуществления 3, синтезировать каждые примеры осуществления в таблице.

Пример 4

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения 4-2

При температуре 0°С растворять химическое соединение 4-1 (25,00 г, 149,73 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл), добавлять по капелям циклопропилмагнийбромид (0,5 М, 500,10 мл), при комнатной температуре перемешивать с проведением ночи. Затем реакционный раствор охлаждать до 0°С, и отдельно в него добавлять раствор триэтиламина (15,15 г, 149,73 ммоль, 20,75 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) и йода (38,00 г, 149,73 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), реакционный раствор перемешивать 3 часа при комнатной температуре. В реакционной раствор добавлять этилацетат (1 л), отдельно промыть водой (300 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (300 мл), сушить с помощью безводного сульфата натрия, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (петролейный эфир) получается химическое соединение 4-2 (8 г, продуктивность 25,8%).

Шаг 2: синтез химического соединения 4-3

Растворять химическое соединение ВВ-2 (450 мг, 2,28 ммоль) и химическое соединение 4-2 (450 мг, 2,17 ммоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл), добавлять диизопропилэтиламин (841,35 мг, 6,51 ммоль), перемешивать 3 часа реакционный раствор при температуре 55°С. Концентрировать реакционный раствор со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 10:1 до 5:1) получается химическое соединение 4-3 (460,00 мг, продуктивность: 5,76%).

Шаг 3: синтез химического соединения 4-4

При комнатной температуре растворять химическое соединение 4-3 (460,00 мг, 1,25 ммоль) и ВВ-4 (1,05 г, 1,25 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (8,00 мл) и воде (2,00 мл), отдельно добавлять фосфат калия (796,34 мг, 3,75 ммоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (114,51 мг, 125,05 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропил бифенил (119 мг, 250 мкмоль), реакционный раствор проводит реакцию с проведением ночь при температуре 80°С. Охлаждать реакционный раствор до комнатной температуры, добавлять воду (30 мл) и затем фильтровать. Фильтрат экстрагировать этилацетатом (10 мл × 3). Сливать органическую фазу, с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать и концентрировать реакционный раствор со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 20:1 до 3:1) получается химическое соединение 4-4 (600 мг, продуктивность 61%). MS (ESI) m/z: 773.4 (М+Н⁺).

Шаг 4: синтез химического соединения 4-5

При комнатной температуре растворять химическое соединение 4-4 (600,00 мг, 844,11 мкмоль) в дихлорметане (6,00 мл), добавлять трифторуксусную кислоту (962,45 мг, 8,44 ммоль) и триэтилгидросилан (981,53 мг, 8,44 ммоль). Реакционный раствор проводит реакцию 4 часа при комнатной температуре. Концентрировать реакционный раствор со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 10:1 до 2:1) получается химическое соединение 4-5 (350,00 мг, продуктивность: 87.6%). MS (ESI) m/z: 469.2 (М+Н⁺).

Шаг 5: синтез химического соединения WX-216

При комнатной температуре растворять химическое соединение 4-5 (160,00 мг, 341,52 мкмоль) в диоксане (3,00 мл) и воде (500,00 мкл), добавлять гидроксид натрия (136,61 мг, 3,42 ммоль). Реакционный раствор проводит реакцию час при температуре 80°С. Концентрировать реакционный раствор со снижением давления, потом добавлять 1 М HCl для регулирования до рН=5, твердое тело выделяется и фильтруется, кек промывается водой (10 mL), после сушки получается WX-216 (55,4 мг, продуктивность 36,5%). ¹Н NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ 8.49-8.58 (m, 2Н), 4.92 (br s, 1H), 2.78 (br d, J=6.78 Hz, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.11 (brs, 1H), 1.80-2.02 (m, 4H), 1.61-1.77 (m, 3H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.03-1.11 (m, 2H). MS m/z: 441.1 [M+1]+.

Согласно синтетическим методам шага 3-5 примера осуществления 4, используя ВВ-6 до ВВ-10, синтезировать каждые примеры осуществления в таблице.

Пример 5

Синтетический подход:

Шаг 1: Синтез химического соединения 5-2

При комнатной температуре добавляют димер метокси (циклооктадиен) иридия (3,13 г, 4,73 ммоль) и 2,9-диметил-1,10-фенантролин (984,14 мг, 4,73 ммоль) в суспензию 5-1 (10,30 г, 153,58 ммоль) и бис-пинаколобората (30 г, 118,14 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл), реакционный раствор находится под защитой азота, его температура повышается до 90°С реакция идет 12 часов. Реакционный раствор фильтруется, фильтрат концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = 10:1) получается химическое соединение 5-2 (460,00 мг,), (4,8 г, продуктивность: 21%).

Шаг 2: Синтез химического соединения 5-3

При комнатной температуре добавлять 1,1'-бис (ди-трет-бутилфосфино) ферроцен палладий дихлорид (337,61 мг, 518,00 мкмоль) и безводный фосфат калия (3,3 г, 15,54 ммоль) в раствор химического соединения 1-1 (1 г, 5,18 ммоль) и химического соединения 5-1 (2,06 г, 5,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20,00 мл) и воде (1 мл). Температура реакционного раствора повышается до 50°С под защитой азота и перемешивать 12 часов. Реакционный раствор фильтруется, концентрировать его со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием тонкослойной хроматографической приготовленной пластинки (петролейный эфир: этилацетат = 5:1) получается химическое соединение 5-3 (380,00 мг, продуктивность 17,18%).

Шаг 3: Синтез химического соединения 5-4

При комнатной температуре в суспензию 5-3 (380,00 мг, 967,27 мкмоль) и ВВ-4 (977,70 мг, 1,16 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) и воде (0,5 мл) добавлять безводный фосфат калия (615,97) Mg, 2,90 ммоль), 2-бициклогексилфосфин-2',4',6'-триизопропилбифенил (92,22 мг, 193,45 мкмоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (88,57 мг, 96,73 мкмоль). Температура реакционного раствора повышается до 80°С под защитой азота и перемешивать 12 часов. Добавлять воду в реакционный раствор (20 мл), экстрагировать этилацетатом (30 мл ×3), сливать органическую фазу и промывать насыщенным солевым раствором (20 мл), с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = 5:1) получается химическое соединение 5-4 (0,88 г, продуктивность 60%).

Шаг 4: Синтез химического соединения 5-5

При комнатной температуре в раствор химического соединения 5-4 (880,00 мг, 1,20 ммоль) в дихлорметане (10.00 мл) добавлять триэтилсилилводород (279,07 мг, 2,40 ммоль) и трифторуксусную кислоту (136,83 мг, 1,20 ммоль), при комнатной температуре перемешивать реакционный раствор час. Концентрировать реакционный раствор, регулировать рН до 8-9 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, экстрагировать этилацетатом (30 мл × 3), сливать органическую фазу и промывать насыщенным солевым раствором (20 мл), с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через хроматографию колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = 3:1) получается химическое соединение 5-5 (360,00 мг, продктивность 57,14%). ¹Н NMR (400 MHz, CDOLOFORM -d₁) δ 8.39-8.55 (m, 2Н), 4.85-4.88 (m, 1Н), 4.10-4.20 (m, 2Н), 2.95-2.97 (m, 1Н), 1.16-2.45 (m, 17Н).

Шаг 5: Синтез химического соединения WX-359, WX-360

При комнатной температуре растворять 5-5 (180,00 мг, 364,73 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,00 мл), добавляют триметилсиланолат калия (233,96 мг, 1,82 ммоль). После добавления, реакционный раствор проводит рекцию 12 часов при температруре 40°С. Концентрировать реакционный раствор, регулировать полученный гоубый продукт до рН 5 с помощью 1 N раствора соляной кислоты, путем отделения препаративного жидкостного хроматографа (column: Boston Green ODS 150*30 5u;mobile phase: [water(0.1%TFA)-ACN]; B%: 42%-52%, 8 min) получается химическое соединение WX-359 (30,00 мг, продуктивность: 14,19%, время удерживания = 0,808 мин) и химическое соединение WX-360 (40,00 мг, продуктивность 18,93%, время удерживания = 0,814 мин).

Пример 6

Синтетический подход:

Шаг 1: синтез химического соединения 6-2

При комнатной температуре растворять химическое соединение 2,4-дихлор-5-фторпиримидин (1 г, 5,99 ммл) в ацетонитриле (5,00 мл) и воде (5,00 мл), отдельно добавлять нитрат серебра (2,03 г, 11,98 ммоль), 2,2-дифторциклопропилкарбоновую кислоту (2,19 г, 17,93 ммоль). Повышать температуру реакционного раствора до 80°С, затем по каплям добавить раствор надсернокислого аммония (2,73 г, 11.98 mmol) в воде (1 мл), реакционный раствор проводит рекцию 12 часов при температруре 80°С, затем нагревать до 100°С и проводить рекцию 12 часов. Реакционный раствор охлаждать до комнатной температуры и добавлять этилацетат (100 мл), органический слой отдельно промывать водой (30 мл × 3) и солевым раствором (30 мл), с помощью сульфата натрия сушить, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение грубого продукта с использованием колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат от 1:0 до 10:1) получается химическое соединение 6-2 (121 мг, продуктивность 8,3%). ¹Н NMR (400 MHz, CDOLOFORM-d₁) δ 2.98-3.05 (m, 1Н), 2.47-2.52 (m, 1Н), 1.94-1.98 (m, 1Н).

Шаг 2: синтез химического соединения 6-3

Химическое соединение ВВ-2 (147 мг, 0,75 ммоль) и химическое соединение 6-2 (121 мг, 0,49 ммоль) растворять в тетрагидрофуране (3,00 мл), добавлять диизопропилэтиламин (193 мг, 1,49 ммоль). реакционный раствор перемешивать час при температуре 50°С. Реакционный раствор охлаждать до комнатной температуры, и добавлять этилацетат (50 мл), органический слой промывать солевым раствором (20 мл), с помощью сульфата натрия сушить, фильтровать, концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием хроматографической колонки силиконового геля (петролейный эфир: этилацетат = от 20:1 до 10:1) получается химическое соединение 6-3 (132,00 мг, продуктивность: 65%).

Шаг 3: синтез химического соединения 6-4

При комнатной температуре растворять химическое соединение 6-3 (130 мг, 0,32 ммоль) и ВВ-4 (195 г, 0,39 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (5,00 мл) и воде (1,00 мл), отдельно добавлять фосфат калия (136,67 мг, 0,64 ммоль), трис (дибензилиденацетон) дипалладий (14,7 мг, 16 мкмоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',4',6'-Триизопропил бифенил (30,69 мг, 64,38 мкмоль), реакционный раствор проводит реакцию 2 часа при температуре 80°С, охлаждать реакционный раствор до комнатной температуры, добавить воду (30 мл), экстрагировать этилацетатом (30 мл × 3), сливать органическую фазу, с помощью безводного сульфата натрия сушить, фильтровать и концентрировать со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля(этилацетат/петролейный эфир = 5%-15%), получается химическое соединение 6-4 (150 мг, продуктивность 62,4%). MS (ESI) m/z: 769.4 (М+23⁺).

Шаг 4: синтез химического соединения 6-5

При комнатной температуре растворять химическое соединение 6-4 (150,00 мг, 200,86 мкмоль) в дихлорметане (3,00 мл), добавлять трифторуксусную кислоту (229,02 мг, 2,01 ммоль) и триэтилгидросилан (116,78 мг, 0,16 ммоль), реакционный раствор проводит реакцию с проведением ночи при комнатной температуре. Концентрировать реакционный раствор со снижением давления, через очищение полученного грубого продукта с использованием быстрой колонки силиконового геля (этилацетат/петролейный эфир = 10%-30%) получается химическое соединение 6-5 (50,00 мг, продуктивностьд 50%). MS (ESI) m/z: 505.1 (М+Н⁺).

Шаг 5: Синтез химического соединения WX-297

При комнатной температуре растворять химическое соединение 6-5 (50,00 мг, 99,11 мкмоль) в диоксане (2,00 мл) и воде (1 мл), добавлять гидроксид натрия (19,82 мг, 0,49 ммоль). Реакционный раствор проводит реакцию час при температуре 80°С. концентрировать реакционный раствор со снижением давления, потом добавлять 1 М HCl и регулировать до pH=5, экстрагировать этилацетатом (10 мл × 3), сливать органическую фазу, с помощью безводного сульфата натрия сушить, и концентрировать со снижением давления, получается соединение WX-297 (30 мг, продуктивность 62,4%). ¹Н NMR (400 MHz, METHANOL-d₄) δ 8.57-8.67 (m, 1H), 8.53 (d, J=1.76 Hz, 1H), 4.94 (br d, J=6.78 Hz, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.80 (br d, J=6.78 Hz, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.78-2.06 (m, 7H), 1.60-1.78 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 2H). MS m/z: 477.2 [M+1]+.

Биологическая часть

Экспериментальный пример 1: цитопатическое действие (ЦПД, СРЕ) вирусагриппа

Путем измерения значения полуэффективной концентрации (ЕС50) химического соединения оценивать противовирусную активность соединения против вируса гриппа (Influenza virus, IFV). Цитопатический эсперимент широко применяется для измерения защитного эффекта соединения на клетки инфекции вирусами, чтобы отражать противовирусную активность химического соединения.

Цитопатический (СРЕ) эсперимент вирусов гриппа

Сеять клетки MDCK (АТСС, артикул товара № CCL-34) в черные 384-луночные планшеты для клеточных культур с плотностью 2000-3000 клеток на лунку, затем его культивировать с проведением ночи при температуре 37°С в инкубаторе с 5% СО₂. Химическое соединение разбавлять с помощью бесконтактной системы нанолитрового звукового пипетирования Echo555 и добавлять в клеточную луну (3-кратное разбавление, 8 точек измерения концентрации). Штамм вируса гриппа А / Weiss / 43 (H1N1) (АТСС, артикул товара VR-96) затем добавляли в лунку клеточной культуры в дозе 1-2 90% инфекции тканевой культуры на лунку (TCID90), конечная концентрация DMSO в питательной среде составляет 0,5%. Установить лунки для контроля вируса (добавлять DMSO и вирусы, не добавлять химического соединения) и лунки для контроля клеток (добавлять DMSO и вирусы, не добавлять химического соединения и вируса). Планшеты с клетками инкубировать 5 дней при температуре 37°С в инкубаторе с 5% СО₂. После 5 дней культивирования измерять активность клеток с использованием набора для анализа CCK8. Необработанные данные используются для вычисления противовирусной активности химических соединений.

Противовирусная активность химического соединения выражается коэффициентом ингибирования (%) клеточного вирусного эффекта, вызванного соединением для вируса. Расчетная формула как следующая:

Коэффициент ингибирования (%) = {значение образца - среднее значение контроля вируса}/{среднее значение контроля клетки - среднее значение контроля вируса} × 100

Используя софт GraphPad Prism, проводить нелинейный анализ подгонки для коэффициента ингибирования, получается значение ЕС50 химического соединения. Экспериментальные результаты показаны в таблице 1.

Таблица 1

Результаты и обсуждение: химическое соединение настоящего изобретения демонстрирует активный эффект в эксперименте воспроизведения ингибирования вируса гриппа на клеточном уровне.

Экспериментальный пример 2: исследование эффективности лекарства при жизни

Оценка эффективности химических соединений в моделли инфекции мыши H1N1 вируса гриппа А

Мыши через нос инфицируется вирусом гриппа A H1N1 (компания Virapur, артикул: F1003A), и лечение химическим соединением начинается через 36 часов после заражения, оральный прием лекарства, 7 дней подряд, два раза в день. Наблюдая изменение массы тела и выживаемости мышей, оценивать эффект химического соединения H1N1 против вируса гриппа А в этой модели.

В эксперименте использовали мышей BALB / с класса SPF (ООО Шанхайская компания по биологической научной технике «Линчан» Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.), возраст, 6-7 неделей, самка. Эксперимент начинается после того, как мыши прибыли в дом животных BSL-2 для адаптации минимальных 3 дней, установить такой инфицирующийся день на день 0. Мышей анестезировали пентобарбиталом натрия путем внутрибрюшной инъекции (75 мг/кг, 10 мл/кг). После того, как животное входит в глубокое наркотическое состояние, с помощь носовой капли инфицируются вирусами H1N1 A/WSN/33, объем инфекций составляет 50 мкл. От первого дня по седьмой день, каждый день принимать перорально испытуемое химическое соединение по 10 мг/кг (объем приема лекарства 10 мл/кг), два раза в день. Время первого приема лекарства было в 36 часов после заражения. Состояние мышей наблюдают ежедневно, и записывают массу тела и выживаемость мыши. В 14-й день все выжившие животные добровольно уходят из жизни.

Измеренные коэффициент выживаемости животных и коэффициент падения веса тела, как показаны в следующей таблице: в девятый день защитой коэффициент падения веса тела животных, совершенный химическим соединением WX-231, составляет 12.9%, выживаемость составляет 100%. В девятый день защитный коэффициент падения веса тела животных, совершенный химическим соединением WX-216, составляет 4.8%, выживаемость составляет 100%. В девятый день защитный коэффициент падения веса тела животных, совершенный химическим соединением WX-279, составляет 28,7%, выживаемость составляет 100%. В девятый день защитный коэффициент падения веса тела животных, совершенный химическим соединением WX-290, составляет 27.6%, выживаемость составляет 40%. В девятый день защитный коэффициент падения веса тела животных, совершенный химическим соединением WX-297, составляет 27.3%, выживаемость составляет 100%. В девятый день защитный коэффициент падения веса тела животных, совершенный химическим соединением WX-351, составляет 35.3%, выживаемость составляет 100%, экспериментальные результаты показаны в таблице 2.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, причем R₁ выбирают из C_1-6алкилтио, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, С_2-6-алкинила, С_3-6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; T₁ выбирают из N или СН; Т₂ выбирают из N или C(R₂); R₂ выбирают из Н, F, Cl, Br, I; R₃ выбирают из Н, галогена или C_1-6-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R в зависимости от R₁, при этом число гетероатомов или гетероатомных групп отдельно независимо выбирают из 1 или 2. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, их изомерам и стереоизомерам и их фармацевтически приемлемым солям, а также к применению их при приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с вирусами гриппа. Технический результат заключается в получении соединений для профилактики и лечения эпидемического гриппа, вызванного вирусом гриппа А, и эпидемического гриппа, вызванного высокопатогенными вирусами птичьего гриппа, имеющих высокую безопасность, хорошую пероральную биодоступность. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 8 табл., 6 пр.

1. Соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль

причем

R₁ выбирают из C_1-6алкилтио, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, С_2-6-алкинила, С_3-6-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

T₁ выбирают из N или СН;

Т₂ выбирают из N или C(R₂);

R₂ выбирают из Н, F, Cl, Br, I,

R₃ выбирают из Н, галогена или C_1-6-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;

причем если R₁ выбран из С_1-6-алкилтио, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, или С_2-6-алкинила, то R выбирают из галогена, ОН, NH₂, CN, СООН, или С_1-6-алкила, C_1-6-гетероалкила, С_3-6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкил-С(=O)-, 3-6-членного гетероциклоалкил-(CH₂)_1-3-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R';

если R₁ выбран из C_3-6 циклоалкила, то R выбирают из галогена, ОН, NH₂, CN, или из C_1-6 алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R';

R' выбирают из F, Cl, Br, I, CN, ОН, NH₂, СООН, Me, NHCH₃, N(CH₃)₂, причем «гетеро» в 5-6-членном гетероариле, C_1-6-гетероалкиле, 3-6-членном гетероциклоалкиле выбирают из =N, -S-, -О-, -NH-,

в любом вышеуказанном случае число гетероатомов или гетероатомных групп отдельно независимо выбирают из 1 или 2.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что если R₁ выбран из C_1-6-алкилтио, 5-6-членного гетероарила и С_2-6-алкинила, то R выбирают из F, Cl, Br, I, OH, NH₂, CN, COОН, или из C_1-3-алкила, С_1-3-гетероалкила, С_3-6-циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкил-С(=O)-, 3-6-членного гетероциклоалкила-СН₂-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3R'.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что если R¹ выбран из C_1-6-алкилтио, 5-6-членного гетероарила и С_2-6-алкинила, то R выбирают из F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, CN, СООН, или из Me, Et, C_1-3-алкилтио, С_3-6-циклоалкила, азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, морфолинила, пиперазинил-С(=O)-, морфолинил-С(=O)-, пирролидинил-С(=O)-, пиперазинил-СН₂-, морфолинил-СН₂-, пирролидинил-СН₂-, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, отличающееся тем, что если R₁ выбран из C_1-6-алкилтио, 5-6-членного гетероарила и С_2-6-алкинила, то R выбирают из F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, CN, СООН, , или выбирают из Me, Et,

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3R';

если R₁ выбран из С_3-6 циклоалкила, то R выбирают из F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, CN или Me, необязательно замещенного 1, 2 или 3R'.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, отличающееся тем, что если R₁ выбран из C_1-6-алкилтио, 5-6-членного гетероарила и С_2-6-алкинила, то R выбирают из F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, Me, Et, CN, СООН,

, если R₁ выбран из С_3-6 циклоалкила, то R выбирают из F, Cl, Br, I, ОН, NH₂, CN или Me.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R₁ выбирают из C_1-3-алкилтио, С_2-4-алкинила, С_3-5-циклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, отличающееся тем, что R₁ выбирают из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, отличающееся тем, что R₁ выбирают из:

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R₁ выбирают из пиридила, пиразолила, имидазолила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 9, отличающееся тем, что R¹ выбирают из:

каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, отличающееся тем, что R¹ выбирают из:

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R₁ выбирают из:

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что Т₂ выбирают из N, CH или C(F).

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R₃ выбирают из Н, галогена или C_1-3-алкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 14, отличающееся тем, что R₃ выбирают из Н, F, Cl, Br, I или из Me и Et, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 15, отличающееся тем, что R₃ выбирают из Н, F, Cl, Br, I, Me, Et, CF₃.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что структурный элемент

выбирают из:

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по одному любому из пп. 1-17, отличающееся тем, что соединение выбирают из:

причем R₁, R₃ такие, как определено по любому из пп. 1-17.

19. Соединение, представленное формулой, выбранное из:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение, представленное формулой, выбранной из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-20 при приготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с вирусами гриппа.