5-БРОМ-2,6-ДИ-(1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ПИРИМИДИН-4-АМИН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/506 A61K39/395 A61K45/06 C07K16/28 A61P35/00 

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит список последовательностей, который представлен на электронном носителе в формате ASCII и полностью включен в настоящее описание посредством ссылки. Указанная ASCII копия, созданная 5 мая 2016, озаглавлена PAT057215-US-PSP_SL.txt и имеет размер 207763 байт.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амину, его фармацевтически приемлемым солям и сокристаллам и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, для применения в лечении рака, в частности карциномы, точнее, для применения в лечении рака легких и, более конкретно, для применения в лечении немелкоклеточного рака легких.

Другие задачи настоящего изобретения заключаются в предоставлении способов лечения рака, в частности карциномы, точнее рака легких и, более конкретно, немелкоклеточного рака легких, путем введения соединения формулы (I) или путем введения фармацевтической композиции или комбинированного продукта, содержащего соединение формулы (I).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рак является одной из основных проблем в области здравоохранения во всем мире. В настоящее время это вторая по значимости причина смерти в Соединенных Штатах и в нескольких развитых странах, и предполагается, что он превзойдет по значимости болезни сердца в ближайшие несколько лет в качестве основной причины смерти в ближайшие несколько лет. (Siegel R L, et al, Cancer Statistics, 2015, CA Cancer J Clin 2015; 65:5-29. VC 2015 American Cancer Society и ссылки в настоящем описании).

Рак считается комплексным заболеванием, которое определяется процессами, происходящими как внутри, так и снаружи злокачественных клеток. Несколько исследований, проведенных на различных in vitro и животных моделях, включая, например, метастазы в легких, клетки аденокарциномы легких человека, клетки меланомы мыши, клетки рака яичника мыши, клетки рака молочной железы мыши, подтвердили, что таргетирование аденозинергической системы обеспечивает огромные возможности для развития различных методов лечения. Ряд доказательств подчеркивают важность аденозина как критического аутокринного и паракринного регуляторного фактора, который накапливается в микроокружении неопластических клеток. Внеклеточный аденозин, который обычно присутствует в высоких концентрациях в раковых тканях, является важным медиатором при изменении функций иммунных клеток при раке. Возможно, это связано с тем, что жестко регулируемые пути аденозиновых рецепторов иммунных клеток подвергаются существенным изменениям в опухолях, тем самым переключая функции этих клеток с иммунного контроля и защиты хозяина на стимуляцию трансформации и рост раковых клеток. (Antonioli L et al, Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine, Nature, 842, December 2013, Volume 13, and references therein).

Известно, что опухоли используют многочисленные механизмы иммуносупрессии для облегчения роста опухоли (Koebel CM. et al, Adaptive immunity maintains occult cancer in an equilibrium state, Nature. 2007, 450, 7171:903-907 and Schreiber RD. et al, Cancer immunoediting: Integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion, Science. 2011, 331, 6024:1565-1570). Существуют исследования, в которых установлено, что один из таких механизмов опосредован катаболизмом внеклеточного АМФ в аденозин с иммуносупрессивными свойствами (Ohta A. et al, A2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137 and Ohta A. et al, A2A adenosine receptor may allow expansion of T cells lacking effector functions in extracellular adenosine-rich microenvironments. J Immunol. 2009, 183, 9:5487-5493). Во-первых, происходит превращение внеклеточного АТФ в АМФ с участием эктофермента CD39. Дальнейшее дефосфорилирование АМФ с участием эктофермента CD73 приводит к образованию внеклеточного аденозина.

Во время этого процесса активность аденозинкиназы также подавляется, что приводит к ингибированию "спасательной" активности этого фермента и увеличению уровня аденозина. Например, при гипоксических состояниях во время воспаления или в микроокружении опухоли ингибирование аденозинкиназы вызывает 15-20-кратное увеличение как внеклеточного, так и внутриклеточного уровней аденозина (Decking UK. Et al, Hypoxia-induced inhibition of adenosine kinase potentiates cardiac adenosine release. Circ. Res. 1997; 81(2):154-164. doi: 10.1161/01.RES.81.2.154). Сгенерированный внеклеточный аденозин связывается с четырьмя известными рецепторами клеточной поверхности (A1, A2A, A2B и A3), которые экспрессируются во многих субпопуляциях иммунных клеток, включая Т-клетки, естественные киллерные (NK) клетки, естественные киллерные Т-клетки, макрофаги, дендритные клетки и супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). Иммуносупрессивное действие аденозина обусловлено в основном рецепторами подтипов A2A и A2B. Они имеют общий сигнальный путь, который приводит к активации аденилатциклазы и накоплению внутриклеточного цАМФ. Имеется несколько свидетельств, демонстрирующих, что внутриклеточный цАМФ является сигнальной молекулой, которая ингибирует передачу сигналов от Т-клеточных рецепторов на ранней и поздней стадиях в пути активации Т-клеток, инициируемой Т-клеточными рецепторами. (Ohta A, Sitkovsky M, Role of G-protein-coupled adenosine receptors in downregulation of inflammation and protection from tissue damage, Nature, 2001, 414: 916-920).

Было высказано предположение, что элиминация рецептора A2a, вызванная генетическими причинами или возникшая в результате подавления передачи сигналов от рецептора A2a с помощью антагонистов рецептора A2a, предотвращает ингибирование противоопухолевых Т-клеток и улучшает отторжение опухоли (Ohta A. et al, A2a adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103: 13132-13137).

Рецептор A2a функционирует как незаменимый отрицательный регулятор активированных Т-клеток для защиты нормальных тканей от чрезмерного сопутствующего повреждения, вызванного воспалительным процессом. Предполагается, что рецептор А2а может также "ошибочно" защищать раковые ткани. Из этого можно сделать вывод, что если это действительно так, то генетическая инактивация или фармакологический антагонизм рецептора A2a позволит предотвратить подавление противоопухолевых Т-клеток и тем самым улучшить отторжение опухоли благодаря таким "де-ингибированным" (восстановленным) Т-клеткам (Sitkovsky M. et al, Adenosine A2a receptor antagonists: blockade of adenosinergic effects and T regulatory cells, British Journal of Pharmacology, 2008, 153, S457-S464).

Рак легких является основной причиной смерти от рака во всем мире, и с 1985 года он становится самым распространенным раком во всем мире, как с точки зрения заболеваемости, так и смертности. В глобальном масштабе рак легких дает самый большой вклад в диагностику среди новых случаев рака (12,4% от общего числа новых случаев рака) и является основной причиной смерти от рака (17,6% от общего количества смертельных исходов от рака).

Рак легких возникает из клеток респираторного эпителия и может быть разделен на две основные категории. Мелкоклеточный рак легких (МРЛ, SCLC) является опухолью высокой степени злокачественности, происходящий из клеток с нейроэндокринными характеристиками, и составляет 15% случаев рака легких. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ, NSCLC), который приходится на оставшиеся 85% случаев, подразделяется дополнительно на 3 основные патологические подтипа: аденокарциному, плоскоклеточный рак и крупноклеточную карциному. Сама аденокарцинома составляет 38,5% от всех случаев рака легких, при том, что на долю плоскоклеточной карциномы приходится 20%, а крупноклеточная карцинома составляет 2,9%. За последние несколько десятилетий случаи аденокарциномы значительно участились, и аденокарцинома стала наиболее распространенным типом НМРЛ, которым ранее считалась плоскоклеточная карцинома. (De la Cruz, C et al, Lung Cancer: Epidemiology, Etiology, and Prevention, Clin Chest Med. 2011 December; 32(4)).

В частности, в случае НМРЛ, стадия заболевания определяет лечение, которое включает хирургическое вмешательство, радиацию, двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины и современные направленные методы лечения путем прерывания сигнальных путей, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Системная химиотерапия (платиновый дублет, таксаны, гемцитабин, пеметрексед) полезна на более ранних этапах заболевания (Azzoli CG. et al, 2011 Focused Update of 2009 American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Chemotherapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer, J Oncol Pract. 2012; 8:63-6 doi:10.1200/JOP.2011.000374), что свидетельствует о ее ограниченной эффективности, и поэтому мультимодальная стратегия лечения стала важным способом лечения пациентов с НМРЛ. В нескольких исследованиях было показано, что две или более комбинации лекарственных средств обладают превосходной эффективностью, но при этом увеличивается токсичность (Yoshida T. et al, Comparison of adverse events and efficacy between gefitinib and erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis, Med Oncol. 2013; 30:349).

В последнее время разрабатывается несколько подходов для усиления противоракового ответа Т-клетками и восстановления их способности обнаруживать и атаковать раковые клетки; среди них были разработаны mAb, блокирующие цитотоксический лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA4) и Т-клеточные события, опосредованные белком 1 запрограммированной клеточной смерти (PD-1).

Ипилимумаб, полностью человеческий анти-CTLA4 mAb, показал улучшенный клинический результат среди пациентов с SQCLC (Lynch TJ. et al, Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer: Results from a randomized, double-blind, multicenter phase II study, J Clin Oncol.2012; 30: 2046-54). Анти-PD-1 mAb (MEDI4735, BMS-936558, BMS-936559) продемонстрировали заметную устойчивую регрессию опухолей у тяжелых пациентов с НМРЛ, ранее проходивших лечение (Brahmer JR. et al, Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, N Engl J Med. 2012; 366: 2455-65).

Имеются исследования, свидетельствующие об изменениях, вызывающих изменения в микроокружении внеклеточной опухоли. Одним из таких внеклеточных изменений является повышенная концентрация аденозина, которая нарушает опосредованное Т-клетками отторжение и поддерживает ангиогенез. В исследовании было показано, что существенное количество аденокарцином легких экспрессирует аденозиновый рецептор A2a, что подтверждается тестами антагонистов аденозинового рецептора A2a в качестве противоопухолевой терапии. (Mediavilla-Varela, M et al, Antagonism of adenosine A2a receptor expressed by lung adenocarcinoma tumor cells and cancer associated fibroblasts inhibits their growth, Cancer Biology & Therapy, September 2013, 14:9, 860-868).

Несмотря на развитие новых терапевтических средств, 5-летняя выживаемость при НМРЛ составляет всего лишь 14%, что указывает на необходимость продолжения изучения новых методов лечения (Spira A. et al, Multidisciplinary management of lung cancer, N Engl J Med. 2004; 350:379-92 doi: 10.1056/NEJMra035536).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Остается необходимость в новых методах лечения и терапии рака.

В международной заявке на патент WO 2011/121418 A1 раскрыта группа 4-аминопиримидиновых соединений в качестве антагонистов рецепторов A2a и их применение при лечении состояний или заболеваний, улучшаемых в результате антагонизма указанных аденозиновых рецепторов. Хотя в описании WO 2011/121418 A1 не уделяется особое внимание лечению рака, авторы изобретения, изучавшие эффективность описанных в WO 2011/121418 A1 соединений в лечении рака, неожиданно обнаружили, что не все антагонисты A2A, охватываемые формулой изобретения WO 2011/121418 A1, эффективны в лечении рака, особенно карцином, в частности рака легких.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин формулы (I)

(I)

является существенно более эффективным в лечении рака, в частности карциномы, конкретнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких, по сравнению с другими антагонистами аденозинового рецептора А2а, раскрытыми в заявке на патент WO 2011/121418 A1. Кроме того, соединение формулы (I) показало синергетический эффект с другими иммунотерапевтическими агентами в стимуляции иммунной системы для лечения рака.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амину формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям и сокристаллам для применения в лечение рака, в частности карциномы, конкретнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких. 5-Бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин обладает способностью стимулировать иммунную систему и блокировать один из механизмов уклонения, используемых опухолями. Другим преимуществом является профиль низкой токсичности указанного соединения, уже протестированного на разных моделях животных, в сравнении с классической химиотерапией и другими антагонистами аденозиновых рецепторов, известными в уровне техники. Другой отличительной особенностью является возможность его перорального введения.

Настоящее изобретение относится к 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амину, его фармацевтически приемлемым солям и сокристаллам, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к комбинациям указанного соединения с одним или более иммунотерапевтическими агентами, полезными для лечения рака, для применения в лечении рака, в частности для применения в лечении карцином, конкретнее, для применения в лечении рака легких, и более конкретно для применения в лечении немелкоклеточного рака легких.

Изобретение также относится к способам лечения, профилактики или облегчения рака, включающим введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы I; или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, изобретение относится к способам лечения, профилактики или облегчения рака, включающим введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения формулы I; или его фармацевтически приемлемой соли, с одним или более иммунотерапевтическими агентами, как описано в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления изобретение относится к комбинации, в частности фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли или его сокристаллов и один или более иммунотерапевтически активных агентов, как описано в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления изобретение относится к применению фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически приемлемое количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сокристаллов и один или более иммунотерапевтически активных агентов, для производства лекарственного средства для лечения рака.

Также раскрыты наборы, например терапевтические наборы, которые содержат иммунотерапевтический агент и соединение формулы (I), и инструкцию по применению.

В одном из вариантов осуществления описанная в настоящей заявке комбинация включает иммунотерапевтический агент, ингибитор PD-1. В некоторых вариантах осуществления комбинация используется для лечения рака, например, описанного в настоящей заявке рака, например солидной опухоли или гематологического злокачественного новообразования.

В одном из аспектов этого варианта осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу анти-PD-1 антитела, выбранную из ниволумаба, пембролизумаба и пидилизумаба.

В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу анти-PD-1 антитела, которая раскрыта в документе US 2015/0210769, опубликованном 30 июля 2015 года и озаглавленном "Молекулы антитела к PD-1 и их применения" (ʺAntibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof), который включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

В другом варианте осуществления описанная в настоящей заявке комбинация включает иммунотерапевтический агент, ингибитор PD-L1. В некоторых вариантах осуществления комбинация используется для лечения рака, например, описанного в настоящей заявке рака, например солидной опухоли или гематологического злокачественного новообразования.

В одном из аспектов вышеуказанного варианта осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой анти-PD-L1 антитело, выбранное из YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C и MDX-1105.

В другом аспекте вышеуказанного варианта осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу анти-PD-L1 антитела, раскрытую в документе US 2016/0108123, поданном 13 октября 2015 года, озаглавленном "Молекулы антител к PD-L1 и их применения" (Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof), который включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг.1а показана противоопухолевая активность перорально вводимого соединения формулы (I) в двух сингенных мышиных моделях рака. (показано среднее количество узлов в легких у 9-10 мышей/группы ± стандартные ошибки, *: Р <0,05 согласно t-критерию Стьюдента).

На Фиг.1b и 1c показана противоопухолевая активность перорально вводимого соединения А и соединения B в двух сингенных мышиных моделях рака. (показано среднее количество узлов в легких у 9-10 мышей/группы ± стандартные ошибки, *: Р <0,05 согласно t-критерию Стьюдента).

На Фиг. 2 показана способность комбинации соединения формулы (I) и анти-PD-L1-антитела существенно увеличивать секрецию гамма-интерферона в нестимулированных опухолевых клетках легких.

На Фиг. 3 показано, что секреция гамма-интерферона из опухолевых клеток легких, стимулированных IL-2, может быть существенно увеличена путем обработки соединением формулы (I). Эффект является более выраженным, когда клетки обрабатывают комбинацией соединения формулы (I) и анти-PD-1 антитела.

На Фиг.4-7 показано, что ни обработка опухолевых клеток, стимулированных IL-2, соединением А или соединением В, ни обработка соответствующей комбинацией соединений А или В с анти-PD-L1 или анти-PD-1 антителами не способна увеличить количество продуцируемого гамма-интерферона.

На Фиг.8a-8g показаны результаты, связанные с секрецией в среду различных интерлейкинов (IL-5, IL-17, IL-1b, IL-13, IL-10, TNFα и MIP 1b) благодаря стимуляции соединением формулы (I).

- На Фиг.9 показан структурный анализ гуманизированных клонов BAP049 (a, b, c, d и e представляют различные типы последовательностей каркасных участков). Также показаны концентрации mAb в образцах.

- На Фиг.10 показано ранжирование гуманизированных клонов BAP049 на основании данных FACS, конкурентного связывания и структурного анализа. Также показаны концентрации mAb в образцах.

На Фиг.2-8 используются следующие сокращения:

Tu=опухолевые клетки легких (без лечения); IFNg=интерферон-гамма; IL1b=интерлейкин-1b; IL13=интерлейкин-13; IL10=интерлейкин-10; IL5=интерлейкин-5; IL17=интерлейкин-17; TNFα=фактор некроза опухоли альфа; MIP1b=макрофагальный воспалительный белок 1бета

Анти-PD-L1=человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-L1. Функциональная степень очистки, 100 мкг, приобретено у компании eBioscience, № 16-5983-82.

Анти-PD-1=человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-1. Функциональная степень очистки, 100 мкг, приобретено у компании eBioscience, № 16-9989-82.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амину формулы (I)

(I)

его фармацевтически приемлемым солям или сокристаллам для применения в лечении рака, в частности карциномы, точнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей или сокристаллов для изготовления лекарственного средства для лечения рака, в частности карциномы, точнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сокристаллы, для применения в лечении рака, в частности карциномы, конкретнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сокристаллы, для изготовления лекарственного средства для лечения рака, в частности карциномы, конкретнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы и один или более иммунотерапевтических агентов, полезных для лечения рака.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, описанной в настоящей заявке, для применения в лечении рака, в частности карциномы, конкретнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической комбинации, содержащей 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы и один или более иммунотерапевтических агентов, полезных для лечения рака, для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения рака, в частности карциномы, конкретнее рака легких, и более конкретно немелкоклеточного рака легких, путем введения:

- соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей или сокристаллов или

- фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы, или

- комбинированный продукт, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристаллы.

В предпочтительном варианте 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль или сокристаллы, комбинации, содержащие указанные соединения и один или более иммунотерапевтических агентов, полезные для лечения рака, и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, используются для лечения рака легких, в частности немелкоклеточного рака легких.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный продукт, включающий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл, предназначен для лечения рака легких, в частности немелкоклеточного рака легких. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированный продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и анти-PD-L1 антитело, такое как MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105, или анти-PD-L1 антитело, описанное в US 2016/0108123-A1, предназначен для лечения рака легких, в частности немелкоклеточного рака легких.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения комбинированный продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или кокристалл и анти-PD-1 антитело, такое как MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224, или молекулу анти-PD-1 антитела, описанную в WO 2000/112900, предназначен для лечения рака легких, в частности немелкоклеточного рака легких.

Настоящее изобретение может быть использовано в отношении человека или животного, более предпочтительно млекопитающего, более предпочтительно человека.

Определения

Как используется в настоящем описании, термин рак используется для обозначения группы заболеваний, связанных с аномальным ростом клеток, с возможностью инвазии или распространения на другие части тела. Рак классифицируется по типу клетки, на которую похожи опухолевые клетки и которая поэтому считается источником опухоли. Эти типы включают карциному, саркому, лимфому и лейкоз, опухоль из зародышевых клеток и бластому.

Как используется в настоящем описании, термин карцинома используется для обозначения раковых образований из эпителиальных клеток. Эта группа включает многие из наиболее распространенных видов рака, особенно у пожилых людей, и включает почти все виды рака, которые возникают в молочной железе, предстательной железе, легком, поджелудочной железе и толстой кишке.

Например, термин "рак" включает, без ограничения, солидную опухоль, гематологический рак (например, лейкемию, лимфому, миелому, например, множественную миелому) и метастатическое поражение. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой солидную опухоль. Примеры солидных опухолей включают злокачественные опухоли, например, саркомы и карциномы, например, аденокарциномы различных систем органов, например, такие, которые поражают легкие, молочную железу, яичник, лимфоидные органы, желудочно-кишечный тракт (например, толстую кишку), анальный канал, половые органы и мочеполовой канал (например, клетки почек, уротелиальные клетки, клетки мочевого пузыря, простаты), глотку, ЦНС (например, головной мозг, нервные или глиальные клетки), голову и шею, кожу (например, меланома) и поджелудочную железу, а также аденокарциномы, которые включают злокачественные опухоли, такие как рак толстой кишки, рак прямой кишки, карциному почек, рак печени, немелкоклеточный рак легких, рак тонкого кишечника и рак пищевода. Рак может быть на ранней, промежуточной, поздней стадии или может быть метастатическим раком.

В одном из вариантов осуществления рак выбирают из рака легких (например, немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) (например, НМРЛ с плоскоклеточной и/или неплоскоклеточной гистологией, или НМРЛ аденокарцинома)), меланомы (например, запущенной меланомы), рака почек (например, карциномы почек), рака печени, миеломы (например, множественной миеломы), рака предстательной железы, рака молочной железы (например, рака молочной железы, при котором отсутствует экспрессия одного, двух или всех эстрогенных рецепторов, прогестероновых рецепторов или Her2/neu, например, тройного негативного рака молочной железы), колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака головы и шеи (например, плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC)), рака ануса, рака желудка и пищевода, рака щитовидной железы, рака шейки матки, лимфопролиферативного заболевания (например, пост-трансплантационного лимфопролиферативного заболевания) или гематологического рака, Т-клеточной лимфомы, В-клеточной лимфомы, неходжкинской лимфомы и лейкемии (например, миелоидного лейкоза или лимфоидного лейкоза).

В другом варианте осуществления рак может представлять собой, например, рак, описанный в настоящей заявке, такой как рак легких (плоскоклеточный), рак легких (аденокарцинома), рак головы и шеи, рак шейки матки (плоскоклеточный), рак желудка, рак щитовидной железы, меланома, рак носоглотки (например, дифференцированная или недифференцированная метастатическая карцинома носоглотки или карцинома носоглотки с локальными рецидивами) или рак молочной железы.

В другом варианте осуществления рак выбирают из карциномы (например, запущенной или метастатической карциномы), меланомы или карциномы легких, например, немелкоклеточной карциномы легких.

В одном из вариантов осуществления рак представляет собой рак легких, например, немелкоклеточный рак легких или мелкоклеточный рак легких.

Как используется в настоящем описании, термин ʺрак легкихʺ (также известный как карцинома легких или легочная карцинома) используется для обозначения злокачественных опухолей легких, характеризующихся неконтролируемым ростом клеток в тканях легких.

Как используется в настоящем описании, термин ʺнемелкоклеточная карцинома легкихʺ (НМРЛ) используется для обозначения любого типа рака легких, отличающегося от мелкоклеточной карциномы (МРЛ).

Как используется в настоящем описании, термин "иммунотерапевтическое лечение" относится к широкому классу терапевтических средств, предназначенных для индукции иммуно-опосредованного разрушения опухолевых клеток. В упомянутых терапевтических средствах используются иммунотерапевтические агенты.

Как используется в настоящем описании, термин "иммунотерапевтические агенты" относятся к соединениям, полезным для осуществления иммунотерапевтического лечения рака, таким как агент, выбранный из группы, состоящей из анти-CTLA4 антител, таких как ипилимумаб и тремелимумаб; анти-PD-1 антител, таких как MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 или молекула анти-PD-1 антитела, описанная в WO-015/112900; и анти-PD-L1 антител, таких как MEDI4736, MDX-1105 или анти-PD-L1 антитело, описанное в US 2016/0108123.

Используемый в настоящей заявке термин "запрограммированная смерть 1" или "PD-1" включает изоформы млекопитающих, например PD-1 человека, видовые гомологи PD-1 человека и аналоги, содержащие по меньшей мере один общий эпитоп с PD-1. Аминокислотная последовательность PD-1, например PD-1 человека, известна в данной области, например из Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87.

в настоящей заявке термин "лиганд запрограммированной смерти 1" или "PD-L1" включает изоформы млекопитающих, например PD-L1 человека, видовые гомологи PD-1 человека и аналоги, содержащие по меньшей мере один общий эпитоп с PD-L1. Аминокислотная последовательность PD-L1, например PD-1 человека, известна в данной области, например из Dong et al. (1999) Nat Med. 5(12):1365-9; Freeman et al. (2000) J Exp Med. 192(7):1027-34).

Используемый в настоящей заявке термин "сокристаллы" используется для обозначения кристаллических материалов, состоящих из двух или более молекул в одной и той же кристаллической решетке, более конкретно сокристаллов, образованных молекулой 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амина формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой моно- или трикарбоновой кислоты, такой как миндальная, бензойная, уксусная, 1-гидрокси-2-нафтойная, пироглутамовая, бензойная, муравьиная, гиппуровая, молочная, пропионовая, глюкуроновая, пировиноградная, сорбиновая, масляная, валериановая, капроновая, каприловая, гликолевая, салициловая, фумаровая, малеиновая, яблочная, щавелевая, янтарная, винная, малоновая, глюконовая, глутаровая, адипиновая, пимелиновая, глутамовая, мезаконовая, цитраконовая, итаконовая, муциновая, фталевая, щавелевоуксусная, аспарагиновая, глутаминовая, ацетоуксусная, левулиновая, лимонная, изолимонная, аконитовая, пропан-1,2,3-трикарбоновая, более предпочтительно фармацевтически приемлемая дикарбоновая кислота, такая как фумаровая, малеиновая, яблочная, щавелевая, янтарная, винная, малоновая, глюконовая, глутаровая, адипиновая, пимелиновая, глутаминовая, мезаконовая, цитраконовая, итаконовая, муциновая, фталевая, щавелевоуксусная, аспарагиновая, глутаминовая, ацетоуксусная и левулиновая кислоты, и более конкретно янтарная, фумаровая и фталевая кислоты.

Используемые здесь термины "соль" или "соли" относятся к аддукту кислоты или основания с соединением по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые обычно не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли в силу присутствия аминогруппы и/или карбоксильных групп или аналогичных им групп.

Фармацевтически приемлемые аддукты кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Примеры неорганической кислоты включают соляную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, иодистоводородную и азотную кислоту, а примеры органических кислот включают лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия), щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния) и органические основания, например алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.

Другими предпочтительными солями по изобретению являются соединения четвертичного аммония, в которых эквивалент аниона (Х-) связан с положительным зарядом атома N. Х- может быть анионом различных минеральных кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Х- предпочтительно представляет собой анион, выбранный из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно Х- представляет собой хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.

Используемый в настоящей заявке термин "комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в одной единичной дозированной форме, либо к комбинированному введению, где соединение формулы I и партнер комбинации (т.е. иммунотерапевтический агент) можно вводить независимо в одно и то же время или раздельно в пределах временных интервалов, особенно если эти временные интервалы обеспечивают появление кооперативного, например синергетического, эффекта от взаимодействия партнеров комбинации. Отдельные компоненты могут быть упакованы в набор или по отдельности. Один или оба компонента (например, порошки или жидкости) могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением.

Термины "совместное введение" или "комбинированное введение" или аналогичные, используемые в настоящей заявке, предназначены для охвата введения выбранного партнера комбинации одному нуждающемуся в этом субъекту (например, пациенту) и предназначены для включения режимов лечения, в которых агенты не обязательно вводятся одним и тем же способом введения или в одно и в то же время.

Термин "фармацевтическая комбинация" и "комбинированный продукт" используются взаимозаменяемо и относятся либо к фиксированной комбинации в одной дозированной форме, либо к нефиксированной комбинации, либо к набору частей для комбинированного введения, где два или более терапевтических агента могут быть введены независимо в одно и то же время или раздельно в пределах временных интервалов, особенно если эти временные интервалы обеспечивают появление кооперативного, например синергетического, эффекта от взаимодействия партнеров комбинации. Термин "фиксированная комбинация" означает, что оба, как соединение формулы I, так и партнер комбинации (т.е. иммунотерапевтический агент), вводятся пациенту одновременно в виде одного элемента или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба, как соединение формулы I, так и партнер комбинации (т.е. иммунотерапевтический агент), вводятся пациенту в виде отдельных элементов одновременно или параллельно, или последовательно без каких-либо конкретных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает в организме пациента терапевтически эффективные уровни двух соединений. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, к введению трех или более терапевтических агентов. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая комбинация представляет собой нефиксированную комбинацию.

Термин "комбинированная терапия" относится к введению двух или более терапевтических агентов для лечения рака, как описано в настоящей заявке. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических агентов по существу одновременно, например, в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов. Альтернативно, такое введение включает совместное введение в нескольких или в отдельных контейнерах (например, таблетки, капсулы, порошки и жидкости) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает использование каждого типа терапевтического агента последовательно либо примерно в одно и то же время, либо в разное время. В любом случае схема лечения оказывает благотворное влияние комбинации лекарственных веществ при лечении состояний или нарушений, описанных в настоящей заявке.

Используемый в настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемая несущая среда" используется взаимозаменяемо и включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые средства), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители и т.п. и их комбинации, известные специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Предполагается, что в терапевтических или фармацевтических композициях возможно применение любого обычного носителя, за исключением случаев, когда такой носитель несовместим с активным ингредиентом.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению (соединение формулы I) относится к количеству соединения формулы I, которое, как правило, вызывает биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение уровня или ингибирование фермента или белковой активности или облегчение симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку прогрессирования заболевания или предупреждение развития заболевания и т.д. В одном из неограничивающих вариантов осуществления термин "терапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения формулы I, которое при введении субъекту является эффективным для (1), по меньшей мере, частичного облегчения, ингибирования, профилактики или улучшения состояния или облегчения расстройства или заболевания (i), опосредованного рецептором A2a или (ii), связанного с активностью рецептора A2a, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) рецептора A2a; или для (2) уменьшения или ингибирования активности рецептора А2а. В другом неограничивающем варианте осуществления термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения формулы I, которое при введении в клетку или ткань или неклеточный биологический материал или среду является эффективным, по меньшей мере, с точки зрения частичного восстановления или ингибирования активности рецептора А2а; или, по меньшей мере, частичного снижения уровня или ингибирования экспрессии рецептора A2a.

Используемый в настоящей заявке термин "субъект" относится к животному. Как правило, животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.

Используемый в настоящей заявке термин "лечить", "лечащий" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится в одном из вариантов осуществления к облегчению болезни или расстройства (т.е. замедлению или остановке или задержке развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая такой, который не является заметным для пациента. В другом варианте осуществления "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к модулированию заболевания или расстройства либо на физическом уровне (например, стабилизация заметного симптома), физиологическом уровне (например, стабилизация физического параметра), либо на обоих уровнях. В еще одном варианте осуществления "лечить", "лечащий" или "лечение" относится к предотвращению или задержке начала или развития или прогрессирования заболевания или расстройства.

Как используется в настоящем описании, субъект "нуждается" в лечении, если такой субъект получает от такого лечения пользу с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества жизни.

Комбинированная терапия

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая комбинация (или комбинированный продукт) включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и один или более иммунотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из анти-CTLA4 антител, таких как ипилимумаб и тремелимумаб; анти-PD-1 антител, таких как MDX-1106 (ниволумаб), MK3475 (пембролизумаб), CT-011 (пидилизумаб), AMP-224 или молекула анти-PD-1 антитела, описанная в WO 0201/112900 (US2015/0210769); и анти-PD-L1 антител, таких как MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105 или молекула анти-PD-L1 антитела, раскрытая в документе US 2016/0108123, поданном 13 октября 2015 г. и озаглавленном "Молекулы антител к PD-L1 и их применения" (Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof).

Компоненты комбинированного продукта находятся в одной и той же лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах.

В предпочтительном варианте осуществления комбинированный продукт включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и один или более иммунотерапевтических агентов, полезных для лечения рака; в частности, в иммунотерапевтическом лечении рака такой агент выбирают из группы, состоящей из анти-PD-1 антител, таких как MDX-1106, MK3475, CT-011, AMP-224 или молекула анти-PD-1 антитела, описанная в WO 02015/112900 (US 2205/0210769); и анти-PD-L1 антител, таких как MPDL3280A, MEDI4736, MDX-1105 или молекула анти-PD-L1, описанная в US 2016/0108123.

Пример молекулы анти-PD-L1-антитела

В одном из вариантов осуществления комбинированный продукт включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или его сокристалл и молекулу анти-PD-L1 антитела, которые описаны в настоящей заявке.

Лиганд 1 запрограммированной смерти (PD-L1) был описан как лиганд 1 иммуноингибирующего рецептора запрограммированной смерти (PD-1). Связывание PD-L1 с PD-1 приводит к ингибированию пролиферации лимфоцитов, опосредуемой Т-клеточными рецепторами, и секреции цитокинов (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34). Таким образом, блокирование PD-L1 может привести к усилению противоопухолевого иммунитета.

PD-L1 экспрессируется несколькими типами клеток. Например, PD-L1 экспрессируется на активированных Т-клетках, дендритных клетках (DC), естественных киллерных (NK) клетках, макрофагах, В-клетках, моноцитах и клетках эндотелия сосудов. PD-L1 экспрессируется во многих раковых опухолях, включая рак легких человека, карциномы яичников и толстой кишки и различные миеломы (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi et al. (2005) Clin Cancer Res 11:2947-53; Okazaki et al. (2007). Intern. Immun. 19:813-24; Thompson et al. (2006) Cancer Res. 66:3381-5). Экспрессия PD-L1 сильно коррелирует с неблагоприятным прогнозом при различных типах рака, включая рак почек, яичников, мочевого пузыря, груди, желудка и поджелудочной железы.

Многие опухоль-инфильтрирующие Т-лимфоциты преимущественно экспрессируют PD-1 по сравнению с Т-лимфоцитами в нормальных тканях и Т-лимфоцитами периферической крови. Это указывает на то, что увеличенная экспрессия PD-1 опухолереактивными Т-клетками может способствовать нарушению иммунных реакций против опухолей (Ahmadzadeh et al. (2009) Blood 114:1537-44). Таким образом, сигнализация PD-L1, опосредованная опухолевыми клетками, экспрессирующими PD-L1 и взаимодействующими с Т-клетками, экспрессирующими PD-1, может приводить к ослаблению активации Т-клеток и уклонению от надзора иммунной системы (Sharpe et al. (2002) Nat Rev Immunol. 2:116-26; Keir et al. (2008) Annu Rev Immunol. 26:677-704). Блокада PD-1 может подавлять гематогенное распространение слабо иммуногенных опухолевых клеток за счет усиленного рекрутирования эффекторных Т-клеток (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).

Анти-PD-L1 может усилить Т-клеточный иммунитет, например, путем блокирования его ингибирующих взаимодействий как с PD-1, так и с B7-1. Анти-PD-1 также может обеспечивать иммунную регуляцию через PD-L2/PD-1. Оба, PD-1 и B7-1, экспрессируются на Т-клетках, В-клетках, DC и макрофагах, что обеспечивает возможность двунаправленного взаимодействия между B7-1 и PD-L1 на этих типах клеток. PD-L1 на негемопоэтических клетках может взаимодействовать с B7-1, а также с PD-1 на Т-клетках.

В некоторых вариантах осуществления молекулу анти-PD-L1 антитела выбирают из YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C или MDX-1105.

В некоторых вариантах осуществления анти-PD-L1 антитело представляет собой MSB0010718C. MSB0010718C (также называемое A09-246-2, Merck Serono) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1. MSB0010718C и другие гуманизированные анти-PD-L1-антитела описаны в WO 023/790174 и имеют описанную в настоящей заявке последовательность (или последовательность, по существу идентичную или сходную с ней, например последовательность, идентичную указанной последовательности на, по меньшей мере, 85%, 90%, 95% или более). Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей MSB0010718C включают по меньшей мере следующие:

Тяжелая цепь (SEQ ID NO: 24, раскрытая в WO2013/079174)

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 245)

Легкая цепь (SEQ ID NO: 25, раскрытая в WO2013/079174)

QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (SEQ ID NO: 246)

В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой YW243.55.S70. Антитело YW243.55.S70 представляет собой анти-PD-L1, описанное в WO 2010/077634 (последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO. 20 и 21, соответственно) и имеющее описанную в этом документе последовательность (или последовательность, по существу идентичную или аналогичную ей, например, последовательность, идентичную указанной последовательности на, по меньшей мере, 85%, 90%, 95% или более).

В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой MDX-1105. MDX-1105, также известный как BMS-936559, представляет собой анти-PD-L1 антитело, описанное в WO2007/005874 и имеющее описанную в этом документе последовательность (или последовательность, по существу идентичную или аналогичную ей, например последовательность, идентичную указанной последовательности на, по меньшей мере, 85% 90%, 95% или более).

В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой MDPL3280A (Genentech/Roche). MDPL3280A представляет собой человеческое Fc-оптимизированное IgG1-моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1. MDPL3280A и другие человеческие моноклональные антитела к PD-L1 раскрыты в патенте США № 7,943,743 и публикации US 20120039906.

В другом варианте осуществления ингибитор PD-L1 представляет собой молекулу анти-PD-L1 антитела, раскрытую в документе US 2016/0108123, поданном 13 октября 2015 года, озаглавленном "Молекулы антител к PD-L1 и их применение" (Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof), включенном в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает по меньшей мере один или два вариабельных домена тяжелой цепи (необязательно включающих константную область), по меньшей мере один или два вариабельных домена легкой цепи (необязательно включающих константную область) или и то, и другое, содержащие аминокислотную последовательность любого из: BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O; или приведенную в таблице 1 US 2016/0108123, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице 1; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на, по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи и/или вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в настоящей заявке, например, антитела, выбранного из любого из: BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O; или описанные в таблице 1 US 2016/0108123, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице 1 US 2016/0108123; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на, по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR (или все CDR) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 US 2016/0108123 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 US 2016/0108123. В одном из вариантов осуществления одна или более CDR (или все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности, показанной в таблице 1 US 2016/0108123 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 US 2016/0108123.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR (или все CDR) вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 US 2016/0108123 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1. В одном из вариантов осуществления одна или более CDR (или все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности, показанной в таблице 1 US 2016/0108123 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 US 2016/0108123. В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает замену в CDR легкой цепи, например одну или более замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащие аминокислотную последовательность, показанную в Таблица 1 или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 US 2016/0108123. В одном из вариантов осуществления одна или более CDR (или все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности, показанной в таблице 1 US 2016/0108123 или кодируемой нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 US 2016/0108123.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-L1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли вариабельной области тяжелой цепи описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O, в соответствии с определением Kabat и Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли в соответствии с определением Kabat и Chothia, как указано в таблице 1 US 2016/0108123); или кодируемые нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 US 2016/0108123; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей; или имеющую по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех CDR или гипервариабельных петель в соответствии с Kabat и/или Chothia, показанных в таблице 1 US 2016/0108123.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-L1 антитела может включать CDR1 VH в соответствии с Kabat et al. ((1991), ʺSequences of Proteins of Immunological Interest,ʺ 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD) или гипервариабельную петлю 1 VH согласно Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817, или их комбинацию, например, как показано в таблице 1 US 2016/0108123. В одном из вариантов осуществления такая комбинация CDR по Kabat и Chothia для CDR1 VH содержит аминокислотную последовательность GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 244) или аминокислотную последовательность, по существу идентичную ей (например, имеющую по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен)). Молекула анти-PD-L1 антитела может дополнительно включать, например, CDR 2-3 VH в соответствии с Kabat et al. и CDR 1-3 VL в соответствии с Kabat et al., например, как показано в таблице 1 US 2016/0108123.

В предпочтительном варианте осуществления молекула анти-PD-L1 антитела, предназначенная для использования в изобретении, содержит:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 228, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 225; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232.

В одном из аспектов предыдущего варианта осуществления молекула анти-PD-L1 антитела, предназначенная для использования в изобретении, содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 236, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 239.

В одном из аспектов предыдущего варианта осуществления молекула анти-PD-L1 антитела, предназначенная для использования в изобретении, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 243, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 241.

Таблица А. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности гуманизированного анти-PD-L1 mAb BAP058-hum013. Показаны аминокислотные и нуклеотидные последовательности CDR тяжелых и легких цепей, вариабельные области тяжелой и легкой цепей, а также тяжелая и легкая цепи.

BAP058-hum13-HC SEQ ID NO: 244 (и по Chothia, и по Kabat) HCDR1 GYTFTSYWMY SEQ ID NO: 225 (Kabat) HCDR1 SYWMY SEQ ID NO: 226 (Kabat) HCDR2 RIDPNSGSTKYNEKFKN SEQ ID NO: 227 (Kabat) HCDR3 DYRKGLYAMDY SEQ ID NO: 228 (Chothia) HCDR1 GYTFTSY SEQ ID NO: 229 (Chothia) HCDR2 DPNSGS SEQ ID NO: 227 (Chothia) HCDR3 DYRKGLYAMDY SEQ ID NO: 236 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 237 ДНК VH GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCTACAGTGAAAATCTCCTGCAAGGTTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGTACTGGGTGCGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGTAGGATTGATCCTAATAGTGGGAGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGGACTATAGAAAGGGGCTCTATGCTATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 243 Тяжелая цепь EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 238 ДНК, тяжелая цепь GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCTACAGTGAAAATCTCCTGCAAGGTTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGTACTGGGTGCGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGTAGGATTGATCCTAATAGTGGGAGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGGACTATAGAAAGGGGCTCTATGCTATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP058-hum13-LC SEQ ID NO: 230 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA SEQ ID NO: 231 (Kabat) LCDR2 WASTRHT SEQ ID NO: 232 (Kabat) LCDR3 QQYNSYPLT SEQ ID NO: 233 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA SEQ ID NO: 234 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 235 (Chothia) LCDR3 YNSYPL SEQ ID NO: 239 VL AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 240 ДНК VL GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGCAGTATAACAGCTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 241 Легкая цепь AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 242 ДНК, легкая цепь GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGCAGTATAACAGCTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

Примеры молекулы анти-PD-1 антитела

В одном из вариантов осуществления комбинированный продукт содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и молекулу анти-PD-1 антитела, описанные в настоящей заявке.

PD-1 представляет собой член семейства CD28/CTLA-4, экспрессируемый, например, активированными CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетками, T_reg и B-клетками. Он отрицательно регулирует сигнализацию и функцию эффекторных Т-клеток. Индукция PD-1 происходит на опухоль-инфильтрующих Т-клетках и может приводить к функциональному истощению или дисфункции (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1 передает коингибирующий сигнал при связывании с любым из двух своих лигандов, лиганда 1 запрограммированной смерти (PD-L1) или лиганда 2 запрограммированной смерти (PD-L2). PD-L1 экспрессируется на нескольких типах клеток, включая Т-клетки, естественные киллерные (NK) клетки, макрофаги, дендритные клетки (DC), В-клетки, эпителиальные клетки, клетки сосудистого эндотелия, а также многие типы опухолей. Высокий уровень экспрессии PD-L1 в опухолях мыши и человека связан с плохими клиническими результатами при различных раковых заболеваниях (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-L2 экспрессируется дендритными клетками, макрофагами и некоторыми опухолями. В доклинических и клинических исследованиях была достоверно подтверждена блокада пути PD-1 для иммунотерапии рака. Как доклинические, так и клинические исследования показали, что блокада анти-PD-1 может восстановить активность эффекторных Т-клеток и привести к устойчивому противоопухолевому ответу. Например, блокада пути PD-1 может восстановить истощенную/нарушенную эффекторную функцию Т-клеток (например, пролиферацию, секрецию IFN-g или цитолитическую функцию) и/или ингибировать функцию T_reg клеток (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). Блокада пути PD-1 может быть осуществлена с помощью антитела, его антигенсвязывающего фрагмента, иммуноадгезина, слитого белка или олигопептида PD-1, PD-L1 и/или PD-L2.

В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело, выбранное из ниволумаба, пембролизумаба и пидилизумаба.

В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб. Альтернативные названия для ниволумаба включают MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 или BMS-936558. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой ниволумаб (регистрационный номер CAS: 946414-94-4). Ниволумаб является полностью человеческим IgG4 моноклональным антителом, которое специфически блокирует PD-1. Ниволумаб (клон 5C4) и другие человеческие моноклональные антитела, которые специфически связываются с PD1, описаны в US 8,008,449 и WO2006/121168. В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-1 представляет собой ниволумаб и имеет описанную в настоящей заявке последовательность (или последовательность, по существу, идентичную или аналогичную ей, например последовательность, идентичную указанной последовательности на, по меньшей мере, 85%, 90%, 95% или более).

Аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей ниволумаба являются следующими:

Тяжелая цепь:

QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 247)

Легкая цепь:

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ IS NO: 248)

В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пембролизумаб. Пембролизумаб (также называемый ламбролизумаб, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA^®; Merck) представляет собой гуманизированное IgG4 моноклональное антитело, которое связывается с PD-1. Пембролизумаб и другие гуманизированные анти-PD-1 антитела описаны в Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2):134-44, US 8,354,509 и WO2009/114335. Пембролизумаб имеет следующие аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей:

Тяжелая цепь (SEQ ID NO: 249)

QVQLVQSGVE VKKPGASVKV SCKASGYTFT NYYMYWVRQA PGQGLEWMGG 50 INPSNGGTNF NEKFKNRVTL TTDSSTTTAY MELKSLQFDD TAVYYCARRD 100 YRFDMGFDYW GQGTTVTVSS ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK 150 DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT 200 YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT 250 LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY 300 RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT 350 LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400 DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK 447

Легкая цепь (SEQ ID NO: 250)

EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASKGVS TSGYSYLHWY QQKPGQAPRL 50 LIYLASYLES GVPARFSGSG SGTDFTLTIS SLEPEDFAVY YCQHSRDLPL 100 TFGGGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150 QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200 THQGLSSPVT KSFNRGEC 218'

В одном из вариантов осуществления ингибитор PD-1 представляет собой пембролизумаб, раскрытый, например, в US 8354509 и WO 2009/114335 и имеет последовательность, раскрытую в настоящей заявке (или последовательность, по существу, идентичную или аналогичную ей, например, последовательность, идентичную указанной последовательности на, по меньшей мере, 85%, 90%, 95% или более).

В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой пидилизумаб. Пидилизумаб (CT-011; Cure Tech) представляет собой гуманизированное IgG1k моноклональное антитело, которое связывается с PD1. Пидилизумаб и другие гуманизированные анти-PD-1 моноклональные антитела описаны в WO2009/101611.

Другие анти-PD-1 антитела включают, среди прочих, AMP 514 (амплиммун), например, анти-PD-1 антитела, описанные в US 8609089, US 2010028330 и/или US 20120114649.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или PD-1 связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитого с константной областью (например, Fc-областью последовательности иммуноглобулина). В некоторых вариантах осуществления ингибитор PD-1 представляет собой AMP-224 (B7-DCIg, амплиммун, например, раскрытый в WO2010/027827 и WO2011/066342), который является растворимым Fc-слитым рецептором PD-L2, блокирующим взаимодействие между PD-1 и B7-H1.

В одном из вариантов осуществления анти-PD-1 антитело представляет собой молекулу анти-PD-1 антитела, описанную в документе WO2015/112900 (US2015/0210769), опубликованном 30 июля 2015 года и озаглавленном "Молекулы антител к PD-1 и их применение" (Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof), который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела (например, выделенная или рекомбинантная молекула антитела) имеет одно или более из следующих свойств:

(i) связывается с PD-1, например PD-1 человека, с высоким сродством, например, с константой сродства, равной по меньшей мере примерно 10⁷ М^-1, обычно примерно 10⁸ М^-1 и, преимущественно, примерно от 10⁹ М^-1 до 10¹⁰ М^-1 или выше;

(ii) по существу не связывается с CD28, CTLA-4, ICOS или BTLA;

(iii) ингибирует или уменьшает связывание PD-1 с лигандом PD-1, например PD-L1 или PD-L2, или обоими;

(iv) специфически связывается с эпитопом на PD-1, например, тем же или аналогичным эпитопом, что и эпитоп, распознаваемый мышиным моноклональным антителом BAP049 или химерным антителом BAP049, например BAP049-chi или BAP049-chi-Y;

(v) показывает такое же или аналогичное сродство или специфичность связывания, или и то, и другое, как любое из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E;

(vi) показывает такое же или аналогичное сродство или специфичность связывания, или и то и другое, что и молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи), приведенная в таблице B;

(vii) показывает такое же или аналогичное сродство или специфичность связывания, или и то и другое, что и молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи), имеющая аминокислотную последовательность, приведенную в таблице B;

(viii) показывает такое же или аналогичное сродство или специфичность связывания, или и то и другое, что и молекула антитела (например, вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи), кодируемая нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B;

(ix) ингибирует, например конкурентно ингибирует, связывание второй молекулы анти-PD-1 антитела, где вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в настоящей заявке, например молекулу антитела, выбранную, например, из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E;

(x) связывает тот же эпитоп или эпитоп, перекрывающийся с таковым второй молекулой анти-PD-1 антитела, где вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в настоящей заявке, например молекулу антитела, выбранную, например, из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E;

(xi) конкурирует за связывание и/или связывает тот же эпитоп, что и вторая молекула анти-PD-1 антитела, где вторая молекула антитела представляет собой молекулу антитела, описанную в настоящей заявке, например молекулу антитела, выбранную, например, из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E;

(xii) имеет одно или более биологических свойств молекулы антитела, описанной в настоящей заявке, например, молекулы антитела, выбранной, например, из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E;

(xiii) имеет одно или более фармакокинетических свойств молекулы антитела, описанной в настоящей заявке, например молекулы антитела, выбранной, например, из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E;

(xiv) ингибирует одну или более активностей PD-1, например, приводит к одному или более из: увеличению количества опухоль-инфильтрующих лимфоцитов, увеличению пролиферации, опосредованной T-клеточными рецепторами, или уменьшению уклонения злокачественных клеток от надзора иммунной системы;

(xv) связывает PD-1 человека и является кросс-реактивным в отношении PD-1 яванского макака;

(xvi) связывается с одним или более остатками в нити C, петле CC', нити C' или петле FG PD-1 или комбинацией двух, трех или всех из: нити C, петли CC', нити C' или петли FG PD-1, например, где связывание анализируют методом ELISA или Biacore; или

(xvii) имеет область VL, которая является более важной для связывания с PD-1, чем область VH.

В некоторых вариантах осуществления молекула антитела связывается с PD-1 с высоким сродством, например, с K_D, который является примерно таким же, или по меньшей мере на примерно 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% выше или ниже чем K_D молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела, например молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления изобретения величина K_D молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела составляет менее примерно 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 или 0,05 нМ, например, измеренная методом Biacore. В некоторых вариантах осуществления изобретения величина K_D молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела составляет менее примерно 0,2 нМ, например, примерно 0,135 нМ. В других вариантах осуществления величина K_D молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела составляет менее примерно 10, 5, 3, 2 или 1 нМ, например, измеренная путем связывания на клетках, экспрессирующих PD-1 (например, 300.19 клетках). В некоторых вариантах осуществления изобретения величина K_D молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела составляет менее примерно 5 нМ, например, примерно 4,60 нМ (или примерно 0,69 мкг/мл).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела связывается с PD-1 с K_off ниже, чем 1×10^-4, 5×10^-5 или 1×10^-5 с^-1, например, примерно 1,65×10^-5 с^-1. В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела связывается с PD-1 с K_on выше, чем 1×10⁴, 5×10⁴, 1×10⁵ или 5×10⁵ М^-1с^-1, или 5×105 М^-1с^-1, например, примерно 1,23×10⁵ M^-1с^-1.

В некоторых вариантах осуществления уровень экспрессии молекулы антитела выше, например, по меньшей мере примерно в 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз выше, чем уровень экспрессии молекулы мышиного или химерного антитела, например молекулы мышиного или химерного анти-PD-1-антитела, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела экспрессируется в клетках СНО.

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела уменьшает одну или более ассоциированных с PD-1 активностей с величиной IC₅₀ (концентрация при 50% ингибировании), которая является примерно такой же или ниже, например, по меньшей мере, примерно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% ниже, чем IC₅₀ молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела, например молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления величина IC₅₀ молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела составляет менее примерно 6, 5, 4, 3, 2 или 1 нМ, например, измеренная путем связывания на клетках, экспрессирующих PD-1 (например, клетках 300.19). В некоторых вариантах осуществления величина IC₅₀ молекулы мышиного или химерного анти-PD-1 антитела составляет менее примерно 4 нМ, например, примерно 3,40 нМ (или примерно 0,51 мкг/мл). В некоторых вариантах осуществления сниженная активность, ассоциированная с PD-1, представляет собой связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1. В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела связывается с мононуклеарными клетками периферической крови (PBMC), активированными стафилококковым энтеротоксином B (SEB). В других вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела увеличивает экспрессию IL-2 в цельной крови, активируемой SEB. Например, анти-PD-1 антитело увеличивает экспрессию IL-2 по меньшей мере примерно в 2, 3, 4 или 5 раз по сравнению с экспрессией IL-2, в случае использования изотипного контроля (например, IgG4).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела обладает улучшенной стабильностью, например, является по меньшей мере, примерно в 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз более стабильной in vivo или in vitro, чем молекула мышиного или химерного анти-PD-1 антитела, например молекула мышиного или химерного анти-PD-1 антитела, описанная в настоящей заявке.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела представляет собой молекулу гуманизированного антитела и имеет степень риска, основанную на анализе Т-клеточных эпитопов, в пределах от 300 до 700, от 400 до 650, от 450 до 600, или степень риска, как описано в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит, по меньшей мере, одну антигенсвязывающую область, например вариабельную область или ее антигенсвязывающий фрагмент, описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенную в таблице B, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит, по меньшей мере, одну, две, три или четыре вариабельные области описанного в заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну или две вариабельные области тяжелой цепи описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну или две вариабельные области легкой цепи описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную, по меньшей мере, на 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает константную область тяжелой цепи IgG4, например IgG4 человека. В одном из вариантов осуществления IgG4 человека включает замену в положении 228 согласно нумерации по EU (например, замену Ser на Pro). В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает константную область тяжелой цепи IgG1, например IgG1 человека. В одном из вариантов осуществления IgG1 человека включает замену в положении 297 согласно нумерации по EU (например, замену Asn на Ala). В одном из вариантов осуществления IgG1 человека включает замену в положении 265 согласно нумерации по EU, замену в положении 329 согласно нумерации по EU или обе эти замены (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). В одном из вариантов осуществления IgG1 человека включает замену в положении 234 согласно нумерации по EU, замену в положении 235 согласно нумерации по EU или обе эти замены (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235). В одном из вариантов осуществления константная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в таблице D, или последовательность, по существу идентичную ей (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более).

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает константную область легкой цепи каппа, например константную область легкой цепи каппа человека. В одном из вариантов осуществления константная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, представленную в таблице D, или последовательность, по существу идентичную ей (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или выше).

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает константную область тяжелой цепи IgG4, например IgG4 человека, и константную область легкой цепи каппа, например константную область легкой цепи каппа человека, например константную область тяжелой и легкой цепей, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в таблице D, или последовательность, по существу идентичную ей (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более). В одном из вариантов осуществления IgG4 человека включает замену в положении 228 согласно нумерации по EU (например, замену Ser на Pro). В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает константную область тяжелой цепи IgG1, например IgG1 человека, и константную область легкой цепи каппа, например константную область легкой цепи каппа человека, например, константную область тяжелой и легкой цепей, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в таблице D, или последовательность, по существу идентичную ей (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более). В одном из вариантов осуществления IgG1 человека включает замену в положении 297 согласно нумерации по EU (например, замену Asn на Ala). В одном из вариантов осуществления IgG1 человека включает замену в положении 265 согласно нумерации по EU, замену в положении 329 согласно нумерации по EU или обе эти замены (например, замену Asp на Ala в положении 265 и/или замену Pro на Ala в положении 329). В одном из вариантов осуществления IgG1 человека включает замену в положении 234 согласно нумерации по EU, замену в положении 235 согласно нумерации по EU или обе эти замены (например, замену Leu на Ala в положении 234 и/или замену Leu на Ala в положении 235).

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает вариабельный домен и константную область тяжелой цепи, вариабельный домен и константную область легкой цепи, или и то, и другое, содержащие аминокислотную последовательность BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенную в таблице B, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает, по меньшей мере, одну, две или три определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C,BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR (или все CDR) вариабельной области тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в таблице В или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице В. В одном из вариантов осуществления одна или более CDR (или все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности, приведенной в таблице В или кодируемой нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице В.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR вариабельной области легкой цепи описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR (или все CDR) вариабельной области легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность, приведенную в таблице В или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице В. В одном из вариантов осуществления одна или более CDR (или все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности, показанной в таблице В или кодируемой нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице В. В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает замену в CDR легкой цепи, например одну или более замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например замену цистеина на тирозин или цистеина на сериновый остаток, в положении 102 вариабельной области легкой цепи в соответствии с таблицей B (например, SEQ ID NO:16 или 24 для мышиной или химерной, немодифицированной; или любой из SEQ ID NO: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, или 78 для модифицированной последовательности).

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR (или все CDR) вариабельной области тяжелой и легкой цепей, содержащих аминокислотную последовательность, приведенную в таблице В или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице В. В одном из вариантов осуществления одна или более CDR (или все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности, приведенной в таблице В или кодируемой нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице В.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает все шесть CDR описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенных в таблице B, или кодируемых нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B или близкородственные CDR, например CDR, которые идентичны или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен). В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела может включать любой описанный в настоящей заявке CDR. В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает замену в CDR легкой цепи, например одну или более замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает замену в CDR3 легкой цепи в положении 102 вариабельной области легкой цепи, например замену цистеина на тирозин или цистеина на сериновый остаток, в положении 102 вариабельной области легкой цепи в соответствии с таблицей B (например, SEQ ID NO:16 или 24 для мышиной или химерной, немодифицированной; или любой из SEQ ID NO: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, или 78 для модифицированной последовательности).

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR согласно Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно определению Kabat, как указано в таблице B) вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех CDR согласно Kabat et al., показанных в таблице B.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR согласно Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно определению Kabat, как указано в таблице B) вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех CDR согласно Kabat et al., показанных в таблице B.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR согласно Kabat et al. (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR согласно определению Kabat, как указано в таблице B) вариабельных областей тяжелой и легкой цепей антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенных в таблице B, или кодируемых нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех CDR согласно Kabat et al., показанных в таблице B.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает все шесть CDR согласно Kabat et al. (например, все шесть CDR согласно определению Kabat, как указано в таблице B) вариабельных областей тяжелой и легкой цепей описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенных в таблице B, или кодируемых нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех CDR согласно Kabat et al., показанных в таблице B. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела может включать любую описанную в настоящей заявке CDR.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли согласно определению Chothia, как указано в таблице B) вариабельной области тяжелой цепи описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или, по меньшей мере, аминокислоты этих гипервариабельных петель, которые контактируют с PD-1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех гипервариабельных петель согласно Chothia et al., показанных в таблице B.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли по Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли согласно определению Chothia, как указано в таблице B) вариабельной области легкой цепи описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенные в таблице B, или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или, по меньшей мере, аминокислоты этих гипервариабельных петель, которые контактируют с PD-1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех гипервариабельных петель согласно Chothia et al., показанных в таблице B.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель (например, по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть гипервариабельных петель согласно определению Chothia, как указано в таблице B) вариабельных областей тяжелой и легкой цепей описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или описанных в таблице B, или кодируемых нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или, по меньшей мере, аминокислоты этих гипервариабельных петель, которые контактируют с PD-1; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух, трех, четырех, пяти или шести гипервариабельных петель согласно Chothia et al., показанных в таблице B.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает все шесть гипервариабельных петель (например, все шесть гипервариабельных петель согласно определению Chothia, как указано в таблице B) описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E, или близкородственных гипервариабельных петель например, гипервариабельных петель, которые идентичны или имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен); или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно всех шести гипервариабельных петель согласно Chothia et al., показанных в таблице B. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела может включать любую описанную в настоящей заявке гипервариабельную петлю.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три гипервариабельные петли, которые имеют такие же канонические структуры, что и соответствующая гипервариабельная петля антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E, например, такой же канонической структуры, как по меньшей мере у петли 1 и/или петли 2 вариабельных доменов тяжелой и/или легкой цепи антитела, описанного в настоящей заявке. См., например, Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798 для описаний гипервариабельных канонических структур. Эти структуры могут быть определены путем изучения таблиц, описанных в этих ссылочных документах.

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает комбинацию CDR или гипервариабельных петель, определенных согласно Kabat et al. и Chothia et al.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR или гипервариабельные петли вариабельной области тяжелой цепи антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E, согласно определению Kabat и Chothia (например, по меньшей мере, одну, две или три CDR или гипервариабельные петли согласно определению Kabat и Chothia, как указано в таблице B); или кодируемые нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или последовательность, по существу идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например консервативных замен) относительно одной, двух или трех CDR или гипервариабельных петель согласно Kabat и/или Chothia, показанных в таблице B.

Например, молекула анти-PD-1 антитела может включать CDR1 VH согласно Kabat et al. или гипервариабельную петлю 1 VH согласно Chothia et al., или их комбинацию, например, как показано в таблице B. В одном из вариантов осуществления комбинация CDR по Kabat и Chothia для CDR1 VH содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 224) или аминокислотную последовательность, по существу идентичную ей (например, имеющую по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен)). Молекула анти-PD-1 антитела может дополнительно включать, например, CDR 2-3 VH согласно Kabat et al. и CDR 1-3 VL согласно Kabat et al., например, как показано в таблице B. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления каркасные участки определяются на основе комбинации CDR, определенных согласно Kabat et al., и гипервариабельных петель, определенных согласно Chothia et al. Например, молекула анти-PD-1 антитела может включать FR1 VH, определенную на основе гипервариабельной петли 1 VH согласно Chothia et al., и FR2 VH, определенную на основе CDR 1-2 VH согласно Kabat et al., например, как показано в таблице B. Молекула анти-PD-1 антитела может дополнительно включать, например, FR 3-4 VH, определенные на основе CDR 2 VH согласно Kabat et al., и FR 1-4 VL, определенные на основе CDR 1-3 VL согласно Kabat et al.

Молекула анти-PD-1 антитела может содержать любую комбинацию CDR или гипервариабельных петель согласно определениям Kabat и Chothia. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает по меньшей мере одну, две или три CDR вариабельной области легкой цепи антитела, описанного в настоящей заявке, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E, согласно определению Kabat и Chothia (например, по меньшей мере одну, две или три CDR согласно определениям Kabat и Chothia, как указано в таблице B).

В варианте осуществления, например варианте осуществления, включающем вариабельную область, CDR (например, CDR по Chothia или CDR по Kabat) или другую последовательность, указанную в настоящей заявке, например в таблице B, молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела, молекулу биспецифического антитела или представляет собой молекулу антитела, которое содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела, например полу-антитело, или антигенсвязывающий фрагмент полу-антитела. В некоторых вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела, имеющего первую специфичность связывания для PD-1 и вторую специфичность связывания для TIM-3, LAG-3, CEACAM (например, CEACAM-1 и/или CEACAM-5), PD-L1 или PD-L2.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2, представленную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, представленную в SEQ ID NO:3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, представленную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, представленную в SEQ ID NO: 33.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO:5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO:3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO:13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO:14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO:33.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

В одном из вариантов осуществления молекула антитела представляет собой гуманизированную молекулу антитела. В другом варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела. В еще одном варианте осуществления молекула антитела представляет собой молекулу биспецифического антитела.

В одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 и SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; а также

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), включающую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; а также

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), включающую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1. В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4. В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224.

В одном из вариантов осуществления каркасный участок вариабельной области легкой или тяжелой цепи (например, участок, охватывающий по меньшей мере FR1, FR2, FR3 и необязательно FR4) молекулы анти-PD-1 антитела может быть выбран из: (a) каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи, включающего по меньшей мере 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% или предпочтительно 100% аминокислотных остатков каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи человека, например, остатка каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи человеческого зрелого антитела, последовательности зародышевой линии человека или консенсусной последовательности человека; (b) каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи, включающего от 20 до 80%, от 40 до 60%, от 60% до 90% или от 70% до 95% аминокислотных остатков каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи человека, например, остатка каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи зрелого антитела человека, последовательности зародышевой линии человека или консенсусной последовательности человека; (c) каркасного участка, не относящегося к человеку (например, каркасного участка грызунов); или (d) каркасного участка, не относящегося к человеку, который модифицирован, например, путем удаления антигенных или цитотоксических детерминант, например, деиммунизирован или частично гуманизирован. В одном из вариантов осуществления каркасный участок вариабельной области легкой или тяжелой цепи (в частности, FR1, FR2 и/или FR3) включает последовательность каркасного участка вариабельной области легкой или тяжелой цепи, идентичную на по меньшей мере 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% каркасному участку сегмента VL или VH гена человеческой зародышевой линии.

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий по меньшей мере одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь, десять, пятнадцать, двадцать или более изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности BAP049-chi-HC, например аминокислотной последовательности FR-участка в пределах всей всей вариабельной области, например SEQ ID NO: 18, 20, 22 или 30. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий одно или более из: E в положении 1, V в положении 5, A в положении 9, V в положении 11, K в положении 12, K в положении 13, E в положении 16, L в положении 18, R в положении 19, I или V в положении 20, G в положении 24, I в положении 37, A или S в положении 40, T в положении 41, S в положении 42, R в положении 43, M или L в положении 48, V или F в положении 68, T в положении 69, I в положении 70, S в положении 71, A или R в положении 72, K или N в положении 74, Т или К в положении 76, S или N в положении 77, L в положении 79, L в положении 81, E или Q в положении 82, M в положении 83, S или N в положении 84, R в положении 87, A в положении 88 или Т в положении 91 аминокислотной последовательности BAP049-chi-HC, например аминокислотной последовательности FR в пределах всей вариабельной области, например SEQ ID NO: 18, 20, 22 или 30.

Альтернативно или в комбинации с заменами в тяжелой цепи BAP049-chi-HC, описанными в настоящей заявке, молекула анти-PD-1 антитела содержит вариабельный домен легкой цепи, имеющий по меньшей мере одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь, десять, пятнадцать, двадцать или более аминокислотных изменений, например аминокислотных замен или делеций, относительно аминокислотной последовательности BAP049-chi-LC, например аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 24 или 26. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий одно или более из: E в положении 1, V в положении 2, Q в положении 3, L в положении 4, T в положении 7, D или L или A в положении 9, F или T в положении 10, Q в положении 11, S или P в положении 12, L или A в положении 13, S в положении 14, P или L, или V в положении 15, K в положение 16, Q или D в положении 17, R в положении 18, A в положении 19, S в положении 20, I или L в положении 21, T в положении 22, L в положении 43, K в положении 48, A или S в положении 49, R или Q в положении 51, Y в положении 55, I в положении 64, S или P в положении 66, S в положении 69, Y в положении 73, G в положении 74, E в положении 76, F на положение 79, N в положении 82, N в положении 83, L или I в положении 84, E в положении 85, S или P в положении 86, D в положении 87, A или F, или I в положении 89, T или Y в положении 91, F в положении 93 или Y в положении 102 аминокислотной последовательности BAP049-chi-LC, например аминокислотной последовательности, приведенной в SEQ ID NO: 24 или 26.

В других вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает один, два, три или четыре каркасных участка тяжелой цепи (например, аминокислотную последовательность VHFW, показанную в таблице C, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице C), или последовательность, по существу идентичную ей.

В других вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает один, два, три или четыре каркасных участка легкой цепи (например, аминокислотную последовательность VLFW, показанную в таблице C, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице C), или последовательность, по существу идентичную ей.

В других вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает один, два, три или четыре каркасных участка тяжелой цепи (например, аминокислотную последовательность VHFW, показанную в таблице C, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице C), или последовательность, по существу идентичную ей; и один, два, три или четыре каркасных участка легкой цепи (например, аминокислотную последовательность VLFW, показанную в таблице C, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице C), или последовательность, по существу идентичную ей.

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 1 тяжелой цепи (VHFW1) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 147). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 1 тяжелой цепи (VHFW1) BAP049-hum14 или BAP049-hum15 (например, SEQ ID NO: 151).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 2 тяжелой цепи (VHFW2) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 153). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 2 тяжелой цепи (VHFW2) BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15 или BAP049-Clone-D(например, SEQ ID NO: 157). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 2 тяжелой цепи (VHFW2) BAP049-hum16 (например, SEQ ID NO: 160).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 3 тяжелой цепи (VHFW3) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 162). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 3 тяжелой цепи (VHFW3) BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16 или BAP049-Clone-D (например, SEQ ID NO: 166).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 4 тяжелой цепи (VHFW4) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 169).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 или BAP049-Clone-C (например, SEQ ID NO: 174). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 177). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049-hum06 (например, SEQ ID NO: 181). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049-hum13 (например, SEQ ID NO: 183). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 1 легкой цепи (VLFW1) BAP049-hum02, BAP049-hum03 или BAP049-hum12 (например, SEQ ID NO: 185).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 2 легкой цепи (VLFW2) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 187). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 2 легкой цепи (VLFW2) BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13 или BAP049-Clone-C (например, SEQ ID NO: 191). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 2 легкой цепи (VLFW2) BAP049-hum12 (например, SEQ ID NO: 194).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 196). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049-hum02 или BAP049-hum03 (например, SEQ ID NO: 200). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049-hum01 или BAP049-Clone-A (например, SEQ ID NO: 202). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок 3 легкой цепи (VLFW3) BAP049-hum04, BAP049-hum05 или BAP049-Clone-B (например, SEQ ID NO: 205).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок 4 легкой цепи (VLFW4) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 208).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10 или BAP049-Clone-D (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum14 или BAP049-hum15 (например, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum16 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела дополнительно содержит каркасный участок 4 тяжелой цепи (VHFW4) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 169).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum01 или BAP049-Clone-A (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 202 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum02 или BAP049-hum03 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 200 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum04, BAP049-hum05 или BAP049-Clone-B (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 205 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum06 (например, SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum07 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 или BAP049-Clone-C (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum12 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum13 (например, SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)). В некоторых вариантах осуществления молекула антитела дополнительно содержит каркасный участок 4 легкой цепи (VLFW4) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 208).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum01 или BAP049-Clone-A (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum01 или BAP049-Clone-A (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2)) и SEQ ID NO: 202 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum02 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum02 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum03 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum03 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 200 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum04 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum04 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum05 или BAP049-Clone-B (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum05 или BAP049-Clone-B (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 205 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum06 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum06 (например, SEQ ID NO: 181 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum07 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum07 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum08 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum08 (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum09 или BAP049-Clone-C (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum09 или BAP049-Clone-C (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum10 или BAP049-Clone-D (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки легкой цепи 1-3 BAP049-hum10 или BAP049-Clone-D (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum11 или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum11 или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2)) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum12 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum12 (например, SEQ ID NO: 185 (VLFW1), SEQ ID NO: 194 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum13 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 153 (VHFW2) и SEQ ID NO: 162 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum13 (например, SEQ ID NO: 183 (VLFW1), SEQ ID NO: 191 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum14 (например, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum14 (например, SEQ ID NO: 177 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum15 (например, SEQ ID NO: 151 (VHFW1), SEQ ID NO: 157 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum15 (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасные участки 1-3 тяжелой цепи BAP049-hum16 (например, SEQ ID NO: 147 (VHFW1), SEQ ID NO: 160 (VHFW2) и SEQ ID NO: 166 (VHFW3)) и каркасные участки 1-3 легкой цепи BAP049-hum16 (например, SEQ ID NO: 174 (VLFW1), SEQ ID NO: 187 (VLFW2) и SEQ ID NO: 196 (VLFW3)).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела дополнительно содержит каркасный участок 4 тяжелой цепи (VHFW4) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 169) и каркасный участок легкой цепи 4 (VLFW4) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E (например, SEQ ID NO: 208).

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит каркасный участок тяжелой цепи, имеющий комбинацию каркасных участков FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 9 или 10. В другом варианте осуществления молекула антитела содержит каркасный участок легкой цепи, имеющий комбинацию каркасных участков FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 9 или 10. В других вариантах осуществления молекула антитела содержит каркасный участок тяжелой цепи, имеющий комбинацию каркасных участков FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 9 или 10, и каркасный участок легкой цепи, имеющий комбинацию каркасных участков FW1, FW2 и FW3, как показано на фиг. 9 или 10.

В одном из вариантов осуществления вариабельный домен тяжелой или легкой цепи или обеих цепей молекулы анти-PD-1 антитела включает аминокислотную последовательность, которая по существу идентична описанной в настоящей заявке аминокислоте, например, идентична на по меньшей мере, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или более вариабельной области описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E; или приведенную таблице B, или кодируемую нуклеотидной последовательностью, приведенной в таблице B; или которая отличается по меньшей мере 1 или 5 остатками, но менее 40, 30, 20 или 10 остатками, от вариабельной области описанного в настоящей заявке антитела.

В одном из вариантов осуществления вариабельная область тяжелой или легкой цепи или обеих цепей молекулы анти-PD-1 антитела включает аминокислотную последовательность, кодируемую описанной в настоящей заявке последовательностью нуклеиновой кислоты, или нуклеиновой кислоты, которая гибридизуется с последовательностью нуклеиновой кислоты, описанной в настоящей заявке (например, последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в таблицах 1 и 2), или ее комплементом, например, в условиях низкой жесткости, средней жесткости или высокой жесткости или в других условиях гибридизации, описанных в настоящей заявке.

В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит, по меньшей мере, одну, две, три или четыре антигенсвязывающие области, например вариабельные области, имеющие аминокислотную последовательность, приведенную в таблице B, или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, идентичную на по меньшей мере, примерно 85%, 90%, 95%, 99% или более) или которая отличается не более чем 1, 2, 5, 10 или 15 аминокислотными остатками от последовательностей, показанных в таблице B. В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает домен VH и/или VL, кодируемый нуклеиновой кислотой, имеющей нуклеотидную последовательность, приведенную в таблице B, или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере, примерно 85%, 90%, 95%, 99% или более) или которая отличается не более чем на 3, 6, 15, 30 или 45 нуклеотидов от последовательностей, показанных в таблице B.

В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну, две или три CDR вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, приведенную в таблице B, или последовательность, по существу, гомологичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере примерно 85%, 90%, 95%, 99% или более и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например консервативных замен). В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну, две или три CDR вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность, приведенную в таблице B, или последовательность, по существу гомологичную ей (например, последовательность идентичную ей на по меньшей мере примерно 85%, 90%, 95%, 99% или более и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например консервативных замен). В еще одном варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну, две, три, четыре, пять или шесть CDR вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, имеющих аминокислотную последовательность, приведенную в таблице B), или последовательность, по существу, гомологичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере 85%, 90%, 95%, 99% или более и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например консервативных замен).

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну, две или три CDR и/или гипервариабельные петли вариабельной области тяжелой цепи, имеющей аминокислотную последовательность описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любого из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E, как суммировано в Таблице B, или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере, примерно 85%, 90%, 95%, 99% или более и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен). В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит по меньшей мере одну, две или три CDR и/или гипервариабельные петли вариабельной области легкой цепи, имеющей аминокислотную последовательность описанного в настоящей заявке антитела, например антитела, выбранного из любой из: BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-Clone-A, BAP049-Clone-B, BAP049-Clone-C, BAP049-Clone-D или BAP049-Clone-E, как суммировано в Таблице B, или последовательность, по существу идентичную ей (например, последовательность, идентичную ей на по меньшей мере, примерно 85%, 90%, 95%, 99% или более и/или имеющую одну, две, три или более замен, вставок или делеций, например, консервативных замен). В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает все шесть CDR и/или гипервариабельных петель, описанных в настоящей заявке, например, описанных в таблице B.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела имеет вариабельную область, которая идентична последовательности или которая отличается от описанной в настоящей заявке вариабельной области (например, описанной в настоящей заявке FR-области) 1, 2, 3 или 4 аминокислотами.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела представляет собой полное антитело или его фрагмент (например, Fab, F(ab')₂, Fv или одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv)). В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела представляет собой моноклональное антитело или антитело с одной специфичностью. Молекула анти-PD-1 антитела также может быть гуманизированной, химерной, верблюжьей, акульей или молекулой антитела, продуцированной in vitro. В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела представляет собой молекулу гуманизированного антитела. Тяжелая и легкая цепи молекулы анти-PD-1 антитела могут быть полноразмерными (например, антитело может включать по меньшей мере одну, а предпочтительно две полные тяжелые цепи и по меньшей мере одну, а предпочтительно две полные легкие цепи) или может включать антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab, F(ab')₂, Fv, одноцепочечный Fv-фрагмент, однодоменное антитело, диатело (dAb), бивалентное антитело или биспецифическое антитело или его фрагмент, однодоменный вариант или антитело верблюда).

В других вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела имеет константную область (Fc) тяжелой цепи, выбранную, например, из константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD и IgE; в частности, выбранных из, например, константных областей тяжелой цепи IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, более конкретно, константной области тяжелой цепи IgG1 или IgG2 (например, человеческого IgG1, IgG2 или IgG4). В одном из вариантов осуществления константная область тяжелой цепи представляет собой человеческий IgG1. В другом варианте осуществления молекула анти-PD-1 антитела имеет константную область легкой цепи, выбранную, например, из константных областей легкой цепи каппа или лямбда, предпочтительно каппа (например, каппа человека). В одном из вариантов осуществления константная область изменена, например, мутирована для того, чтобы модифицировать свойства молекулы анти-PD-1 антитела (например, для увеличения или уменьшения одного или более из: связывания Fc-рецептора, гликозилирования антитела, количества цистеиновых остатков, функции эффекторных клеток или функции комплемента). Например, константная область мутирована в положениях 296 (M на Y), 298 (S на T), 300 (T на E), 477 (H на K) и 478 (N на F) для изменения связывания Fc-рецептора (например, мутированные положения соответствуют положениям 132 (M на Y), 134 (S на T), 136 (T на E), 313 (H на K) и 314 (N на F) в SEQ ID NO: 212 или 214, или положениях 135 (M на Y), 137 (S на T), 139 (Т на Е), 316 (H на K) и 317 (N на F) в SEQ ID NO: 215, 216, 217 или 218), В другом варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG4, например человеческого IgG4, мутирована в положении 228 в соответствии с нумерацией по EU (например, S на P), например, как показано в таблице D. В некоторых вариантах осуществления молекулы анти-PD-1 антитела содержат человеческий IgG4, мутированный в положении 228 в соответствии с нумерацией по EU (например, S на P), например, как показано в таблице D; и константную область легкой цепи каппа, например, как показано в таблице D. В еще одном варианте осуществления константная область тяжелой цепи IgG1, например IgG1 человека, мутирована в одном или более из: положении 297 в соответствии с нумерацией по EU (например, N на A), положении 265 в соответствии с нумерацией по EU (например, D на A), положении 329 в соответствии с нумерацией по EU (например, P на A), положении 234 в соответствии с нумерацией по EU (например, L на A) или положении 235 в соответствии с нумерацией по EU (например, L на A), например, как показано в таблице D. В некоторых вариантах осуществления молекулы анти-PD-1 антитела содержат человеческий IgG1, мутированный в одном или более из вышеуказанных положений, например, как показано в таблице D; и константную область легкой цепи каппа, например, как показано в таблице D.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела является изолированной или рекомбинантной.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела представляет собой гуманизированную молекулу антитела.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела имеет степень риска, основанную на анализе Т-клеточных эпитопов, менее 700, 600, 500, 400 или менее.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела представляет собой молекулу гуманизированного антитела и имеет степень риска, основанную на анализе Т-клеточных эпитопов, в пределах от 300 до 700, от 400 до 650, от 450 до 600, или степень риска, как описано в настоящей заявке.

В одном из вариантов осуществления молекула анти-PD-1 антитела включает:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

В некоторых вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2 SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3 SEQ ID NO: 3; а также

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

В других вариантах осуществления молекула анти-PD-1 антитела содержит:

(i) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, выбранную из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; а также

(ii) вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33.

В вариантах осуществления вышеупомянутых молекул антитела VHCDR1 содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1. В других вариантах осуществления VHCDR1 содержит аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 4. В других вариантах осуществления аминокислотная последовательность VHCDR1 представлена в SEQ ID NO: 224.

В вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют вариабельную область тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере один каркасный участок (FW), содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в любой из: SEQ ID NO: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 или 169, или аминокислотную последовательность, идентичную им по меньшей мере на 90% или имеющую не более двух аминокислотных замен, вставок или делеций относительно аминокислотной последовательности, приведенной в любой из: SEQ ID NO: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 или 169.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют вариабельную область тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере один каркасный участок, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в любой из: SEQ ID NO: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 или 169.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют вариабельную область тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере два, три или четыре каркасных участка, содержащих аминокислотные последовательности, приведенные в любой из: SEQ ID NO: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166 или 169.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат аминокислотную последовательность VHFW1, приведенную в SEQ ID NO: 147 или 151, аминокислотную последовательность VHFW2, приведенную в SEQ ID NO: 153, 157 или 160, и аминокислотную последовательность VHFW3, приведенную в SEQ ID NO: 162 или 166, и, необязательно, дополнительно содержат аминокислотную последовательность VHFW4, приведенную в SEQ ID NO: 169.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют вариабельную область легкой цепи, содержащую по меньшей мере один каркасный участок, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в любой из: SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 или 208, или аминокислотную последовательность, идентичную им по меньшей мере на 90% или имеющую не более двух аминокислотных замен, вставок или делеций относительно аминокислотной последовательности, приведенной в любой из: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 или 208.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют вариабельную область легкой цепи, содержащую по меньшей мере один каркасный участок, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в любой из: SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 или 208.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют вариабельную область легкой цепи, содержащую по меньшей мере два, три или четыре каркасных участка, содержащих аминокислотные последовательности, приведенные в любой из: SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205 или 208.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат аминокислотную последовательность VLFW1, приведенную в SEQ ID NO: 174, 177, 181, 183 или 185, аминокислотную последовательность VLFW2, приведенную в SEQ ID NO: 187, 191 или 194, и аминокислотную последовательность VLFW3, приведенную в SEQ ID NO: 196, 200, 202 или 205, и, необязательно, дополнительно содержащую аминокислотную последовательность VLFW4, приведенную в SEQ ID NO: 208.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере, на 85% любой из: SEQ ID NO: 38, 50, 82 или 86.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, 50, 82 или 86.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, идентичную по меньшей мере, на 85%, любой из: SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 или 78.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 или 78.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52 или SEQ ID NO: 102.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 82.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 84.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 86.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 88.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 60.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 74.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 76.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 78.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 80.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 42.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 46.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 54.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 58.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 62.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 50, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 74.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 38, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 78.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 82, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 70.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 82, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 86, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 66.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 102, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 44.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 48.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 56.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 60.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 64.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 52, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 76.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 40, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 80.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 84, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 72.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 84, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 88, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 68.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела выбирают из Fab, F(ab')₂, Fv или одноцепочечного Fv-фрагмента (scFv).

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область тяжелой цепи, выбранную из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область легкой цепи, выбранную из константных областей легкой цепи каппа или лямбда.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область тяжелой цепи IgG4 человека с мутацией в положении 228 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 108 в SEQ ID NO: 212 или 214 и константную область легкой цепи каппа.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область тяжелой цепи IgG4 человека с мутацией серина на пролин в положении 228 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 108 в SEQ ID NO: 212 или 214 и константную область легкой цепи каппа.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область тяжелой цепи IgG1 человека с мутацией аспарагина на аланин в положении 297 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 180 в SEQ ID NO: 216 и константную область легкой цепи каппа.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область тяжелой цепи IgG1 человека с мутацией аспартата на аланин в положении 265 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 148 в SEQ ID NO: 217 и мутацией пролина на аланин в положении 329 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 212 в SEQ ID NO: 217 и константную область легкой цепи каппа.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела содержат константную область тяжелой цепи человека IgG1 с мутацией лейцина на аланин в положении 234 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 117 в SEQ ID NO: 218 и мутацией лейцина на аланин в положении 235 в соответствии с нумерацией по EU или в положении 118 в SEQ ID NO: 218 и константную область легкой цепи каппа.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела способны связываться с PD-1 человека с константой диссоциации (K_D) менее примерно 0,2 нМ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с PD-1 человека с K_D менее чем примерно 0,2 нМ, 0,15 нМ, 0,1 нМ, 0,05 нМ или 0,02 нМ, например, в пределах от примерно 0,13 нМ до 0,03 нМ, например, от примерно 0,077 nM до 0,08 нМ, например, равной примерно 0,083 нМ, например, измеренной методом Biacore.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с PD-1 яванского макака с K_D менее примерно 0,2 нМ, 0,15 нМ, 0,1 нМ, 0,05 нМ или 0,02 нМ, например, в пределах от примерно 0,11 нМ до 0,08 нМ, например, равной примерно 0,093 nM, например, измеренной методом Biacore.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются как с PD-1 человека, так и с PD-1 яванского макака с аналогичным значениями K_D, например, в наномолярном диапазоне, например, измеренными методом Biacore. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются со слитым белком PD-1-Ig человека с K_D менее примерно 0,1 нМ, 0,075 нМ, 0,05 нМ, 0,025 нМ или 0,01 нМ, например, равной примерно 0,04 нМ, например, измеренной методом ELISA.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с клетками Jurkat, которые экспрессируют PD-1 человека (например, клетками Jurkat, трансфицированными PD-1 человека) с K_D менее чем примерно 0,1 нМ, 0,075 нМ, 0,05 нМ, 0,025 нМ или 0,01 нМ, например, равной примерно 0,06 нМ, например, измеренной FACS-анализом.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с T-клетками яванского макака с K_D менее примерно 1 нМ, 0,75 нМ, 0,5 нМ, 0,25 нМ или 0,1 нМ, например, равной примерно 0,4 нМ, например, измеренной FACS-анализом.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с клетками, которые экспрессируют PD-1 яванского макака (например, клетками, трансфицированными PD-1 яванского макака), с K_D менее примерно 1 нМ, 0,75 нМ, 0,5 нМ, 0,25 нМ или 0,01 нМ, например, равной примерно 0,6 нМ, например, измеренной FACS-анализом.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела не являются перекрестно-реактивными с мышиным или крысиным PD-1. В других вариантах осуществления вышеуказанные антитела являются перекрестно-реактивными с PD-1 резус макака. Например, перекрестная реактивность может быть измерена методом Biacore или анализом связывания с использованием клеток, которые экспрессируют PD-1 (например, клеток 300.19, экспрессирующих PD-1 человека). В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связывают внеклеточный Ig-подобный домен PD-1.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела способны снижать уровень связывания PD-1 с PD-L1, PD-L2 или с обоими, или клеткой, которая экспрессирует PD-L1, PD-L2 или оба. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела снижают (например, блокируют) связывание PD-L1 с клеткой, которая экспрессирует PD-1 (например, клетками 300.19, экспрессирующими PD-1 человека) с IC50 менее примерно 1,5 нМ, 1 нМ, 0,8 нМ, 0,6 нМ, 0,4 нМ, 0,2 нМ или 0,1 нМ, например, в пределах от примерно 0,79 нМ до примерно 1,09 нМ, например, равной примерно 0,94 нМ или примерно 0,78 нМ или менее, например, примерно 0,3 нМ. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые антитела снижают (например, блокируют) связывание PD-L2 с клеткой, которая экспрессирует PD-1 (например, клетками 300.19, экспрессирующими PD-1 человека) с IC50 менее чем примерно 2 нМ, 1,5 нМ, 1 нМ, 0,5 нМ или 0,2 нМ, например, в пределах от примерно 1,05 нМ до примерно 1,55 нМ или равной примерно 1,3 нМ или менее, например, примерно 0,9 нМ.

В других вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела способны усиливать антигенспецифический ответ Т-клеток.

В вариантах осуществления молекула антитела представляет собой молекулу моноспецифического антитела или молекулу биспецифического антитела. В вариантах осуществления молекула антитела имеет первую специфичность связывания для PD-1 и вторую специфичность связывания для TIM-3, LAG-3, CEACAM (например, CEACAM-1, CEACAM-3 и/или CEACAM-5), PD-L1 или PD-L2. В вариантах осуществления молекула антитела содержит антигенсвязывающий фрагмент антитела, например, полуантитело или антигенсвязывающий фрагмент полуантитела.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела увеличивают экспрессию IL-2 в клетках, активированных стафилококковым энтеротоксином B (SEB) (например, при 25 мкг/мл) по меньшей мере в 2, 3, 4, 5 раз, например, примерно в 2-3 раза, например, примерно в 2-2,6 раз, например, примерно в 2,3 раза, по сравнению с экспрессией IL-2, когда используется изотипный контроль (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активации Т-клеток SEB или ex vivo анализа цельной крови человека.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антител увеличивают экспрессию IFN-γ в Т-клетках, стимулированных анти-CD3 (например, при 0,1 мкг/мл), по меньшей мере, примерно в 2, 3, 4, 5 раз, например, примерно в пределах от 1,2 до 3,4 раз, например, примерно в 2,3 раза по сравнению с экспрессией IFN-γ, когда используется изотипный контроль (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активности IFN-γ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела увеличивают экспрессию IFN-γ в Т-клетках, активированных SEB (например, при 3 пг/мл), по меньшей мере, в 2, 3, 4, 5 раз, например, в пределах от 0,5 до 4,5, например, примерно в 2,5 раза по сравнению с экспрессией IFN-γ, когда используется изотипный контроль (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активности IFN-γ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела увеличивают экспрессию IFN-γ Т-клетках, активированных CMV-пептидом, по меньшей мере, в 2, 3, 4, 5 раз, например, примерно в пределах от 2 до 3,6 раз, например, примерно в 2,8 раза по сравнению с экспрессией IFN-γ, когда используется изотипный контроль (например, IgG4), например, измеренную с помощью анализа активности IFN-γ.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела увеличивают пролиферацию CD8⁺ T-клеток, активированных CMV-пептидом, по меньшей мере, примерно в 1, 2, 3, 4, 5 раз, например, примерно в 1,5 раза по сравнению с пролиферацией CD8⁺ T клеток, когда используется изотипный контроль (например, IgG4), например, измеренную по процентному содержанию CD8⁺ Т-клеток, которые прошли через, по меньшей мере, n (например, n=2 или 4) делений клеток.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют Cmax в пределах от примерно 100 мкг/мл до примерно 500 мкг/мл, от примерно 150 мкг/мл до примерно 450 мкг/мл, от примерно 250 мкг/мл до примерно 350 мкг/мл, или от примерно 200 мкг/мл до примерно 400 мкг/мл, например, равную примерно 292,5 мкг/мл, например, измеренную у обезьяны.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела имеют T_1/2 в интервале от примерно 250 часов до примерно 650 часов, от примерно 300 часов до примерно 600 часов, от примерно 350 часов до примерно 550 часов или от примерно 400 часов до примерно 500 часов, например, равное примерно 465,5 часов, например, как измеренное у обезьяны.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с PD-1 с Kd менее чем 5×10^-4, 1×10^-4, 5×10^-5 или 1×10^-5 с^-1, например, примерно 2,13×10^-4 с^-1, например, измеренной методом Biacore. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы антитела связываются с PD-1 с Ka более чем 1×10⁴, 5×10⁴, 1×10⁵ или 5×10⁵ M^-1с^-1, например, примерно 2,78×10⁵ М^-1с^-1, например, измеренной методом Biacore.

В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутые молекулы анти-PD-1 антитела связываются с одним или более остатками в нити C, петле CC', нити C' и петле FG PD-1. Доменная структура PD-1 описана, например, в Cheng et al., ʺStructure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptorʺ J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785. Как описано у Cheng et. al., нить C содержит остатки F43-M50, петля CC' содержит остатки S51-N54, нить C' содержит остатки Q55-F62, а петля FG содержит остатки L108-I114 (нумерация аминокислот дана по Chang et al.). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело, описанное в настоящей заявке, связывается по меньшей мере с одним остатком в одном или более отрезках: F43-M50, S51-N54, Q55-F62 и L108-I114 PD-1. В некоторых вариантах анти-PD-1 антитело, описанное в настоящей заявке, связывается по меньшей мере с одним остатком в двух, трех или всех четырех отрезках F43-M50, S51-N54, Q55-F62 и L108-I114 PD-1. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 антитело связывается с остатком в PD-1, который также является частью сайта связывания для одного или обоих PD-L1 и PD-L2.

В другом аспекте изобретение относится к изолированной молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей любую из вышеупомянутых молекул антитела, векторам и клеткам-хозяевам.

Также предоставляется изолированная нуклеиновая кислота, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи антитела или вариабельную область легкой цепи или обе области любой из вышеуказанных молекул антитела.

В одном из вариантов осуществления изолированная нуклеиновая кислота кодирует 1-3 CDR тяжелой цепи, где указанная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 108-112, 223, 122-126, 133-137 или 144-146.

В другом варианте осуществления изолированная нуклеиновая кислота кодирует 1-3 CDR легкой цепи, где указанная нуклеиновая кислота содержит нуклеотидную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 113-120, 127-132 или 138-143.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность идентична по меньшей мере на 85% любой из SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 или 101.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен тяжелой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 39, 51, 83, 87, 90, 95 или 101.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность идентична по меньшей мере на 85% любой из SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96 или 103.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую тяжелую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 41, 53, 85, 89, 92, 96 или 103.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен легкой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность идентична по меньшей мере на 85% любой из SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 или 107.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую вариабельный домен легкой цепи, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 или 107.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность идентична по меньшей мере на 85% любой из SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 или 107.

В других вариантах осуществления вышеуказанная нуклеиновая кислота дополнительно содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую легкую цепь, где указанная нуклеотидная последовательность содержит любую из SEQ ID NO: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 или 107.

В некоторых вариантах осуществления предлагается один или более векторов экспрессии и клетки-хозяева, содержащие вышеуказанные нуклеиновые кислоты.

Также предлагается способ получения молекулы антитела или ее фрагмента, включающий культивирование клетки-хозяина, как описано в настоящей заявке, в условиях, подходящих для экспрессии генов.

В одном из аспектов изобретение относится к способу получения молекулы антитела, описанной в настоящей заявке. Способ включает: предоставление антигена PD-1 (например, антигена, содержащего, по меньшей мере, часть эпитопа PD-1); получение молекулы антитела, которая специфически связывается с полипептидом PD-1; и оценку, связывается ли молекула антитела специфически с полипептидом PD-1, или оценку эффективности молекулы антитела в модулировании, например ингибировании, активности PD-1. Способ может дополнительно включать введение молекулы антитела субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком.

В другом аспекте изобретение относится к композициям, например фармацевтическим композициям, которые включают фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или стабилизатор и по меньшей мере один из терапевтических агентов, например молекулы анти-PD-1 антитела, описанные в настоящей заявке. В одном из вариантов осуществления композиция, например фармацевтическая композиция, включает комбинацию молекулы антитела и одного или более агентов, например терапевтического агента или молекулы другого антитела, описанного в настоящей заявке. В одном из вариантов осуществления молекула антитела конъюгирована с меткой или терапевтическим агентом.

Таблица B. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности молекул мышиных, химерных и гуманизированных антител к PD-1. Молекулы антител включают мышиное mAb BAP049, химерные mAb BAP049-chi и BAP049-chi-Y и гуманизированные mAb BAP049-hum01 - BAP049-hum16 и BAP049-Clone-A - BAP049-Clone-E. Показаны аминокислотные и нуклеотидные последовательности CDR тяжелых и легких цепей, вариабельных областей тяжелых и легких цепей, а также тяжелых и легких цепей.

BAP049 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 6 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTLVTVSA SEQ ID NO: 7 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAACCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 8 VH QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTLVTVSA SEQ ID NO: 9 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA BAP049 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 12 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPCT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 15 (Chothia) LCDR3 DYSYPC SEQ ID NO: 16 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPCTFGGGTKLEIK SEQ ID NO: 17 ДНК VL GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA BAP049-chi HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 18 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 19 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 20 HC QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 21 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA SEQ ID NO: 22 VH QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 23 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 30 HC QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 31 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-chi LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 12 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPCT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 15 (Chothia) LCDR3 DYSYPC SEQ ID NO: 24 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPCTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 25 ДНК VL GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 26 LC DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPCTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 27 ДНК LC GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-chi-Y HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 18 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 19 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 20 HC QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 21 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGCCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA SEQ ID NO: 22 VH QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 23 ДНК VH CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 30 HC QVQLQQSGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVRQRPGQGLEWIGNIYPGTGGSNFDEKFKNRTSLTVDTSSTTAYMHLASLTSEDSAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 31 ДНК HC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGTCTGAGCTGGTGAGGCCTGGAGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAAAACAGGACCTCACTGACTGTAGACACATCCTCCACCACAGCCTACATGCACCTCGCCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-chi-Y LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 34 VL DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 35 ДНК VL GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 36 LC DIVMTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQPPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSVTDFTLTISSVQAEDLAVYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 37 ДНК LC GACATTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGACTGTGACAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTGTTGATCTTCTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGTAACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum01 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum01 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 42 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 43 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 44 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 45 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum02 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum02 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 46 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 47 ДНК VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 48 LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 49 ДНК LC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum03 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 50 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 51 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 52 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 53 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum03 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 46 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 47 ДНК VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 48 LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 49 ДНК LC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum04 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 50 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 51 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 52 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 53 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum04 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 54 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 55 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 56 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 57 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum05 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum05 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 54 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 55 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 56 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 57 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum06 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum06 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 58 VL DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 59 ДНК VL GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 60 LC DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 61 ДНК LC GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum07 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum07 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 62 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 63 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 64 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 65 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum08 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 50 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 51 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 52 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 53 ДНКДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum08 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 66 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 67 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 68 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 69 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum09 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum09 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 66 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 67 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 68 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 69 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum10 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 50 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 51 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 52 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 53 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum10 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 70 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 71 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 72 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 73 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum11 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum11 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 70 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 71 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 72 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 73 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum12 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum12 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 74 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYLQKPGQSPQLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 75 ДНК VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 76 LC DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYLQKPGQSPQLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 77 ДНК LC GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum13 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 39 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 40 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 41 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum13 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 78 VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 79 ДНК VL GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTAACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 80 LC DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 81 ДНК LC GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTAACCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum14 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 82 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 83 ДНК VH CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 84 HC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 85 ДНК HC CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum14 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 70 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 71 ДНК VL GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 72 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 73 ДНК LC GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum15 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 82 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 83 ДНК VH CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 84 HC QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 85 ДНК HC CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum15 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 66 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 67 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 68 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 69 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-hum16 HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 86 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 87 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 88 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEQ ID NO: 89 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGCTACACATTCACCACTTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGTAATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGATGGACTACTGGGACGGGAGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA BAP049-hum16 LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 66 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 67 ДНК VL GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 68 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 69 ДНК LC GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGCAAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGAATGATTATAGTTATCCGTACACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT BAP049-Clone-A HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 90 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCT SEQ ID NO: 91 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 92 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC BAP049-Clone-A LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 42 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 93 ДНК VL GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 44 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 94 ДНК LC GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC BAP049-Clone-B HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 95 ДНК VH Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc SEQ ID NO: 91 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 96 ДНК HC gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga BAP049-Clone-B LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 54 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 97 ДНК VL Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 56 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 98 ДНК LC Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc BAP049-Clone-C HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 90 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCT SEQ ID NO: 91 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 92 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGCAACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGGTGGACAACCGGCACAGGCGCTTATTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC BAP049-Clone-C LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 66 VL EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 99 ДНК VL GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTTCCAGTCCGTGACCCCCAAAGAAAAAGTGACCATCACATGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 68 LC EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 100 ДНК LC GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTTCCAGTCCGTGACCCCCAAAGAAAAAGTGACCATCACATGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC BAP049-Clone-D HC SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 50 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 101 ДНК VH GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGATCCGGCAGTCCCCCTCTAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAACATCTACCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTACCAGATGGACCACCGGAACCGGCGCCTATTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTGTCCTCC SEQ ID NO: 102 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWIRQSPSRGLEWLGNIYPGTGGSNFDEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 103 ДНК HC GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGATCCGGCAGTCCCCCTCTAGGGGCCTGGAATGGCTGGGCAACATCTACCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAACAGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTACCAGATGGACCACCGGAACCGGCGCCTATTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTGTCCTCCGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC BAP049-Clone-D LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 70 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 104 ДНК VL GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG SEQ ID NO: 72 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 105 ДНК LC GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGCAAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCCACCCGGGAATCTGGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGCCAGAACGACTACTCCTACCCCTACACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC BAP049-Clone-E HC SEQ ID NO: 224 (Chothia/Kabat combined) HCDR1 GYTFTTYWMH SEQ ID NO: 1 (Kabat) HCDR1 TYWMH SEQ ID NO: 2 (Kabat) HCDR2 NIYPGTGGSNFDEKFKN SEQ ID NO: 3 (Kabat) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 4 (Chothia) HCDR1 GYTFTTY SEQ ID NO: 5 (Chothia) HCDR2 YPGTGG SEQ ID NO: 3 (Chothia) HCDR3 WTTGTGAY SEQ ID NO: 38 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 95 ДНК VH Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc SEQ ID NO: 91 HC EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 96 ДНК HC gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga BAP049-Clone-E LC SEQ ID NO: 10 (Kabat) LCDR1 KSSQSLLDSGNQKNFLT SEQ ID NO: 11 (Kabat) LCDR2 WASTRES SEQ ID NO: 32 (Kabat) LCDR3 QNDYSYPYT SEQ ID NO: 13 (Chothia) LCDR1 SQSLLDSGNQKNF SEQ ID NO: 14 (Chothia) LCDR2 WAS SEQ ID NO: 33 (Chothia) LCDR3 DYSYPY SEQ ID NO: 70 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 106 ДНК VL Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 72 LC EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 107 ДНК LC Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc BAP049 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 115 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 118 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTGC BAP049-chi HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-chi LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 115 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTGCACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 118 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTGC BAP049-chi Y HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-chi Y LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum01 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum01 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum02 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum02 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum03 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum03 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum04 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum04 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum05 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum05 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum06 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum06 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum07 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum07 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum08 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum08 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum09 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum09 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum10 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum10 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum11 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum11 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum12 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum12 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum13 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum13 LC SEQ ID NO: 121 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTAACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum14 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 223 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 223 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc BAP049-hum14 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum15 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 223 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 223 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAc BAP049-hum15 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-hum16 HC SEQ ID NO: 108 (Kabat) HCDR1 ACTTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 109 (Kabat) HCDR2 AATATTTATCCTGGTACTGGTGGTTCTAACTTCGATGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 110 (Kabat) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT SEQ ID NO: 111 (Chothia) HCDR1 GGCTACACATTCACCACTTAC SEQ ID NO: 112 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGTACTGGTGGT SEQ ID NO: 110 (Chothia) HCDR3 TGGACTACTGGGACGGGAGCTTAT BAP049-hum16 LC SEQ ID NO: 113 (Kabat) LCDR1 AAGTCCAGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTCTTGACC SEQ ID NO: 114 (Kabat) LCDR2 TGGGCATCCACTAGGGAATCT SEQ ID NO: 119 (Kabat) LCDR3 CAGAATGATTATAGTTATCCGTACACG SEQ ID NO: 116 (Chothia) LCDR1 AGTCAGAGTCTGTTAGACAGTGGAAATCAAAAGAACTTC SEQ ID NO: 117 (Chothia) LCDR2 TGGGCATCC SEQ ID NO: 120 (Chothia) LCDR3 GATTATAGTTATCCGTAC BAP049-Clone-A HC SEQ ID NO: 122 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 123 (Kabat) HCDR2 AACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 124 (Kabat) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT SEQ ID NO: 125 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACCACCTAC SEQ ID NO: 126 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 124 (Chothia) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT BAP049-Clone-A LC SEQ ID NO: 127 (Kabat) LCDR1 AAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 128 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCCACCCGGGAATCT SEQ ID NO: 129 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTACTCCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 130 (Chothia) LCDR1 TCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 131 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCC SEQ ID NO: 132 (Chothia) LCDR3 GACTACTCCTACCCCTAC BAP049-Clone-B HC SEQ ID NO: 133 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 134 (Kabat) HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 135 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 136 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 137 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 135 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC BAP049-Clone-B LC SEQ ID NO: 138 (Kabat) LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 139 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 140 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 141 (Chothia) LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 142 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 143 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC BAP049-Clone-C HC SEQ ID NO: 122 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 123 (Kabat) HCDR2 AACATCTATCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 124 (Kabat) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT SEQ ID NO: 125 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACCACCTAC SEQ ID NO: 126 (Chothia) HCDR2 TATCCTGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 124 (Chothia) HCDR3 TGGACAACCGGCACAGGCGCTTAT BAP049-Clone-C LC SEQ ID NO: 127 (Kabat) LCDR1 AAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 128 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCCACCCGGGAATCT SEQ ID NO: 129 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTACTCCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 130 (Chothia) LCDR1 TCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 131 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCC SEQ ID NO: 132 (Chothia) LCDR3 GACTACTCCTACCCCTAC BAP049-Clone-D HC SEQ ID NO: 122 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 144 (Kabat) HCDR2 AACATCTACCCTGGCACCGGCGGCTCCAACTTCGACGAGAAGTTCAAGAAC SEQ ID NO: 145 (Kabat) HCDR3 TGGACCACCGGAACCGGCGCCTAT SEQ ID NO: 125 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACCACCTAC SEQ ID NO: 146 (Chothia) HCDR2 TACCCTGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 145 (Chothia) HCDR3 TGGACCACCGGAACCGGCGCCTAT BAP049-Clone-D LC SEQ ID NO: 127 (Kabat) LCDR1 AAGTCCTCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 128 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCCACCCGGGAATCT SEQ ID NO: 129 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTACTCCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 130 (Chothia) LCDR1 TCCCAGTCCCTGCTGGACTCCGGCAACCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 131 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCC SEQ ID NO: 132 (Chothia) LCDR3 GACTACTCCTACCCCTAC BAP049-Clone-E HC SEQ ID NO: 133 (Kabat) HCDR1 ACCTACTGGATGCAC SEQ ID NO: 134 (Kabat) HCDR2 AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT SEQ ID NO: 135 (Kabat) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC SEQ ID NO: 136 (Chothia) HCDR1 GGCTACACCTTCACTACCTAC SEQ ID NO: 137 (Chothia) HCDR2 TACCCCGGCACCGGCGGC SEQ ID NO: 135 (Chothia) HCDR3 TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC BAP049-Clone-E LC SEQ ID NO: 138 (Kabat) LCDR1 AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC SEQ ID NO: 139 (Kabat) LCDR2 TGGGCCTCTACTAGAGAATCA SEQ ID NO: 140 (Kabat) LCDR3 CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC SEQ ID NO: 141 (Chothia) LCDR1 AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC SEQ ID NO: 142 (Chothia) LCDR2 TGGGCCTCT SEQ ID NO: 143 (Chothia) LCDR3 GACTATAGCTACCCCTAC

Таблица С. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности каркасных участков тяжелой и легкой цепей гуманизированных анти-PD-1 mAb BAP049-hum01 - BAP049-hum16 и BAP049-Clone-A - BAP049-Clone-E

Аминокислотная последовательность Нуклеотидная последовательность VHFW1
(тип a) EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGS (SEQ ID NO: 147) GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAAAAGCCCGGGGAGTCTCTGAGGATCTCCTGTAAGGGTTCT (SEQ ID NO: 148)
GAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGCGAGTCCCTGCGGATCTCCTGCAAGGGCTCT (SEQ ID NO: 149)
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCA (SEQ ID NO: 150) VHFW1
(тип b) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS (SEQ ID NO: 151) CAGGTTCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCT (SEQ ID NO: 152) VHFW2
(тип a) WVRQATGQGLEWMG
(SEQ ID NO: 153) TGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGT (SEQ ID NO: 154)
TGGGTGCGACAGGCTACCGGCCAGGGCCTGGAATGGATGGGC (SEQ ID NO: 155)
tgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggt (SEQ ID NO: 156) VHFW2
(тип b) WIRQSPSRGLEWLG
(SEQ ID NO: 157) TGGATCAGGCAGTCCCCATCGAGAGGCCTTGAGTGGCTGGGT (SEQ ID NO: 158)
TGGATCCGGCAGTCCCCCTCTAGGGGCCTGGAATGGCTGGGC (SEQ ID NO: 159) VHFW2
(тип c) WVRQAPGQGLEWMG
(SEQ ID NO: 160) TGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGT (SEQ ID NO: 161) VHFW3
(тип a) RVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 162) AGAGTCACGATTACCGCGGACAAATCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGA (SEQ ID NO: 163)
AGAGTGACCATCACCGCCGACAAGTCCACCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCTCCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCCGG (SEQ ID NO: 164)
AGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGG (SEQ ID NO: 165) VHFW3
(тип b) RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTR (SEQ ID NO: 166) AGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTACAAGA (SEQ ID NO: 167)
AGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTACCAGA (SEQ ID NO: 168) VHFW4 WGQGTTVTVSS
(SEQ ID NO: 169) TGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC (SEQ ID NO: 170)
TGGGGCCAGGGCACCACAGTGACCGTGTCCTCT (SEQ ID NO: 171)
TGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC (SEQ ID NO: 172)
TGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTGTCCTCC (SEQ ID NO: 173) VLFW1
(тип a) EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITC (SEQ ID NO: 174) GAAATTGTGCTGACTCAGTCTCCAGACTTTCAGTCTGTGACTCCAAAGGAGAAAGTCACCATCACCTGC (SEQ ID NO: 175)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCCGACTTCCAGTCCGTGACCCCCAAAGAAAAAGTGACCATCACATGC (SEQ ID NO: 176) VLFW1
(тип b) EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC
(SEQ ID NO: 177) GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGC (SEQ ID NO: 178)
GAGATCGTGCTGACCCAGTCCCCTGCCACCCTGTCACTGTCTCCAGGCGAGAGAGCTACCCTGTCCTGC (SEQ ID NO: 179)
Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgt (SEQ ID NO: 180) VLFW1
(тип c) DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC (SEQ ID NO: 181) GATATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGC (SEQ ID NO: 182) VLFW1
(тип d) DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC (SEQ ID NO: 183) GATGTTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCTTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGC (SEQ ID NO: 184) VLFW1
(тип e) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 185) GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGC (SEQ ID NO: 186) VLFW2
(тип a) WYQQKPGQAPRLLIY
(SEQ ID NO: 187) TGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTAT (SEQ ID NO: 188)
TGGTATCAGCAGAAGCCCGGCCAGGCCCCCAGACTGCTGATCTAC (SEQ ID NO: 189)
tggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctac (SEQ ID NO: 190) VLFW2
(тип b) WYQQKPGKAPKLLIY
(SEQ ID NO: 191) TGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTAT (SEQ ID NO: 192)
tggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctac (SEQ ID NO: 193) VLFW2
(тип c) WYLQKPGQSPQLLIY
(SEQ ID NO: 194) TGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTAT (SEQ ID NO: 195) VLFW3
(тип a) GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYC (SEQ ID NO: 196) GGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGT (SEQ ID NO: 197)
GGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGACTTTACCTTCACCATCTCCAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCCACCTACTACTGC (SEQ ID NO: 198)
GGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGT (SEQ ID NO: 199) VLFW3
(тип b) GIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFC (SEQ ID NO: 200) GGGATCCCACCTCGATTCAGTGGCAGCGGGTATGGAACAGATTTTACCCTCACAATTAATAACATAGAATCTGAGGATGCTGCATATTACTTCTGT (SEQ ID NO: 201) VLFW3
(тип c) GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC (SEQ ID NO: 202) GGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGT (SEQ ID NO: 203)
GGCGTGCCCTCTAGATTCTCCGGCTCCGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGC (SEQ ID NO: 204) VLFW3
(тип d) GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC (SEQ ID NO: 205) GGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGT (SEQ ID NO: 206)
ggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgt (seq id no: 207) VLFW4 FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 208) TTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 209)
TTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG (SEQ ID NO: 210)
ttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag (SEQ ID NO: 211)

Таблица D. Аминокислотные последовательности константной области тяжелой цепи IgG человека и легкой цепи каппа человека.

HC Аминокислотная последовательность константной области мутантного IgG4 (S228P) (нумерация по EU)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK (SEQ ID NO: 212) LC Аминокислотная последовательность константной области каппа-цепи человека
RTVAAPSVFI FPPSDEQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK
SFNRGEC (SEQ ID NO: 213) HC Аминокислотная последовательность константной области мутантного IgG4 (S228P) с добавленным С-терминальным лизином (K) (нумерация по EU)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP APEFLGGPSV FLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTY RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLG (SEQ ID NO: 214) HC IgG1 дикого типа
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 215) HC Аминокислотная последовательность константной области мутантного IgG1 (N297A) (нумерация по EU)
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYA STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW
QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 216) HC Аминокислотная последовательность константной области мутантного IgG1 (D265A, P329A) (нумерация по EU)
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVAVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LAAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 217) HC Аминокислотная последовательность константной области мутантного IgG1 (L234A, L235A) (нумерация по EU)
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KSCDKTHTCP PCPAPEAAGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSREE MTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 218)

Терапевтические наборы

В одном из варианте осуществления изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном из варианте осуществления набор содержит средства для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и т.п.

Набор по изобретению может быть использован для введения различных дозированных форм, например для перорального и парентерального введения, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно другой. Для соблюдения режима приема лекарственного средства набор по изобретению обычно содержит инструкции по введению.

В случае комбинированной терапии по изобретению соединение формулы I и другой иммунотерапевтический агент могут быть изготовлены и/или составлены одним тем же или разными производителями. Кроме того, соединение по изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированной терапии: (i) до применения комбинированного продукта врачом (например, в случае набора, содержащего соединение по изобретению и другой терапевтический агент); (ii) самим врачом (или под руководством врача) незадолго перед введением; (iii) в организме самого пациента, например, при последовательном введении соединения по изобретению и другого терапевтического агента.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для лечения рака, при котором лекарственное средство готово для введения с другим иммунотерапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению иммунотерапевтического агента для лечения рака, где лекарственное средство вводят с соединением формулы (I).

Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения рака, где соединение формулы (I) получают для введения с другим иммунотерапевтическим агентом. Изобретение также относится к другому иммунотерапевтическому агенту для применения в способе лечения рака, где другой иммунотерапевтический агент готовят для введения с соединением формулы (I). Изобретение также относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения рака, где соединение формулы (I) вводят с другим иммунотерапевтическим агентом. Изобретение также относится к другому иммунотерапевтическому агенту для применения в способе лечения рака, где другой терапевтический агент вводят с соединением формулы (I).

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для лечения рака, в котором пациент ранее (например, в течение 24 часов) получал лечение другим иммунотерапевтическим агентом. Изобретение также относится к применению другого иммунотерапевтического агента для лечения рака, в котором пациент ранее (например, в течение 24 часов) получал лечение соединением формулы (I).

Фармацевтическая композиция, комбинация, дозирование и введение

В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и фармацевтически приемлемую несущую среду или носитель.

В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически приемлемое количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или более иммунотерапевтически активных агентов, для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

В одном из вариантов осуществления композиция содержит, по меньшей мере, два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описаны в настоящей заявке. Предпочтительно, фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных способов введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, внутривенное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в твердой форме (включая, без ограничений, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или свечи) или в жидкой форме (включая, без ограничений, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферы и т.д.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или более из:

а) разбавителей, например лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;

b) смазывающих агентов, например диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; для таблеток также

с) связующих веществ, например магний-алюминий силиката, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимости

d) разрыхлителей, например крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; а также

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.

Таблетки могут быть покрыты пленкой или энтеросолюбильным покрытием в соответствии с любым способом, известным в данной области техники.

Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для обеспечения фармацевтических препаратов с особыми приятными вкусовыми качествами. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые пригодны для изготовления таблеток. Такие наполнители представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрыты оболочкой или покрыты оболочкой известными способами для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, таким образом, обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать материал, обеспечивающий временную задержку, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с водой или маслом например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Некоторые инъецируемые композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, а свечи преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворов, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и содержат примерно 0,1-75% или примерно 1-50% активного ингредиента.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сокристаллы для применения в лечении рака предназначены для введения парентеральным или пероральным способом, предпочтительно пероральным способом.

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может находиться в стандартной дозированной форме, содержащей примерно 1-1000 мг активного ингредиента(ов) из расчета введения субъекту массой примерно 50-70 кг, или примерно 1-650 мг или примерно 1-350 мг или примерно 1-200 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и состояния субъекта, расстройства или заболевания или его тяжести. Врач, клиницист или ветеринар, обладающий обычными навыками в данной области, может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или подавления прогрессирования расстройства или заболевания.

Вышеуказанные свойства дозированных форм продемонстрированы с помощью in vitro и in vivo тестов с использованием преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или изолированных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению (соединение формулы I) могут быть применены in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например в виде суспензии, либо в виде водного раствора. Доза для in vitro применения может иметь концентрацию в пределах от 10^-3 до 10^-9 мол. Терапевтически эффективное количество для in vivo применения может варьировать в зависимости от способа введения в пределах от примерно 0,1 до 500 мг/кг или от примерно 1 до 100 мг/кг или от 1 до 10 мг/кг. В определенном варианте осуществления соединение формулы I вводят перорально в дозе примерно от 1 до 30 мг/кг, например, примерно от 1 до 25 мг/кг, примерно от 1 до 20 мг/кг, примерно от 1 до 6 мг/кг. Режим дозирования может варьировать, например, от одного до двух раз в день. В одном из вариантов осуществления соединение формулы I вводят в дозе примерно 80 мг, 160 мг, 320 мг или 640 мг два раза в день из расчета введения субъекту массой примерно 50-70 кг.

Дозирование и введение иммунотерапевтического агента

Иммунотерапевтический агент (такой как молекулу анти-PD-1 антитела или анти-PD-L1 антитела) можно вводить субъекту системно (например, перорально, парентерально, подкожно, внутривенно, ректально, внутримышечно, внутрибрюшинно, интраназально, трансдермально или путем ингаляции или с помощью внутриполостного импланта), локально или путем нанесения на слизистые оболочки, например, носа, горла и бронхов.

Специалисты могут определить дозы и терапевтические режимы введения для иммунотерапевтического агента (молекулы анти-PD-1 антитела или молекулы анти-PD-L1 антитела). В некоторых вариантах осуществления иммунотерапевтический агент (например, молекулу анти-PD-1 антитела) вводят путем инъекции (например, подкожной или внутривенной) в дозе от примерно 1 до 30 мг/кг, например, от примерно 5 до 25 мг/кг, от примерно 10 до 20 мг/кг, от примерно 1 до 5 мг/кг или примерно 3 мг/кг. Режим дозирования может варьировать, например, от одного раза в неделю до одного раза в 2, 3 или 4 недели. В одном из вариантов осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят еженедельно в дозе от примерно 10 до 20 мг/кг. В другом варианте осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе от 1 до 10 мг/кг или от примерно 1 до 5 мг/кг или примерно 3 мг/кг каждые 4 недели.

Например, молекулу анти-PD-1 антитела вводят или используют в базовой или фиксированной дозе. В некоторых вариантах осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят путем инъекции (например, подкожной или внутривенной) в дозе (например, базовой дозе) от примерно 200 до 500 мг, например, от примерно 250 до 450 мг, от примерно 300 до 400 мг, от примерно 250 до 350 мг, от примерно 350 до 450 мг или примерно 300 мг, или примерно 400 мг. Режим дозирования (например, режим введения базовой дозы) может варьировать от, например, одного раза в неделю до одного раза каждые 2, 3, 4, 5 или 6 недель. В одном из вариантов осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе от примерно 300 до 400 мг один раз каждые три недели или один раз в четыре недели. В одном из вариантов осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 300 мг один раз в три недели. В одном из вариантов осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 400 мг один раз в четыре недели. В одном из вариантов осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 300 мг один раз в четыре недели. В одном из вариантов осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 400 мг один раз в три недели.

В другом варианте осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в базовой дозе от примерно 300 до 400 мг один раз каждые три недели или один раз в четыре недели. В подмножестве этого варианта осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в базовой дозе примерно 400 мг каждые четыре недели. В еще одном подмножестве этого варианта осуществления молекулу анти-PD-1 антитела вводят в базовой дозе примерно 300 мг каждые три недели.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы и иммунотерапевтические агенты, полезные для лечения рака, являются частями одной и той же композиции.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли или сокристаллы и иммунотерапевтические агенты, полезные для лечения рака, являются частями отдельных композиций, предназначенных для введения одновременно или последовательно.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы I можно вводить либо одновременно, либо до, либо после одного или более иммунотерапевтических агентов (например, анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела). Соединение формулы I можно вводить отдельно таким же или другим способом введения или вместе в одной фармацевтической композиции с иммунотерапевтическими агентами. Предпочтительным иммунотерапевтическим агентом является, например, антитело, которое является терапевтически активным, или терапевтическая активность которого усиливается при его введении пациенту в комбинации с соединением формулы I.

В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) и иммунотерапевтический агент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке. Можно использовать любую комбинацию и последовательность введения соединения формулы (I) и иммунотерапевтического агента (например, как описано в настоящей заявке). Соединение формулы (I) и/или иммунотерапевтический агент можно вводить в периоды активного проявления расстройства или в период ремиссии или в периоды, когда заболевание проявляется менее активно. Иммунотерапевтический агент можно вводить перед лечением соединением формулы (I), одновременно с этим лечением, после него или во время ремиссии расстройства.

В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I вводят (натощак) два раза в день перед введением иммунотерапевтического агента (например, молекулы анти-PD-1 антитела, описанного в настоящей заявке).

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) и по меньшей мере еще один иммунотерапевтический агент, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного рецептором А2а. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I), и иммунотерапевтический агент(ы), находящиеся в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой терапевтический агент(ы) (например, анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела в отдельной форме), например, в виде набора.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и иммунотерапевтический агент(ы) (например, анти-CTLA4 антитело, анти-PD-1 антитело и анти-PD-L1 антитело). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.

Ниже описаны варианты осуществления изобретения:

1 - Соединение формулы (I):

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль или сокристалл для применения в лечении рака.

2 - Соединение для применения в соответствии с вариантом осуществления 1, где рак представляет собой рак легких.

3 - Соединение для применения в соответствии с вариантом осуществления 2, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.

4 - Соединение для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3, где указанное соединение вводят парентеральным или пероральным способом.

5 - Соединение для применения в соответствии с вариантом осуществления 4, где указанное соединение вводят пероральным способом.

6 - Комбинированный продукт, содержащий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и один или более иммунотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела.

7 - Комбинация, как определено в варианте осуществления 6, для применения в лечении рака.

8 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 7, где рак представляет собой рак легких.

9 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 8, где рак легких представляет собой рак немелкоклеточный рак легких.

10 - Комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 6-9, где иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.

11 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 10, где иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.

12 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 10, где иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба и AMP-224.

13 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, где иммунотерапевтическим агентом является анти-PD-1 антитело.

14 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 13, где анти-PD-1 антитело содержит:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32,

15 - Комбинацию для применения в соответствии с вариантом осуществления 13, где анти-PD-1 антитело содержит:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72.

16 - Комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-15, где молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 300 мг один раз в три недели

17 - Комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 13-15, где молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 400 мг один раз в четыре недели.

18 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, где иммунотерапевтический агент представляет собой анти-PD-L1 антитело.

19 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 18, где молекула анти-PD-L1 антитела содержит:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 228, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 225; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232.

20 - Комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 18, где молекула анти-PD-L1 антитела содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236 и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 239.

21 - Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сокристалл и фармацевтически приемлемую несущую среду или носитель для применения в лечении рака.

22 - Композиция для применения в соответствии с вариантом осуществления 21, где рак представляет собой рак легких.

23 - Композиция для применения в соответствии с вариантом осуществления 22, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.

24 - Применение соединения формулы (I)

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

25 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 24, где рак представляет собой рак легких.

26 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 25, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.

27 - Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 24-26, где указанное соединение вводят парентеральным или пероральным способом.

28 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 27, где указанное соединение вводят пероральным способом.

29 - Применение комбинированного продукта, включающего терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла и одного или более иммунотерапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела и анти-PD-L1 антитела, для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

30 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 29, где рак представляет собой рак легких.

31 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 30, где рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.

32 - Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 29-31, где иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из ипилимумаба, тремелимумаба, ниволумаба, пембролизумаба, CT-011, AMP-224, MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.

33 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 32, где иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из MPDL3280A, MEDI4736 и MDX-1105.

34 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 32, где иммунотерапевтический агент выбирают из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, пидилизумаба и AMP-224.

35 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 29, где иммунотерапевтический агент представляет собой анти-PD-1 антитело.

36 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 35, где анти-PD-1 антитело содержит:

(а) вариабельную оюласть тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 4, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 1; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 5; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 13, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 14, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 33; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 224; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 2; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 3; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 10, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 11, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 32.

37 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 35, где анти-PD-1 антитело содержит:

(а) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 72.

38 - Применение по любому из вариантов осуществления 35-37, где молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 300 мг один раз в три недели.

39 - Применение по любому из вариантов осуществления 35-37, где молекулу анти-PD-1 антитела вводят в дозе примерно 400 мг один раз каждые четыре недели.

40 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 29, где иммунотерапевтический агент представляет собой анти-PD-L1 антитело.

41 - Применение в соответствии с вариантом осуществления 40, где молекула анти-PD-L1 антитела содержит:

(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 228, аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229, и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235;

(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 225; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232;

(с) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 229; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 233, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 234, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 235; или

(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность VHCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 244; аминокислотную последовательность VHCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 226; и аминокислотную последовательность VHCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 227; и VL, содержащую аминокислотную последовательность VLCDR1, приведенную в SEQ ID NO: 230, аминокислотную последовательность VLCDR2, приведенную в SEQ ID NO: 231, и аминокислотную последовательность VLCDR3, приведенную в SEQ ID NO: 232.

42 - Применение в соответствии с вариантом 40, в котором молекула анти-PD-L1 антитела содержит вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 236 и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 239.

43 - Комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 6-20 или применение комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 29-42, где комбинацию иммунотерапевтического агента вводят вместе в виде одной композиции или вводят отдельно в двух или более разных формах композиций.

44 - Комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 6-20 или применение комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 29-42, где иммунотерапевтический агент вводят одновременно, до или после соединения формулы (I).

Примеры

Соединение формулы (I) по настоящему изобретению может быть получено с помощью процедуры, раскрытой в заявке на патент WO 2011/121418 A1, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Конкретные соединения, используемые в описанных ниже анализах, представляют собой:

- Соединение формулы (I) по настоящему изобретению, пример 1 в WO 2011/121418 A1: 5-бром-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.

- Соединение А по настоящему изобретению, пример 46 в WO 2011/121418 A1: 5-хлор-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-4-амин.

- Соединение B по настоящему изобретению, пример 48 в WO 2011/121418 A1: 4-амино-2,6-ди-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил.

Как описано в заявке на патент WO 2011/121418 A1, указанные соединения имеют следующую аффинность связывания с аденозиновым рецептором hA2A.

Соединение Ki(нМ) Соединение формулы (I) по настоящему изобретению 12 Соединение A 17 Соединение B 7

1 - Противоопухолевая активность соединения формулы (I) у мышей

Самок мышей дикого типа C57Bl/6 приобретали в компании Charles River и содержали в центре реабилитации центрального госпиталя в Монреале (Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l'Université de Montréal). Все эксперименты проводили в соответствии с руководящими принципами, изложенными Комитетом по экспериментальной этике животных. Сингенным мышам C57B1/6 инъецировали (i) 3×10⁵ опухолевых клеток B16-CD73⁺ внутривенно и ежедневно обрабатывали в течение 15 дней 15 мг/кг/день несущей средой в качестве контроля или соединением формулы (I) через желудочный зонд или (ii) 2×10⁵ опухолевых клеток MCA205 внутривенно и обрабатывали ежедневно в течение 7 дней 30 мг/кг/день несущей средой в качестве контроля или соединением формулы (I) через желудочный зонд. Несущая среда состояла из 0,1% Твин 80 и 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозы (NaCMC) в воде. Мышей подвергали эвтаназии на 15-й день, брали легкие, и с помощью препаровальной лупы подсчитывали узлы опухоли.

Как показано на фиг.1а, пероральное введение соединения формулы (I) в значительной степени уменьшает опухолевую массу (узлы и метастазы в легких) у мышей, которым были внутривенно введены опухолевые клетки B16-CD73⁺ или MCA205.

Пероральное введение соединений А и В (оба соединения в количестве 30 мг/кг/день) в аналогичных условиях на фармацевтическом факультете в университете Барселоны не привело к значительному сокращению количества узлов в легких, как показано на фиг.1b и 1c.

2 - Ex-vivo изучение эффективности соединения формулы (I) отдельно и в комбинации с анти-PD-1 и анти-PDL-1 антителами в эксплантатах опухоли легких человека, полученных от пациентов

Ex-vivo исследование проводили, используя непосредственно резистентные опухоли легких человека. Свежерезецированные опухоли NSCLC получали через Tissue Core в цетре Moffitt Cancer. Опухоль дезагрегировали в течение 2 часов в растворе коллагеназы/ДНКазы в присутствии полного коктейля ингибиторов протеаз (Roche). Подсчитывали общее количество клеток (Tu). 200 000 клеток/лунка инкубировали в течение 3 дней и стимулировали IL-2 (6000 единиц/мл), соединением формулы (I) (1 мкМ), соединением A (1 мкМ), соединением B (1 мкМ), анти-PD-L1 антителом (10 мг/мл), анти-PD-1 антителом (10 мг/мл) или комбинацией соединения формулы (I) с анти-PD-L1 антителом (человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-L1, функционально активное, очищенное, 100 мкг, приобретенное у компании eBioscience, № 16-5983-82) (10 мг/мл) и анти-PD-1 антителом (человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-1, функционально активное, очищенное, 100 мкг, приобретенное у компании eBioscience, № 16-9989-82) (10 мг/мл), соответственно. IL-2 использовался в некоторых экспериментах для стимуляции продуцирования IFN-γ в этих опухолевых клетках с высокой степенью резистентности. Как и ожидалось, без обработки или при добавлении небольшого количества IL-2 Т-клетки проявляли небольшую активность. Добавление либо анти-PD-L1, либо соединения формулы (I) частично восстанавливало реактивность TIL (определенную по измерению концентрации IFNg) в некоторых образцах, а комбинация к тому же улучшала функцию TIL (измеренную по концентрации IFNg). IFNg (IFN-γ ELISA R&D Systems) определяли как показатель реактивности Т-клеток к аутологичным опухолевым клеткам. Результаты показаны на фиг. 2-7.

В других опухолях добавление либо анти-PD-L1, либо соединения формулы (I) не влияло на функцию TIL (измеренную по концентрации IFNg), но комбинация показала синергетическую активность в отношении восстановления функции TIL.

Соединения А и В тестировали в аналогичных экспериментальных условиях, за исключением того, что свежерезерцированные опухоли NSCLC получали из клиники (Hospital Clínico) в Барселоне. Оба соединения не увеличили секрецию IFNg в опухолевых клетках, ни в случае их применения отдельно, ни в комбинации с анти-PD-L1 или анти-PD-1 антителом.

3 - Анализ секреции интерлейкинов в эксплантатах резистентных опухолей легкого человека после обработки соединением формулы (I)

Супернатанты, полученные в ex vivo экспериментах, отбирали для Bioplex-анализа для измерения концентрации различных интерлейкинов. На фиг. 8а-g приведены результаты, полученные в каждом случае.

Соединение формулы (I) позволило в значительной степени увеличить секрецию различных интерлейкинов в среде, в частности, IL5 (интерлейкина 5), IL17 (интерлейкина 17), IL1b (интерлейкина 1b), IL13 (интерлейкина 13), IL10 (интерлейкина 10), фактора некроза опухоли α (TNFα) и MIP1b. Это можно рассматривать как явный сигнал иммунной стимуляции инфильтрирующих лимфоцитов, присутствующих в опухолях.

Комбинация соединения формулы (I) с анти-PDL-1 или анти-PD-1 антителом синергически усиливала секрецию различных интерлейкинов этих опухолей.

4. План исследования, комбинация соединения формулы (I) с анти-PD-1 антителом

Пациентами в этом исследовании могут быть мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше, которые имеют гистологически или цитологически подтвержденный запущенный или метастатический НМРЛ с по меньшей мере одним измеряемым очагом поражения.

Соединение формулы I вводят пациенту перорально два раза в день, натощак в дозе 80 мг, 160 мг, 320 мг или 640 мг в течение всего 28-ми дневного цикла. Анти-PD-1 антитело вводят в дозе примерно 300 мг или примерно 400 мг один раз каждые 3 недели или один раз каждые 4 недели. Анти-PD-1 антитело вводят путем IV инфузии в течение от 30 минут до 2 часов. Соединение формулы I вводят натощак непосредственно перед инфузией анти-PD-1 антитела.

Для определения эффективности проводят оценку исходного состояния как можно ближе к началу лечения и не более чем за 4 недели до начала лечения. Дополнительно к сканированию в исходном состоянии выполняют сканирование через 4-6 недель после первоначального документально подтвержденного объективного ответа с целью получения подтверждающих результатов. Ответ и прогрессирование оценивают в этом исследовании с использованием новых международных критериев, предложенных в соответствии с пересмотренными критериях оценки ответной реакции для солидных опухолей (RECIST) (версия 1.1, Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45:228-47). Используют изменения в наибольшем диаметре (одномерное измерение) опухолевых поражений и в самом коротком диаметре в случае лимфатических узлов, пораженных метастазами (Schwartz LH, Bogaerts J, Ford R, et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1. Eur J Cancer 2009;45:261-7).

Для характеристики каждого идентифицированного и зарегистрированного поражения в исходном состоянии и во время наблюдения используют одни и те же способы оценки и один и тот же метод. Используют оценку на основе полученных изображений, например, методом рентгенографии грудной клетки, обычной КТ и МРТ.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> CAMACHO GOMEZ, JUAN ALBERTO

CASTRO-PALOMINO LARIA, JULIO CESAR

BILIC, SANELA

HOWARD, DANNY ROLAND

CAMERON, JOHN SCOTT

<120> 5-БРОМ-2,6-ДИ-(1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)ПИРИМИДИН-4-АМИН ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В

ЛЕЧЕНИИ РАКА

<130> PAT057215-US-PSP

<140>

<141>

<150> EP 15382425.5

<151> 2015-08-11

<160> 250

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 1

Thr Tyr Trp Met His

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 2

Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 3

<211> 8

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 3

Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr

1 5

<210> 4

<211> 7

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 4

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

1 5

<210> 5

<211> 6

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 5

Tyr Pro Gly Thr Gly Gly

1 5

<210> 6

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 6

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 7

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 7

caggtccagc tgcagcaacc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 8

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 8

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 9

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 9

caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 10

<211> 17

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 10

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 11

<211> 7

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 11

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 12

<211> 9

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 12

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr

1 5

<210> 13

<211> 13

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 13

Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe

1 5 10

<210> 14

<211> 3

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 14

Trp Ala Ser

1

<210> 15

<211> 6

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 15

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys

1 5

<210> 16

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 16

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 17

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 17

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtgcacgt tcggaggggg gaccaagctg gaaataaaa 339

<210> 18

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 18

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 19

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 19

caggtccagc tgcagcagcc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351

<210> 20

<211> 444

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 20

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 21

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 21

caggtccagc tgcagcagcc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320

tctctgggta aa 1332

<210> 22

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 22

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 23

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 23

caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351

<210> 24

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 24

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 25

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 25

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 26

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 26

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 27

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 27

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtgcacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 28

<400> 28

000

<210> 29

<400> 29

000

<210> 30

<211> 444

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 30

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Thr Ser Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ala Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 31

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 31

caggtccagc tgcagcagtc tgggtctgag ctggtgaggc ctggagcttc agtgaagctg 60

tcctgcaagg cgtctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gaggcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gattggaaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaaaaacag gacctcactg actgtagaca catcctccac cacagcctac 240

atgcacctcg ccagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320

tctctgggta aa 1332

<210> 32

<211> 9

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 32

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 33

<211> 6

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 33

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr

1 5

<210> 34

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 34

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 35

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 35

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 36

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 36

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 37

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 37

gacattgtga tgacccagtc tccatcctcc ctgactgtga cagcaggaga gaaggtcact 60

atgagctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aaactgttga tcttctgggc atccactagg 180

gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg taacagattt cactctcacc 240

atcagcagtg tgcaggctga agacctggca gtttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 38

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 38

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 39

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 39

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120

actggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351

<210> 40

<211> 444

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 40

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 41

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 41

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120

actggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag agtcacgatt accgcggaca aatccacgag cacagcctac 240

atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320

tctctgggta aa 1332

<210> 42

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 42

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 43

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 43

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 44

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 44

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 45

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 45

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagcggc agtggatctg ggacagaatt cactctcacc 240

atcagcagcc tgcagcctga tgattttgca acttattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 46

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 46

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile

50 55 60

Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 47

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 47

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctggga tcccacctcg attcagtggc agcgggtatg gaacagattt taccctcaca 240

attaataaca tagaatctga ggatgctgca tattacttct gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 48

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 48

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Ile

50 55 60

Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Asn Asn Ile Glu Ser Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 49

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 49

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctggga tcccacctcg attcagtggc agcgggtatg gaacagattt taccctcaca 240

attaataaca tagaatctga ggatgctgca tattacttct gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 50

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 50

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 51

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 51

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351

<210> 52

<211> 444

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 52

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 53

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 53

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320

tctctgggta aa 1332

<210> 54

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 54

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 55

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 55

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagtgga agtggatctg ggacagattt tactttcacc 240

atcagcagcc tgcagcctga agatattgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 56

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 56

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 57

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 57

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccatcaag gttcagtgga agtggatctg ggacagattt tactttcacc 240

atcagcagcc tgcagcctga agatattgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 58

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 58

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 59

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 59

gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 60

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 60

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 61

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 61

gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 62

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 62

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 63

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 63

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 64

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 64

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 65

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 65

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 66

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 66

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 67

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 67

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60

atcacctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 68

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 68

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 69

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 69

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60

atcacctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 70

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 70

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 71

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 71

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 72

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 72

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 73

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 73

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 74

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 74

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 75

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 75

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 76

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 76

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 77

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 77

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttgacc 120

tggtacctgc agaagccagg gcagtctcca cagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 78

<211> 113

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 78

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 79

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 79

gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttaacc 120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa 339

<210> 80

<211> 220

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 80

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 81

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 81

gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60

atctcctgca agtccagtca gagtctgtta gacagtggaa atcaaaagaa cttcttaacc 120

tggtatcagc agaaaccagg gaaagctcct aagctcctga tctattgggc atccactagg 180

gaatctgggg tcccctcgag gttcagtggc agtggatctg ggacagattt cacctttacc 240

atcagtagcc tggaagctga agatgctgca acatattact gtcagaatga ttatagttat 300

ccgtacacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gtacggtggc tgcaccatct 360

gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420

ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480

caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540

ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600

gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660

<210> 82

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 82

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 83

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 83

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351

<210> 84

<211> 444

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 84

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 85

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 85

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactggat caggcagtcc 120

ccatcgagag gccttgagtg gctgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttactg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320

tctctgggta aa 1332

<210> 86

<211> 117

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 86

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 87

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 87

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc c 351

<210> 88

<211> 444

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 88

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 89

<211> 1332

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 89

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttctggcta cacattcacc acttactgga tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggtaat atttatcctg gtactggtgg ttctaacttc 180

gatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtac aagatggact 300

actgggacgg gagcttattg gggccagggc accaccgtga ccgtgtcctc cgcttccacc 360

aagggcccat ccgtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480

ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540

tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacgaagac ctacacctgc 600

aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagtc caaatatggt 660

cccccatgcc caccgtgccc agcacctgag ttcctggggg gaccatcagt cttcctgttc 720

cccccaaaac ccaaggacac tctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg 780

gtggacgtga gccaggaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga tggcgtggag 840

gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagttca acagcacgta ccgtgtggtc 900

agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtg 960

tccaacaaag gcctcccgtc ctccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 1020

cgagagccac aggtgtacac cctgccccca tcccaggagg agatgaccaa gaaccaggtc 1080

agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1200

ttcttcctct acagcaggct aaccgtggac aagagcaggt ggcaggaggg gaatgtcttc 1260

tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cacagaagag cctctccctg 1320

tctctgggta aa 1332

<210> 90

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 90

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120

accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc 180

gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac 240

atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca 300

accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc t 351

<210> 91

<211> 443

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 91

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 92

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 92

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactgggt gcgacaggct 120

accggccagg gcctggaatg gatgggcaac atctatcctg gcaccggcgg ctccaacttc 180

gacgagaagt tcaagaacag agtgaccatc accgccgaca agtccacctc caccgcctac 240

atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgccgtgt actactgcac ccggtggaca 300

accggcacag gcgcttattg gggccagggc accacagtga ccgtgtcctc tgcttctacc 360

aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480

ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540

agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt 600

aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc 660

ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720

ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780

gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840

gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900

tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960

tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020

agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080

tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200

ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260

agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320

tccctgggc 1329

<210> 93

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 93

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc 240

atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339

<210> 94

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 94

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgagtt taccctgacc 240

atctccagcc tgcagcccga cgacttcgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420

ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 95

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 95

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351

<210> 96

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 96

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag cgctagcact 360

aagggcccgt ccgtgttccc cctggcacct tgtagccgga gcactagcga atccaccgct 420

gccctcggct gcctggtcaa ggattacttc ccggagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480

ggagccctga cctccggagt gcacaccttc cccgctgtgc tgcagagctc cgggctgtac 540

tcgctgtcgt cggtggtcac ggtgccttca tctagcctgg gtaccaagac ctacacttgc 600

aacgtggacc acaagccttc caacactaag gtggacaagc gcgtcgaatc gaagtacggc 660

ccaccgtgcc cgccttgtcc cgcgccggag ttcctcggcg gtccctcggt ctttctgttc 720

ccaccgaagc ccaaggacac tttgatgatt tcccgcaccc ctgaagtgac atgcgtggtc 780

gtggacgtgt cacaggaaga tccggaggtg cagttcaatt ggtacgtgga tggcgtcgag 840

gtgcacaacg ccaaaaccaa gccgagggag gagcagttca actccactta ccgcgtcgtg 900

tccgtgctga cggtgctgca tcaggactgg ctgaacggga aggagtacaa gtgcaaagtg 960

tccaacaagg gacttcctag ctcaatcgaa aagaccatct cgaaagccaa gggacagccc 1020

cgggaacccc aagtgtatac cctgccaccg agccaggaag aaatgactaa gaaccaagtc 1080

tcattgactt gccttgtgaa gggcttctac ccatcggata tcgccgtgga atgggagtcc 1140

aacggccagc cggaaaacaa ctacaagacc acccctccgg tgctggactc agacggatcc 1200

ttcttcctct actcgcggct gaccgtggat aagagcagat ggcaggaggg aaatgtgttc 1260

agctgttctg tgatgcatga agccctgcac aaccactaca ctcagaagtc cctgtccctc 1320

tccctggga 1329

<210> 97

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 97

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 98

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 98

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 99

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 99

gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60

atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339

<210> 100

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 100

gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60

atcacatgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420

ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 101

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 101

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc 120

ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc 180

gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc 300

accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc c 351

<210> 102

<211> 443

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 102

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 103

<211> 1329

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 103

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60

tcctgcaagg gctctggcta caccttcacc acctactgga tgcactggat ccggcagtcc 120

ccctctaggg gcctggaatg gctgggcaac atctaccctg gcaccggcgg ctccaacttc 180

gacgagaagt tcaagaacag gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtac cagatggacc 300

accggaaccg gcgcctattg gggccagggc acaacagtga ccgtgtcctc cgcttctacc 360

aaggggccca gcgtgttccc cctggccccc tgctccagaa gcaccagcga gagcacagcc 420

gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaacagc 480

ggagccctga ccagcggcgt gcacaccttc cccgccgtgc tgcagagcag cggcctgtac 540

agcctgagca gcgtggtgac cgtgcccagc agcagcctgg gcaccaagac ctacacctgt 600

aacgtggacc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gggtggagag caagtacggc 660

ccaccctgcc ccccctgccc agcccccgag ttcctgggcg gacccagcgt gttcctgttc 720

ccccccaagc ccaaggacac cctgatgatc agcagaaccc ccgaggtgac ctgtgtggtg 780

gtggacgtgt cccaggagga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 840

gtgcacaacg ccaagaccaa gcccagagag gagcagttta acagcaccta ccgggtggtg 900

tccgtgctga ccgtgctgca ccaggactgg ctgaacggca aagagtacaa gtgtaaggtc 960

tccaacaagg gcctgccaag cagcatcgaa aagaccatca gcaaggccaa gggccagcct 1020

agagagcccc aggtctacac cctgccaccc agccaagagg agatgaccaa gaaccaggtg 1080

tccctgacct gtctggtgaa gggcttctac ccaagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 1140

aacggccagc ccgagaacaa ctacaagacc acccccccag tgctggacag cgacggcagc 1200

ttcttcctgt acagcaggct gaccgtggac aagtccagat ggcaggaggg caacgtcttt 1260

agctgctccg tgatgcacga ggccctgcac aaccactaca cccagaagag cctgagcctg 1320

tccctgggc 1329

<210> 104

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 104

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaag 339

<210> 105

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 105

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60

ctgtcctgca agtcctccca gtccctgctg gactccggca accagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctactgggc ctccacccgg 180

gaatctggcg tgccctctag attctccggc tccggctctg gcaccgactt taccttcacc 240

atctccagcc tggaagccga ggacgccgcc acctactact gccagaacga ctactcctac 300

ccctacacct tcggccaggg caccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tccccccaag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgt 420

ctgctgaaca acttctaccc cagggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgt 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 106

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 106

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 107

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полинуклеотид

<400> 107

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 108

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 108

acttactgga tgcac 15

<210> 109

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 109

aatatttatc ctggtactgg tggttctaac ttcgatgaga agttcaagaa c 51

<210> 110

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 110

tggactactg ggacgggagc ttat 24

<210> 111

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 111

ggctacacat tcaccactta c 21

<210> 112

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 112

tatcctggta ctggtggt 18

<210> 113

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 113

aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttgac c 51

<210> 114

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 114

tgggcatcca ctagggaatc t 21

<210> 115

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 115

cagaatgatt atagttatcc gtgcacg 27

<210> 116

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 116

agtcagagtc tgttagacag tggaaatcaa aagaacttc 39

<210> 117

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 117

tgggcatcc 9

<210> 118

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 118

gattatagtt atccgtgc 18

<210> 119

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 119

cagaatgatt atagttatcc gtacacg 27

<210> 120

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 120

gattatagtt atccgtac 18

<210> 121

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 121

aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttaac c 51

<210> 122

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 122

acctactgga tgcac 15

<210> 123

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 123

aacatctatc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c 51

<210> 124

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 124

tggacaaccg gcacaggcgc ttat 24

<210> 125

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 125

ggctacacct tcaccaccta c 21

<210> 126

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 126

tatcctggca ccggcggc 18

<210> 127

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 127

aagtcctccc agtccctgct ggactccggc aaccagaaga acttcctgac c 51

<210> 128

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 128

tgggcctcca cccgggaatc t 21

<210> 129

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 129

cagaacgact actcctaccc ctacacc 27

<210> 130

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 130

tcccagtccc tgctggactc cggcaaccag aagaacttc 39

<210> 131

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 131

tgggcctcc 9

<210> 132

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 132

gactactcct acccctac 18

<210> 133

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 133

acctactgga tgcac 15

<210> 134

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 134

aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51

<210> 135

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 135

tggactaccg gcacaggcgc ctac 24

<210> 136

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 136

ggctacacct tcactaccta c 21

<210> 137

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 137

taccccggca ccggcggc 18

<210> 138

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 138

aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51

<210> 139

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 139

tgggcctcta ctagagaatc a 21

<210> 140

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 140

cagaacgact atagctaccc ctacacc 27

<210> 141

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 141

agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39

<210> 142

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 142

tgggcctct 9

<210> 143

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 143

gactatagct acccctac 18

<210> 144

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 144

aacatctacc ctggcaccgg cggctccaac ttcgacgaga agttcaagaa c 51

<210> 145

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 145

tggaccaccg gaaccggcgc ctat 24

<210> 146

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 146

taccctggca ccggcggc 18

<210> 147

<211> 25

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 147

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser

20 25

<210> 148

<211> 75

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 148

gaagtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaggatc 60

tcctgtaagg gttct 75

<210> 149

<211> 75

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 149

gaagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaagc ctggcgagtc cctgcggatc 60

tcctgcaagg gctct 75

<210> 150

<211> 75

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 150

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttca 75

<210> 151

<211> 25

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 151

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser

20 25

<210> 152

<211> 75

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 152

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttct 75

<210> 153

<211> 14

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 153

Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

1 5 10

<210> 154

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 154

tgggtgcgac aggccactgg acaagggctt gagtggatgg gt 42

<210> 155

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 155

tgggtgcgac aggctaccgg ccagggcctg gaatggatgg gc 42

<210> 156

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 156

tgggtccgcc aggctaccgg tcaaggcctc gagtggatgg gt 42

<210> 157

<211> 14

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 157

Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly

1 5 10

<210> 158

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 158

tggatcaggc agtccccatc gagaggcctt gagtggctgg gt 42

<210> 159

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 159

tggatccggc agtccccctc taggggcctg gaatggctgg gc 42

<210> 160

<211> 14

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 160

Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly

1 5 10

<210> 161

<211> 42

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 161

tgggtgcgac aggcccctgg acaagggctt gagtggatgg gt 42

<210> 162

<211> 32

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 162

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

1 5 10 15

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg

20 25 30

<210> 163

<211> 96

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 163

agagtcacga ttaccgcgga caaatccacg agcacagcct acatggagct gagcagcctg 60

agatctgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96

<210> 164

<211> 96

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 164

agagtgacca tcaccgccga caagtccacc tccaccgcct acatggaact gtcctccctg 60

agatccgagg acaccgccgt gtactactgc acccgg 96

<210> 165

<211> 96

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 165

agagtgacta tcaccgccga taagtctact agcaccgcct atatggaact gtctagcctg 60

agatcagagg acaccgccgt ctactactgc actagg 96

<210> 166

<211> 32

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

полипептид

<400> 166

Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln

1 5 10 15

Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg

20 25 30

<210> 167

<211> 96

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 167

agattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt atcttcaaat gaacagcctg 60

agagccgagg acacggccgt gtattactgt acaaga 96

<210> 168

<211> 96

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 168

aggttcacca tctcccggga caactccaag aacaccctgt acctgcagat gaactccctg 60

cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt accaga 96

<210> 169

<211> 11

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 169

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 170

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 170

tggggccagg gcaccaccgt gaccgtgtcc tcc 33

<210> 171

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 171

tggggccagg gcaccacagt gaccgtgtcc tct 33

<210> 172

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 172

tggggtcaag gcactaccgt gaccgtgtct agc 33

<210> 173

<211> 33

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 173

tggggccagg gcacaacagt gaccgtgtcc tcc 33

<210> 174

<211> 23

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 174

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys

20

<210> 175

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 175

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60

atcacctgc 69

<210> 176

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 176

gagatcgtgc tgacccagtc ccccgacttc cagtccgtga cccccaaaga aaaagtgacc 60

atcacatgc 69

<210> 177

<211> 23

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 177

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys

20

<210> 178

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 178

gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgc 69

<210> 179

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 179

gagatcgtgc tgacccagtc ccctgccacc ctgtcactgt ctccaggcga gagagctacc 60

ctgtcctgc 69

<210> 180

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 180

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgt 69

<210> 181

<211> 23

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 181

Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys

20

<210> 182

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 182

gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgc 69

<210> 183

<211> 23

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 183

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys

20

<210> 184

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 184

gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60

atctcctgc 69

<210> 185

<211> 23

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 185

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys

20

<210> 186

<211> 69

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 186

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgc 69

<210> 187

<211> 15

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 187

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 188

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 188

tggtaccagc agaaacctgg ccaggctccc aggctcctca tctat 45

<210> 189

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 189

tggtatcagc agaagcccgg ccaggccccc agactgctga tctac 45

<210> 190

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид

<400> 190

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctac 45

<210> 191

<211> 15

<212> Протеин

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

пептид

<400> 191

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 192

<211> 45

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности : Синтетический

олигонуклеотид