ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0001] Сердечная недостаточность является важнейшей проблемой здравоохранения, с которой сталкиваются более 20 миллионов пациентов по всему миру (Orso et al., 2014, Expert Opin Pharmacother. 15(13):1849-1861), и она связана с высокой смертностью (Ibebuogu et al., 2011, Circulation. Heart failure 4(2):114-120). Рецептор-1 натрийуретического пептида (NPR1; также известный как NPRA) представляет собой рецепторную гуанилатциклазу, которая активируется под действием предсердного натрийуретического пептида (ANP), приводящего к снижению кровяного давления и объема крови (Chen & Burnett, 2006, European Heart Journal Supplements 8(Suppl E):E18-E25; Ibebuogu et al. 2011, выше; Mani et al. 2015, Bioscience Reports 35(5):e00260). Связывание ANP индуцирует димеризацию и изгибание рецептора, что индуцирует активацию гуанилатциклазного домена и превращение GTP в cGMP (Misono et al., 2011, The FEBS journal 278(11):1818-1829). ANP выводится с помощью NPR3, рецептора натрийуретического пептида, у которого отсутствует гуанилатциклазный домен, и разрушается под действием нейтральной эндопептидазы (NEP) (Chen & Burnett 2006, выше; Schmitt et al., 2003, Clin Sci (Lond). 105(2):141-160). Были описаны некоторые антитела против NPR1, например, в WO2010/065293 (в том числе антитело 5591-IgG). Однако оказалось, что данные антитела не обладают функциональной активностью в отсутствие ANP in vitro и функциональной активностью in vivo.

[0002] Было показано, что увеличение уровня ANP может оказывать благоприятное воздействие на пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (выкачивание крови сердцем). См. McMurray et al., N. Engl. J. Med.; Vol. 371, No. 11, pp 993-1004 (2014); и et al., Eur J Heart Fail. 2019 May; 21(5):598-605. Однако существует потребность в дополнительных средствах длительного действия, характеризующихся альтернативным механизмом действия для дополнения или замещения существующих видов терапии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] В данном документе продемонстрировано, существует возможность активировать NPR1 за счет применения агонистических антител к NPR1 или их антигенсвязывающих фрагментов. Кроме того, в настоящем изобретении продемонстрировано, что имеются два типа таких антител. В то время как один тип связывается с NPR1 и конкурирует за связывание с ANP (при этом все еще активирует NPR1; далее в данном документе обозначаются как "конкурирующие с ANP" антитела к NPR1), второй тип способен связываться и активировать NPR1, при этом не конкурирует с ANP (далее в данном документе обозначаются как "не конкурирующие с ANP" антитела к NPR1). Такие антитела (например, не конкурирующие с ANP антитела к NPR1) можно применять для стимулирования природной системы организма и/или существующих принципов лечения. Кроме того, было обнаружено, что некоторые агонистические антитела к NPR1, которые способны активировать NPR1 в отсутствие ANP, являются функционально эквивалентными ANP.

[0004] Антитела по настоящему изобретению демонстрируют активность in vivo активность как у мыши, так и у крысы. Кроме того, связывание уникального эпитопа для описанных в данном документе антител было продемонстрировано с применением данных кристаллической структуры.

[0005] Таким образом, в настоящем изобретении представлены антитела к NPR1 (например, человеческие моноклональные антитела) или их антигенсвязывающие фрагменты, которые (i) связываются с рецептором-1 натрийуретического пептида (NPR1) и (ii) способный активировать NPR1 в отсутствие ANP. Такие антитела представляют собой агонистические антитела к NPR1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении также представлены антитела к NPR1 или их антигенсвязывающие фрагменты, которые (i) связываются с рецептором-1 натрийуретического пептида (NPR1) и (ii) активируют NPR1 в отсутствие ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении также представлены антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, которые (i) связываются с рецептором-1 натрийуретического пептида (NPR1) и (ii) активируют NPR1 как в присутствие, так и в отсутствие ANP. Также представлены нуклеиновые кислоты, кодирующие указанные антитела, векторы, содержащие указанные нуклеиновые кислоты, клетки-хозяева, содержащие указанные нуклеиновые кислоты и/или векторы, и способы изготовления указанных антител с применением указанных нуклеиновых кислот, векторов и/или клеток-хозяев. Также представлены фармацевтические композиции и комбинации, содержащие указанные антитела, нуклеиновые кислоты, векторы или клетки-хозяева, а также способы лечения с применением указанных антител, нуклеиновых кислот, векторов, клеток-хозяев или фармацевтических композиций. Применение указанных антител, нуклеиновых кислот, векторов, клеток-хозяев или фармацевтических композиций или комбинаций в лечении заболевания также раскрыто в данном документе.

[0006] Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые (i) связываются с рецептором-1 натрийуретического пептида (NPR1) и (ii) способны активировать NPR1 в отсутствие предсердного натрийуретического пептида (ANP). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент не связываются с рецептором-2 натрийуретического пептида (NPR2) и/или рецептором-3 натрийуретического пептида (NPR3) и/или не активируют их. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с (a) NPR1 человека и (b) NPR1 мыши и/или NPR1 крысы.

[0007] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с (a) NPR1 человека и (b) NPR1 яванского макака. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются не конкурирующими с ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются конкурирующими с ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент способны стабилизировать комплекс ANP-NPR1.

[0008] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1, например, в пределах области NPR1 человека, охватываемой аминокислотами 99-133 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере два аминокислотных остатка в пределах аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аминокислотных остатков в пределах аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1.

[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 99-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 99-103 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 105-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере 2, 3 или 4 аминокислотных остатка в пределах аминокислот 105-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с конформационным эпитопом NPR1 человека, и при этом конформационный эпитоп содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 99-103 из SEQ ID NO: 1, (ii) 105-111 из SEQ ID NO: 1, (iii) 131-134 из SEQ ID NO: 1, и дополнительно связываются с аминокислотой 375 и/или 378 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения эпитоп представляет собой конформационный эпитоп, и конформационный эпитоп дополнительно содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из аминокислот 33, 34, 76, 82 и 104 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения конформационный эпитоп дополнительно содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из аминокислот 33, 34, 76, 82, 104, 374 и 375 из SEQ ID NO: 1.

[0010] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 82, 102, 103, 105, 106, 109, 132 и 375 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 34, 82, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 132, 133, 375 и 378 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 79, 82, 99, 102, 103, 105, 106, 109, 131, 132 и 375 из SEQ ID NO: 1.

[0011] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 188-219 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислот в пределах аминокислот 188-219 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с конформационным эпитопом в пределах NPR1, и конформационный эпитоп содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 188-198 из SEQ ID NO: 1, (ii) 201-208 из SEQ ID NO: 1, (iii) 215-238 из SEQ ID NO: 1 и (iv) 294-297 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 188, 192, 194, 197, 201, 208 и 219 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 188, 192, 194, 197, 201, 208, 219 и 295 из SEQ ID NO: 1.

[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где: (a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30; LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41; LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42; и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄Y₅PRT (SEQ ID NO: 430); где Y₁ представляет собой M или Q, Y₂ представляет собой S, E, T или I, Y₃ представляет собой Y или W, Y₄ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₅ представляет собой K, V, R или A; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄Y₅PRT (SEQ ID NO: 430); где Y₁ представляет собой M или Q, Y₂ представляет собой S, E, T или I, Y₃ представляет собой Y или W, Y₄ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₅ представляет собой K, V, R или A; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁SX₂GX₃Y (SEQ ID NO: 431), где X₁представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, или X₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁Y₂Y₃Y₄PR (SEQ ID NO: 432); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой Y или W, Y₃ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₄ представляет собой K, V, R или A; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IX₁SX₂GX₃YX₄ (SEQ ID NO: 433), где X₁представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, X₃ представляет собой S или N, и X₄ представляет собой I или T, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄Y₅PRT (SEQ ID NO: 430); где Y₁ представляет собой M или Q, Y₂ представляет собой S, E, T или I, Y₃ представляет собой Y или W, Y₄ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₅ представляет собой K, V, R или A; (b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30; LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41; LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42; и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁SX₂GX₃Y (SEQ ID NO: 431), где X₁ представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, или X₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁WY₂Y₃PR (SEQ ID NO: 435); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M и Y₃ представляет собой K, V, R или A; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IX₁SX₂GX₃YX₄ (SEQ ID NO: 433), где X₁ представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, X₃ представляет собой S или N, и X₄ представляет собой I или T, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; (c) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 119; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30; LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41; LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42; и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 119; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 120, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁WY₂Y₃PR (SEQ ID NO: 435); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M и Y₃ представляет собой K, V, R или A; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 121, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; (d) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THYIH (SEQ ID NO: 436), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIY₁Y₂Y₃GY₄Y₅TY₆YADSVKG (SEQ ID NO: 437), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, Y₅ представляет собой S, N или M, и Y₆ представляет собой Y или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 7, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIY₁Y₂Y₃GY₄Y₅TY₆YADSVKG (SEQ ID NO: 437), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, Y₅ представляет собой S, N или M, и Y₆ представляет собой Y или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁TH (SEQ ID NO: 438), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁Y₂Y₃GY₄Y₅ (SEQ ID NO: 439), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, и Y₅ представляет собой S, N или M, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 20, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 22; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THY (SEQ ID NO: 440), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IY₁Y₂Y₃GY₄Y₅T (SEQ ID NO: 441), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, и Y₅ представляет собой S, N или M, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 12, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 23, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (e) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THYIH (SEQ ID NO: 436), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁SGY₂Y₃TYYADSVKG (SEQ ID NO: 442), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 7, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁SGY₂Y₃TYYADSVKG (SEQ ID NO: 442), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁TH (SEQ ID NO: 438), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SY₁SGY₂Y₃ (SEQ ID NO: 443), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 20, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 22; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THY (SEQ ID NO: 440), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ISY₁SGY₂Y₃T (SEQ ID NO: 444), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 12, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 23, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (f) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃X₄X₅ (SEQ ID NO: 445), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, X₃ представляет собой W или Y, X₄ представляет собой I или L, и X₅ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂X₃X₄ (SEQ ID NO: 447), где X₁ представляет собой S, K или R, X₂ представляет собой W или Y, X₃ представляет собой I или L, и X₄ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂Y (SEQ ID NO: 448), где X₁ представляет собой S или T, и X₂ представляет собой S, K или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄E (SEQ ID NO: 449), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, и Y₄ представляет собой S, H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃ (SEQ ID NO: 450), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, и X₃ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IY₁QY₂Y₃Y₄EY₅ (SEQ ID NO: 451), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, Y₄ представляет собой S, H или L, и Y₅ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (g) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃X₄X₅ (SEQ ID NO: 445), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, X₃ представляет собой W или Y, X₄ представляет собой I или L, и X₅ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂X₃X₄ (SEQ ID NO: 447), где X₁ представляет собой S, K или R, X₂ представляет собой W или Y, X₃ представляет собой I или L, и X₄ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂Y (SEQ ID NO: 448), где X₁ представляет собой S или T, и X₂ представляет собой S, K или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде HQY₁Y₂Y₃E (SEQ ID NO: 456), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, и Y₃ представляет собой H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃ (SEQ ID NO: 450), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, и X₃ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IHQY₁Y₂Y₃EY₄ (SEQ ID NO: 458), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, и Y₄ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (h) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 452), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 454), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁Y (SEQ ID NO: 455), где X₁ представляет собой S или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄E (SEQ ID NO: 449), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, и Y₄ представляет собой S, H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂ (SEQ ID NO: 457), где X₁ представляет собой S или R, и X₂ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IY₁QY₂Y₃Y₄EY₅ (SEQ ID NO: 451), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, Y₄ представляет собой S, H или L, и Y₅ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; или (i) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 452), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 454), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁Y (SEQ ID NO: 455), где X₁ представляет собой S или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде HQY₁Y₂Y₃E (SEQ ID NO: 456), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, и Y₃ представляет собой H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂ (SEQ ID NO: 457), где X₁ представляет собой S или R, и X₂ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IHQY₁Y₂Y₃EY₄ (SEQ ID NO: 458), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, и Y₄ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239.

[0013] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где: (a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 310, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 459), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GNSNRPY₁ (SEQ ID NO: 460), где Y₁ представляет собой S или N, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QSYZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇V (SEQ ID NO: 461), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 229, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 459), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GNSNRPY₁ (SEQ ID NO: 460), где Y₁ представляет собой S или N, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QSYZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇V (SEQ ID NO: 461), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 80, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 313, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 459), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 323, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде YZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇ (SEQ ID NO: 462), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 82, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 314, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ARGX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 463), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 326, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QSYZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇V (SEQ ID NO: 461), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V; (b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YAX₃X₄ (SEQ ID NO: 464), где X₁ представляет собой S или G, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой I или M, и X₄ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁ISY₂Y₃GY₄Y₅Y₆Y₇YAY₈SVKG (SEQ ID NO: 465), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой A, S или G, Y₃ представляет собой S или H, Y₄ представляет собой G или Y, Y₅ представляет собой S или Y, Y₆ представляет собой T или A, Y₇ представляет собой Y, R или N, и Y₈ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YAX₂X₃ (SEQ ID NO: 466), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой I или M, и X₃ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁ISY₂Y₃GY₄Y₅Y₆Y₇YAY₈SVKG (SEQ ID NO: 465), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой A, S или G, Y₃ представляет собой S или H, Y₄ представляет собой G или Y, Y₅ представляет собой S или Y, Y₆ представляет собой T или A, Y₇ представляет собой Y, R или N, и Y₈ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂Y (SEQ ID NO: 467), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SY₁Y₂GY₃Y₄ (SEQ ID NO: 468), где Y₁ представляет собой A, S или G, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой G или Y, и Y₄ представляет собой S или Y, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 340, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 342; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YA (SEQ ID NO: 469), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ISY₁Y₂GY₃Y₄T (SEQ ID NO: 470), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой G или Y, и Y₄ представляет собой S или Y, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 332, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 343, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; или (c) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YAX₃X₄ (SEQ ID NO: 464), где X₁ представляет собой S или G, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой I или M, и X₄ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁Y₂GYYY₃Y₄YAY₅SVKG (SEQ ID NO: 471), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой T или A, Y₄ представляет собой R или N, и Y₅ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YAX₂X₃ (SEQ ID NO: 466), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой I или M, и X₃ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁Y₂GYYY₃Y₄YAY₅SVKG (SEQ ID NO: 471), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой T или A, Y₄ представляет собой R или N, и Y₅ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂Y (SEQ ID NO: 467), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SY₁Y₂GYY (SEQ ID NO: 472), где Y₁ представляет собой A или S, и Y₂ представляет собой S или H, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 340, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 342; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YA (SEQ ID NO: 469), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ISY₁Y₂G (SEQ ID NO: 473), где Y₁ представляет собой A, S или G, и Y₂ представляет собой S или H, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 332, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 343, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339.

[0014] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где: (a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 29, 119 и 190, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 43, 126, 134, 145, 172, 178 и 184; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 29, 119 и 190, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 43, 126, 134, 145, 172, 178 и 184; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 33, 120 и 191, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 46, 127, 135, 146, 173, 179 и 185; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 35, 121 и 192, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 43, 126, 134, 145, 172, 178 и 184; (b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 4, 112 и 165, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 5, 100 и 151, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 7, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 5, 100 и 151, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 8, 113 и 166, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 9, 101 и 152, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 20, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 22; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 10, 114 и 167, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 11, 102 и 153, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 12, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 23, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; или (c) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 226, 367 и 378, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 227, 368 и 379, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 229, 369 и 380, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 227, 368 и 379, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 32, 370 и 381, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 230, 371 и 382, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 34, 372 и 383, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 231, 373 и 384, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239.

[0015] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), где: (a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 310, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 312 и 348, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 321 и 354, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 322, 355 и 361; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 229, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 312 и 348, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 321 и 354, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 322, 355 и 361; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 80, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 313, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 312 и 348, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 323, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 325, 356 и 362; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 82, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 314, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 315 и 349, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 326, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 322, 355 и 361; или (b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 270 и 407, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 271, 389 и 408, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 273 и 409, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 271, 389 и 408, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO:32 и 410, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 274, 390 и 411, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 340, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 342; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 275 и 412, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 276, 391 и 413, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 332, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 343, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339.

[0016] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (a) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (b) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (c) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (d) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (e) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (f) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (g) (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (h) (I) SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (i) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (j) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (k) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (l) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (m) (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (n) (I) SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (o) (I) SEQ ID NO: 165 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 166 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 167 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (p) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (q) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (r) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (s) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (t) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (u) (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 9 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 11 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (v) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (w) (I) SEQ ID NO: 367 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 369 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 370 (HCDR1), SEQ ID NO: 371 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 372 (HCDR1), SEQ ID NO: 373 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (x) (I) SEQ ID NO: 378 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 380 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 381 (HCDR1), SEQ ID NO: 382 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 383 (HCDR1), SEQ ID NO: 384 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (y) (I) SEQ ID NO: 226 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 230 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 231 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (z) (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 284 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 285 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 277 (HCDR3), SEQ ID NO: 286 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); или (aa) (I) SEQ ID NO: 291 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 294 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 295 (HCDR1), SEQ ID NO: 296 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 305 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 297 (HCDR1), SEQ ID NO: 298 (HCDR2), SEQ ID NO: 299 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3).

[0017] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (a) (I) SEQ ID NO: 52 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 55 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 56 (HCDR1), SEQ ID NO: 57 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 68 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 70 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 58 (HCDR1), SEQ ID NO: 59 (HCDR2), SEQ ID NO: 60 (HCDR3), SEQ ID NO: 71 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (b) (I) SEQ ID NO: 76 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 79 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 81 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 92 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 94 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 83 (HCDR2), SEQ ID NO: 84 (HCDR3), SEQ ID NO: 95 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (c) (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 362 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (d) (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 390 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 391 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (e) (I) SEQ ID NO: 407 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 409 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 410 (HCDR1), SEQ ID NO: 411 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 412 (HCDR1), SEQ ID NO: 413 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (f) (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 325 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 315 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (g) (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); или (h) (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 356 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3).

[0018] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136; (b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136; (c) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128; (d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128; (e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147; (f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147; (g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174; (h) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174; (i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180; (j) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180; (k) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186; (l) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186; (m) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24; (n) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24; (o) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48; (p) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128; (q) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136; (r) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147; (s) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24; (t) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24; (u) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24; (v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174; (w) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180; (x) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186; (y) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136; (z) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174; (aa) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24; (bb) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48; (cc) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244; (dd) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244; (ee) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244; (ff) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 278, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 287; или (gg) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 306.

[0019] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72; (b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96; (c) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 363; (d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344; (e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344; (f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 316, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327; (g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 333, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344; или (h) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 357.

[0020] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; (b) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; (c) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130; (d) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130; (e) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149; (f) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149; (g) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176; (h) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176; (i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182; (j) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182; (k) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188; (l) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188; (m) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (n) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (o) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (p) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50; (q) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130; (r) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; (s) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 141, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; (t) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149; (u) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 159, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (w) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (x) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26; (y) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176; (z) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182; (aa) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188; (bb) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138; (cc) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176; (dd) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;(ee) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50; (ff) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246; (gg) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 387, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246; (hh) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246; (ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 280, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 289; или (jj) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 308.

[0021] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74; (b) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98; (c) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 365; (d) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 394, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346; (e) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346; (f) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329; (g) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346; или (h) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359.

[0022] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой антигенсвязывающий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, однодоменного антитела (dAb) и одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой антигенсвязывающий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fab, Fab', Fv, однодоменного антитела (dAb) и одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).

[0023] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются моноклональными. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются полностью человеческими. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой IgG-антитело. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой IgG1-антитело. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой IgG1-антитело, содержащее легкую каппа-цепь. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой полностью человеческое антитело изотипа IgG1 и содержат легкую каппа-цепь.

[0024] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат мутации в Fc-области, обозначаемые в соответствии с EU-индексом по Kabat, при этом мутации предусматривают по меньшей мере D265A и P329A.

[0025] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат мутации в Fc-области, обозначаемые в соответствии с EU-индексом по Kabat, при этом мутации предусматривают по меньшей мере L234A и L235A.

[0026] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются терапевтическими.

[0027] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с тем же эпитопом на NPR1 человека, что и любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов или их групп, определенных в данном документе (например, XX16). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитело или антигенсвязывающий фрагмент конкурируют за связывание с NPR1 человека с любым из антител или антигенсвязывающих фрагментов или их групп, определенных в данном документе (например, XX16).

[0028] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, кодирующие аминокислотную последовательность любого из антител или антигенсвязывающих фрагментов или их групп, определенных в данном документе. В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен вектор, содержащий выделенную(-ые) нуклеиновую(-ые) кислоту(-ы). В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлена клетка-хозяин, содержащая выделенную(-ые) нуклеиновую(-ые) кислоту(-ы) или вектор.

[0029] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ получения любого из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, предусматривающий культивирование клетки-хозяина, описанной в данном документе, в условиях, подходящих для получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ дополнительно предусматривает очистку антитела или антигенсвязывающего фрагмента.

[0030] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая очищенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, полученные с помощью способа, описанного в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0031] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель.

[0032] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая: a) средство для связывания рецептора-1 натрийуретического пептида (NPR1) и активации NPR1 в отсутствие ANP; и b) фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное средство для связывания и активации являются не конкурирующими с ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное средство для связывания и активации является конкурирующим с ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное средство для связывания и активации дополнительно способно стабилизировать комплекс ANP-NPR1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство.

[0033] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из ингибитора ACE (ангиотензинпревращающий фермент), блокатора ангиотензиновых рецепторов (ARB), ингибитора неприлизина, бета-блокатора, диуретика, блокатора кальциевых каналов, сердечного гликозида, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из эналаприла, беназеприла, каптоприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла, валсартана, азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, телмисартана, сакубитрила, бисопролола, карведилола, пропанолола, метопролола, метопролола тартрата, метопролола сукцината, тиазидных диуретиков, петлевых диуретиков, калийсберегающих диуретиков, амлодипина, клевидипина, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, никардипина, нифедипина, нисолдипина, верапамила, гликозида наперстянки, канаглифлозина, дапаглифлозина, эмпаглифлозина, эртуглифлозина и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из хлортиазида, хлорталидона, гидрохлортиазида, индапамида, метолазона, буметанида, этакриновой кислоты, фуросемида, торасемида, амилорида, эплеренона, спиронолактона, триамтерена, дигоксина и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор ангиотензиновых рецепторов-неприлизина (ARNi).

[0034] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из кортикостероида, модификатора лейкотриенов, бронходилататора и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из флутиказона, будесонида, мометазона, беклометазона, циклесонида, флутиказона фуроата, преднизона, метилпреднизолона, монтелукаста, зафирлукаста, зилеутона, бета-агониста длительного действия, бета-агониста короткого действия, теофиллина и ипратропия, а также их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из сальметерола, формотерола, альбутерола и левальбутерола, а также их комбинаций.

[0035] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из антагониста бета-адренорецепторов, ингибитора угольной ангидразы, агониста альфа-2-адренорецепторов, парасимпатомиметика, аналога простагландинов, ингибитора rho-киназы и их комбинаций, и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство выбрано из тимолола, левобунолола, метипранолола, картеолола, бетаксолола, ацетазоламида, дорзоламида, бринзоламида, метазоламида, бримонидина, апраклонидина, холиномиметика, латанопроста, латанопростина бунода, травопроста, биматопроста, талфупроста, нетарсудила и рипасудила, а также их комбинаций.

[0036] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения нарушения или заболевания, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или фармацевтической композиции или комбинации, описанных в данном документе.

[0037] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе.

[0038] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковых и желудочковых аритмий, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI).

[0039] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии (HCM), гипертензии, преэклампсии, астмы, глаукомы и/или синдрома высвобождения цитокинов у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе.

[0040] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется сердечная недостаточность, где сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острой декомпенсированной сердечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертрофическая кардиомиопатия, где гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии или гипертензивной болезни сердца.

[0041] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения нарушения со стороны почек у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD).

[0042] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено применение любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения нарушения или заболевания, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

[0043] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено применение любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

[0044] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковых и желудочковых аритмий, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI).

[0045] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено применение любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии (HCM), гипертензии, преэклампсии, астмы, глаукомы, и/или синдрома высвобождения цитокинов у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

[0046] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется сердечная недостаточность, и сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острой декомпенсированной сердечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертрофическая кардиомиопатия, где гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии или гипертензивной болезни сердца.

[0047] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено применение любого из антител или их антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, или любой из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения нарушения со стороны почек у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD).

[0048] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, или любая из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для применения в лечении нарушения или заболевания, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

[0049] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, или любая из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для применения в лечении сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковых и желудочковых аритмий, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI).

[0051] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, или любая из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для применения в лечении сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии (HCM), гипертензии, преэклампсии, астмы, глаукомы и/или синдрома высвобождения цитокинов у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется сердечная недостаточность, и сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острой декомпенсированной сердечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертрофическая кардиомиопатия, где гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии или гипертензивной болезни сердца.

[0053] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлено антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, или любая из фармацевтических композиций или комбинаций, описанных в данном документе, для применения в лечении нарушения со стороны почек у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD).

[0054] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения нарушения или заболевания, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтической композиции, содержащей средство для связывания рецептора-1 натрийуретического пептида (NPR1) и активации NPR1 в отсутствие ANP и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0055] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтической композиции, содержащей средство для связывания рецептора-1 натрийуретического пептида (NPR1) и активации NPR1 в отсутствие ANP и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковых и желудочковых аритмий, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI).

[0056] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии (HCM), гипертензии, преэклампсии, астмы, глаукомы и/или синдрома высвобождения цитокинов у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтической композиции, содержащей средство для связывания рецептора-1 натрийуретического пептида (NPR1) и активации NPR1 в отсутствие ANP и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется сердечная недостаточность, где сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острой декомпенсированной сердечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертрофическая кардиомиопатия, где гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения у субъекта имеется гипертензия, где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии или гипертензивной болезни сердца.

[0057] В одном аспекте настоящего изобретения в данном документе представлен способ лечения нарушения со стороны почек у субъекта, нуждающегося в этом, предусматривающий введение фармацевтической композиции, содержащей средство для связывания рецептора-1 натрийуретического пептида (NPR1) и активации NPR1 в отсутствие ANP и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное средство для связывания и активации являются не конкурирующими с ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное средство для связывания и активации является конкурирующим с ANP. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения указанное средство для связывания и активации дополнительно способно стабилизировать комплекс ANP-NPR1.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0058] На фиг. 1 представлен комплект графиков, отображающих результаты связывания антител-кандидатов WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06 со следующими антигенами (анализ ELISA): NPR1 человека, конститутивно активная мутантная форма NPR1 человека (W74R), NPR1 крысы и NPR3 человека (противомишень), как в отсутствие, так и в присутствии 250-кратного молярного избытка ANP.

[0059] На фиг. 2 представлен комплект графиков, отображающих результаты анализа на основе проточной цитометрии антител-кандидатов WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06 в отношении связывания с клетками CHO-K1, экспрессирующими NPR1 человека, в отсутствие и в присутствии насыщающей концентрации ANP и связывания с исходными клетками CHO-K1.

[0060] На фиг. 3 изображено графическое представление анализа на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (FRET), в котором NPR1-специфические антитела конкурировали с ANP за связывание с NPR1. В данном анализе на основе FRET в качестве донора энергии применяли стрептавидин, меченный Eu (для измерения IgG), или антитело к hFc, меченное Eu (для измерения FabCys), при этом в качестве акцептора применяли ANP, меченный Cy5.

[0061] На фиг. 4 представлен комплект графиков, отображающих результаты анализов конкуренции с ANP для кандидатов WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06 с применением анализа на основе FRET, изображенного на фиг. 3.

[0062] На фиг. 5 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидатов WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06 в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP.

[0063] На фиг. 6 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидата WW06 в формате IgG или FabCys в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP.

[0064] На фиг. 7 продемонстрированы результаты SET-скрининга (аффинность к hNPR1) у 82 улучшенных производных HuCAL^® с уникальными HCDR2 или LCDR3 на основе исходного антитела.

[0065] На фиг. 8 продемонстрированы результаты SET-скрининга (аффинность к комплексу hNPR1-ANP) у 82 улучшенных производных HuCAL^® с уникальными HCDR2 или LCDR3 на основе исходного антитела.

[0066] На фиг. 9 представлен комплект графиков, отображающих результаты связывания антител-кандидатов XX01-XX08, XX10 и XX12 со следующими антигенами (анализ ELISA): NPR1 человека, конститутивно активная мутантная форма NPR1 человека (W74R), NPR1 крысы и NPR3 человека (противомишень) в отсутствие или в присутствии 250-кратного молярного избытка ANP.

[0067] На фиг. 10 представлен комплект графиков, отображающих результаты анализа на основе проточной цитометрии антител-кандидатов XX01-XX08, XX10 и XX12 в отношении связывания с клетками CHO-K1, экспрессирующими NPR1 человека, в отсутствие или в присутствии насыщающей концентрации ANP и связывания с исходными клетками CHO-K1.

[0068] На фиг. 11 представлен комплект графиков, отображающих результаты анализов конкуренции с ANP для кандидатов XX01-XX07, XX10 и XX12 с применением анализа на основе FRET, изображенного на фиг. 3.

[0069] На фиг. 12 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидатов XX01-XX08, XX10 и XX12 в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP.

[0070] На фиг. 13 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидатов XX06 и XX16 параллельно с природным лигандом ANP в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP.

[0071] На фиг. 14 представлен график, изображающий результаты анализов функциональной активности кандидата XX16 параллельно с природным лигандом ANP в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в зависимости от присутствия ANP или XX16.

[0072] На фиг. 15 изображено графическое представление кристаллической структуры Fab06 (антитело WW06 в формате Fab) в комплексе с внеклеточным доменом hNPR1.

[0073] На фиг. 16 изображено графическое представление конформации внеклеточного домена hNPR1, как он будет выглядеть в комплексе с Fab06. Fab06 удалили из данного представления, чтобы более четко раскрыть конформацию hNPR1, индуцированную связыванием с Fab. W74R показана в виде пространственной структуры.

[0074] На фиг. 17 изображено графическое представление кристаллической структуры внеклеточного домена hNPR1 в комплексе с ANP (слева) и кристаллическая структура Fab16 (антитело XX16 в формате Fab) в комплексе с внеклеточным доменом hNPR1 (справа), при этом W74 показана в виде пространственной структуры.

[0075] На фиг. 18 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидата WW06 в анализе продукции клеточного cGMP при тестировании на клетках CHO-K1, экспрессирующих hNPR1 W74R/C232T (конститутивно активная мутантная форма; панель A) в сопоставлении с hNPR1 WT (панель B).

[0076] На фиг. 19 представлен комплект графиков, отображающих результаты связывания антител-кандидатов YY01-YY07 со следующими антигенами (анализ ELISA): NPR1 человека, конститутивно активная мутантная форма NPR1 человека (W74R), NPR1 крысы и NPR3 человека (противомишень) в отсутствие или в присутствии 250-кратного молярного избытка ANP.

[0077] На фиг. 20 представлен комплект графиков, отображающих результаты анализа на основе проточной цитометрии антител-кандидатов YY01-YY07 в отношении связывания с клетками CHO-K1, экспрессирующими NPR1 человека, в отсутствие или в присутствии насыщающей концентрации ANP и связывания с исходными клетками CHO-K1.

[0078] На фиг. 21 представлен комплект графиков, отображающих результаты анализов конкуренции с ANP для кандидатов YY01-YY07 с применением анализа на основе FRET, изображенного на фиг. 3.

[0079] На фиг. 22 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидатов YY01-YY07 в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP.

[0080] На фиг. 23 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидатов YY05 и YY07 в формате IgG или FabCys в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP.

[0081] На фиг. 24 продемонстрированы результаты SET-скрининга (аффинность к hNPR1) у 112 улучшенных производных Ylanthia^® с уникальными HCDR1/2 или LCDR3 на основе исходного антитела.

[0082] На фиг. 25 продемонстрированы результаты SET-скрининга (аффинность к комплексу hNPR1-ANP) у 112 улучшенных производных Ylanthia^® с уникальными HCDR1/2 или LCDR3 на основе исходного антитела.

[0083] На фигуре 26 представлен набор графиков, представляющих концентрацию cGMP (нМ) в плазме крови с течением времени у Tg-мышей с hNPR1, которым внутривенно вводили 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг WW06 Fab.

[0084] На фиг. 27 представлен график, представляющий концентрацию антитела с течением времени у Tg-мышей с hNPR1, которым внутривенно ввели 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг WW06 Fab.

[0085] На фиг. 28 представлен набор графиков, демонстрирующих результаты влияния подкожного введения носителя, 0,3 мг/кг XX16 или 3 мг/кг XX16 через каждые две недели у мышей дикого типа или мышей с нокаутом по ANP (ANP KO) на соотношение масса сердца/масса тела (слева) и уровни NT-proBNP в плазме крови (пг/мл; справа). Измерения производили через две недели после второго введения.

[0086] На фиг. 29 представлен комплект графиков, демонстрирующих результаты влияния однократного внутривенного введения носителя, 0,3 мг/кг XX16 или 1 мг/кг XX16 на кровяное давление (среднее артериальное давление; слева) и скорость потока мочи (справа) у крыс с гипертензией (предрасположенные к развитию инсульта крысы со спонтанной гипертензией, SHRsp). Измерения производили через три часа после внутривенного введения.

[0087] На фиг. 30 представлен набор графиков, демонстрирующих результаты влияния однократного подкожного введения 0,1, 0,3, 1, 3, 10 или 30 мг/кг XX16 нормальным крысам с имплантированным телеметрическим устройством на среднее артериальное давление (MAP; вверху) и содержание cGMP в плазме крови (внизу) с течением времени.

[0088] На фигуре 31 представлен комплект графиков, изображающих результаты анализов функциональной активности кандидата WW03 и антитела сравнения (антитело 5591-IgG из заявки согласно PCT № WO 2010/065293A1) в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека, или клеток крысы, экспрессирующих NPR1 крысы. Результаты представляют продукцию cGMP [нМ] в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP (человека или крысы).

ОБЩИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0089] Для более легкого понимания настоящего изобретения сначала приведены определения некоторых терминов. При необходимости, дополнительные определения изложены на всем протяжении подробного описания.

[0090] На всем протяжении описания и формулы изобретения настоящей заявки слова "содержать" и "вмещать" и варианты данных слов, например "содержащий" и "содержит", означают "включающий без ограничения", и они не исключают другие компоненты, целые числа или стадии. Более того, термины в единственном числе охватывают термины во множественном числе, если контекстом не требуется иное: в частности, если используется единственное число, определение следует понимать как предусматривающее несколько объектов, а также один объект, если контекстом не требуется иное.

[0091] Используемые в данном документе "NPR1" и "белок NPR1" относятся к рецептору-1 натрийуретического пептида. Данный белок также известен как рецептор типа A предсердного натрийуретического пептида (ANP-A, ANPR-A или NPR-A) и гуанилатциклаза A (GC-A). В некоторых вариантах осуществления NPR1 относится к NPR1 человека. В некоторых вариантах осуществления NPR1 человека характеризуется номером доступа в UniProt P16066 или номером доступа в GenBank EAW53284.1 (SEQ ID NO: 1). В некоторых вариантах осуществления NPR1 относится к NPR1 мыши (Mus musculus). В некоторых вариантах осуществления NPR1 мыши характеризуется номером эталонной последовательности в NCBI NP_032753.5 (SEQ ID NO: 2). В некоторых вариантах осуществления NPR1 относится к NPR1 крысы (Rattus norvegicus). В некоторых вариантах осуществления NPR1 крысы характеризуется номером эталонной последовательности в NCBI NP_036745.1 (SEQ ID NO: 3). Иллюстративные белки NPR1 показаны в таблице 1. Когда в данном документе обсуждается конститутивно активный мутант или W74R, данный мутант относится к Trp в положении аминокислоты 74 зрелого белка NPR1 человека, который также может относиться к Trp в положении аминокислоты 106 белка hNPR1, показанного под SEQ ID NO: 1.

Таблица 1. Белковые последовательности NPR1

SEQ ID NO: Животное Последовательность (аминокислотная) 1 Человек MPGPRRPAGSRLRLLLLLLLPPLLLLLRGSHAGNLTVAVVLPLANTSYPWSWARVGPAVELALAQVKARPDLLPGWTVRTVLGSSENALGVCSDTAAPLAAVDLKWEHNPAVFLGPGCVYAAAPVGRFTAHWRVPLLTAGAPALGFGVKDEYALTTRAGPSYAKLGDFVAALHRRLGWERQALMLYAYRPGDEEHCFFLVEGLFMRVRDRLNITVDHLEFAEDDLSHYTRLLRTMPRKGRVIYICSSPDAFRTLMLLALEAGLCGEDYVFFHLDIFGQSLQGGQGPAPRRPWERGDGQDVSARQAFQAAKIITYKDPDNPEYLEFLKQLKHLAYEQFNFTMEDGLVNTIPASFHDGLLLYIQAVTETLAHGGTVTDGENITQRMWNRSFQGVTGYLKIDSSGDRETDFSLWDMDPENGAFRVVLNYNGTSQELVAVSGRKLNWPLGYPPPDIPKCGFDNEDPACNQDHLSTLEVLALVGSLSLLGILIVSFFIYRKMQLEKELASELWRVRWEDVEPSSLERHLRSAGSRLTLSGRGSNYGSLLTTEGQFQVFAKTAYYKGNLVAVKRVNRKRIELTRKVLFELKHMRDVQNEHLTRFVGACTDPPNICILTEYCPRGSLQDILENESITLDWMFRYSLTNDIVKGMLFLHNGAICSHGNLKSSNCVVDGRFVLKITDYGLESFRDLDPEQGHTVYAKKLWTAPELLRMASPPVRGSQAGDVYSFGIILQEIALRSGVFHVEGLDLSPKEIIERVTRGEQPPFRPSLALQSHLEELGLLMQRCWAEDPQERPPFQQIRLTLRKFNRENSSNILDNLLSRMEQYANNLEELVEERTQAYLEEKRKAEALLYQILPHSVAEQLKRGETVQAEAFDSVTIYFSDIVGFTALSAESTPMQVVTLLNDLYTCFDAVIDNFDVYKVETIGDAYMVVSGLPVRNGRLHACEVARMALALLDAVRSFRIRHRPQEQLRLRIGIHTGPVCAGVVGLKMPRYCLFGDTVNTASRMESNGEALKIHLSSETKAVLEEFGGFELELRGDVEMKGKGKVRTYWLLGERGSSTRG 2 Мышь MPGSRRVRPRLRALLLLPPLLLLRSGHASDLTVAVVLPLTNTSYPWSWARVGPAVELALGRVKARPDLLPGWTVRMVLGSSENAAGVCSDTAAPLAAVDLKWEHSPAVFLGPGCVYSAAPVGRFTAHWRVPLLTAGAPALGIGVKDEYALTTRTGPSHVKLGDFVTALHRRLGWEHQALVLYADRLGDDRPCFFIVEGLYMRVRERLNITVNHQEFVEGDPDHYTKLLRTVQRKGRVIYICSSPDAFRNLMLLALDAGLTGEDYVFFHLDVFGQSLQGAQGPVPRKPWERDDGQDRRARQAFQAAKIITYKEPDNPEYLEFLKQLKLLADKKFNFTMEDGLKNIIPASFHDGLLLYVQAVTETLAQGGTVTDGENITQRMWNRSFQGVTGYLKIDRNGDRDTDFSLWDMDPETGAFRVVLNFNGTSQELMAVSEHRLYWPLGYPPPDIPKCGFDNEDPACNQDHFSTLEVLALVGSLSLVSFLIVSFFIYRKMQLEKELVSELWRVRWEDLQPSSLERHLRSAGSRLTLSGRGSNYGSLLTTEGQFQVFAKTAYYKGNLVAVKRVNRKRIELTRKVLFELKHMRDVQNEHLTRFVGACTDPPNICILTEYCPRGSLQDILENESITLDWMFRYSLTNDIVKGMLFLHNGAIGSHGNLKSSNCVVDGRFVLKITDYGLESFRDPEPEQGHTLFAKKLWTAPELLRMASPPARGSQAGDVYSFGIILQEIALRSGVFYVEGLDLSPKEIIERVTRGEQPPFRPSMDLQSHLEELGQLMQRCWAEDPQERPPFQQIRLALRKFNKENSSNILDNLLSRMEQYANNLEELVEERTQAYLEEKRKAEALLYQILPHSVAEQLKRGETVQAEAFDSVTIYFSDIVGFTALSAESTPMQVVTLLNDLYTCFDAVIDNFDVYKVETIGDAYMVVSGLPVRNGQLHAREVARMALALLDAVRSFRIRHRPQEQLRLRIGIHTGPVCAGVVGLKMPRYCLFGDTVNTASRMESNGEALRIHLSSETKAVLEEFDGFELELRGDVEMKGKGKVRTYWLLGERGCSTRG 3 Крыса MPGSRRVRPRLRALLLLPPLLLLRGGHASDLTVAVVLPLTNTSYPWSWARVGPAVELALARVKARPDLLPGWTVRMVLGSSENAAGVCSDTAAPLAAVDLKWEHSPAVFLGPGCVYSAAPVGRFTAHWRVPLLTAGAPALGIGVKDEYALTTRTGPSHVKLGDFVTALHRRLGWEHQALVLYADRLGDDRPCFFIVEGLYMRVRERLNITVNHQEFVEGDPDHYPKLLRAVRRKGRVIYICSSPDAFRNLMLLALNAGLTGEDYVFFHLDVFGQSLKSAQGLVPQKPWERGDGQDRSARQAFQAAKIITYKEPDNPEYLEFLKQLKLLADKKFNFTVEDGLKNIIPASFHDGLLLYVQAVTETLAQGGTVTDGENITQRMWNRSFQGVTGYLKIDRNGDRDTDFSLWDMDPETGAFRVVLNYNGTSQELMAVSEHKLYWPLGYPPPDVPKCGFDNEDPACNQDHFSTLEVLALVGSLSLISFLIVSFFIYRKMQLEKELVSELWRVRWEDLQPSSLERHLRSAGSRLTLSGRGSNYGSLLTTEGQFQVFAKTAYYKGNLVAVKRVNRKRIELTRKVLFELKHMRDVQNEHLTRFVGACTDPPNICILTEYCPRGSLQDILENESITLDWMFRYSLTNDIVKGMLFLHNGAICSHGNLKSSNCVVDGRFVLKITDYGLESFRDPEPEQGHTLFAKKLWTAPELLRMASPPARGSQAGDVYSFGIILQEIALRSGVFYVEGLDLSPKEIIERVTRGEQPPFRPSMDLQSHLEELGQLMQRCWAEDPQERPPFQQIRLALRKFNKENSSNILDNLLSRMEQYANNLEELVEERTQAYLEEKRKAEALLYQILPHSVAEQLKRGETVQAEAFDSVTIYFSDIVGFTALSAESTPMQVVTLLNDLYTCFDAVIDNFDVYKVETIGDAYMVVSGLPVRNGQLHAREVARMALALLDAVRSFRIRHRPQEQLRLRIGIHTGPVCAGVVGLKMPRYCLFGDTVNTASRMESNGEALKIHLSSETKAVLEEFDGFELELRGDVEMKGKGKVRTYWLLGERGCSTRG

[0092] В различных вариантах осуществления антитела к NPR1 и антигенсвязывающие фрагменты, раскрытые в данном документе, способны связываться с NPR1 и активировать NPR1 в отсутствие ANP. За счет данной активности раскрытые антитела к NPR1 и антигенсвязывающие фрагменты могут быть применимы в лечении нежелательных состояний, заболеваний и нарушений, включая сердечно-сосудистые нарушения (например, гипертензию, заболевания периферических артерий, сердечную недостаточность (включая без ограничения сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечную недостаточность после острого инфаркта миокарда или острую декомпенсированную сердечную недостаточность), заболевание коронарных артерий (CAD), ишемическую болезнь сердца (IHD), митральный стеноз и регургитацию, стенокардию, гипертрофическую кардиомиопатию (например, гипертрофию желудочка), диабетическую кардиомиопатию, наджелудочковые и желудочковые аритмии, сердечную аритмию, фибрилляцию предсердий (AF), выявленную впервые фибрилляцию предсердий, рецидивирующую фибрилляцию предсердий, фиброз миокарда, трепетание предсердий, неблагоприятное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшек или инфаркт миокарда (MI)), гипертензию (например, резистентную гипертензию, гипертензивную болезнь сердца, легочную гипертензию, гипертензию легочных артерий, изолированную систолическую гипертензию, резистентную гипертензию или гипертензию легочных артерий), преэклампсию, астму, глаукому, синдром высвобождения цитокинов и/или нарушение со стороны почек (например, диабетическую почечную недостаточность, недиабетическую почечную недостаточность, почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, острое повреждение почек, контраст-индуцированную нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулосклероз, протеинурию при первичном заболевании почек, реноваскулярную гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, фиброз почек и поликистозную болезнь почек (PKD)).

[0093] Используемый в данном документе термин "антитело" относится к полному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту. Полное антитело представляет собой гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой посредством дисульфидных связей. Каждая тяжелая цепь состоит из вариабельной области тяжелой цепи (сокращенно обозначаемой в данном документе как VH) и константной области тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех доменов - CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно обозначаемой в данном документе как VL) и константной области легкой цепи. Константная область легкой цепи состоит из одного домена - CL. VH- и VL-области могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), которые чередуются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (Clq) классического пути активации системы комплемента. Термин "антитело" включает без ограничения моноклональные антитела, человеческие антитела, гуманизированные антитела, антитела верблюдовых и химерные антитела. Антитела могут относиться к любому изотипу/классу (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY) или подклассу (например, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, IgA₁ и IgA₂).

[0094] Термин "антигенсвязывающий фрагмент" относится к фрагменту интактного антитела, который сохраняет способность специфически связываться с указанным антигеном (например, NPR1) и/или обеспечивать функцию интактного антитела. Такие фрагменты включают Fab-фрагменты, Fab'-фрагменты, моновалентные фрагменты, состоящие из доменов VL, VH, CL и CH1; F(ab')2-фрагменты, бивалентные фрагменты, содержащие два Fab-фрагмента, связанные посредством дисульфидного мостика в шарнирной области; Fd-фрагмент, состоящий из доменов VH и CH1; Fv-фрагмент, состоящий из доменов VL и VH, одноцепочечный Fv-фрагмент (scFv), состоящий из доменов VL и VH, соединенных посредством линкерной последовательности; и фрагмент, представляющий собой однодоменное антитело (dAb) (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546), которое состоит из домена VH или домена VL.

[0095] Термин "одноцепочечное антитело", "одноцепочечный Fv" или "scFv" относится к молекуле, содержащей вариабельный домен тяжелой цепи (или область; VH) антитела и вариабельный домен легкой цепи (или область; VL) антитела, соединенные посредством линкера. Такие молекулы scFv могут характеризоваться общей структурой: NH2-VL-линкер-VH-COOH или NH2-VH-линкер-VL-COOH. Может применяться любой подходящий линкер. Неограничивающий набор линкеров, которые можно применять в таких одноцепочечных антителах, описан в Holliger et al. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448, Alfthan et al. (1995), Protein Eng. 8:725-731, Choi et al. (2001), Eur. J. Immunol. 31:94-106, Hu et al. (1996), Cancer Res. 56:3055-3061, Kipriyanov et al. (1999), J. Mol. Biol. 293:41-56 и Roovers et al. (2001), Cancer Immunol; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Подразумевается, что такие одноцепочечные антитела также охватываются термином "антигенсвязывающий фрагмент" антитела. Такие фрагменты антитела получают с применением методик, известных специалистам в данной области техники, и фрагменты подвергают скринингу на пригодность таким же способом, что и интактные антитела. Антигенсвязывающий фрагмент может быть получен без ограничения посредством любого подходящего способа, известного в данной области техники. Например, различные антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, могут быть получены посредством ферментативной или химической модификации интактных антител, синтезированы de novo с применением метода рекомбинантной ДНК (например, одноцепочечный Fv) или идентифицированы с применением библиотек фагового дисплея (см., например, Pini and Bracci, Curr Protein Pept Sci 2000; 1(2):155-69, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Антигенсвязывающие фрагменты подвергают скринингу на пригодность (например, связывание аффинность, активность) таким же способом, что и интактные антитела.

[0096] Антигенсвязывающие фрагменты также могут быть включены в однодоменные антитела, макситела, минитела, интратела, диатела, тритела, тетратела, v-NAR и бис-scFv (см., например, Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136, содержание которого включено в данном документе посредством ссылки с данной целью). Антигенсвязывающие части антител могут быть привиты на остовы на основе полипептидов, таких как фибронектин III типа (Fn3) (см. например, патент США №6703199, в котором описаны монотела на основе полипептида фибронектина, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0097] Антигенсвязывающие фрагменты могут быть включены в одноцепочечные молекулы, содержащие пару тандемных Fv-сегментов (VH-CH1-VH-CH1), которые вместе с комплементарными полипептидами легкой цепи образуют пару антигенсвязывающих областей (см. Zapata et al., 1995 Protein Eng. 8(10):1057-1062; и патент США №5641870; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0098] На всем протяжении настоящей заявки термин "выделенный" означает, что иммуноглобулин, антитело или полинуклеотид, в зависимости от конкретного случая, существуют в физическом окружении, отличающемся от такового, в котором они могут встречаться в природе. Например, встречающиеся в природе полинуклеотид или полипептид, присутствующие в живом организме, не являются выделенными, а тот же полинуклеотид или полипептид, отделенные от некоторых или всех совместно существующих материалов в живом организме, являются выделенными.

[0099] Используемый в данном документе термин "выделенное антитело" относится к антителу, которое было идентифицировано и отделено от одного или нескольких (например, большинства) компонентов (по весу) из его исходной среды, например, от компонентов из культуры гибридомных клеток или культуры других клеток, которую применяли для его получения (например, клеток-продуцентов, включая без ограничения иллюстративные клеток-хозяев, описанных в данном документе, которые рекомбинантным образом экспрессируют антитело). Отделение проводят так, чтобы в достаточной степени удалить компонентов, которые иначе могут препятствовать применимости антитела для требуемых применений (например, для терапевтического применения антитела к NPR1). Способы получения выделенных антител известны в данной области техники и включают хроматографию с белком A, анионообменную хроматографию, катионообменную хроматография, фильтрацию с удержанием вируса и ультрафильтрацию.

[0100] На всем протяжении настоящей заявки определяющие комплементарность области ("CDR") определены в соответствии с системой определения по Kabat, если не указано, что CDR определены в соответствии с другой системой определения. Точные границы аминокислотной последовательности указанной CDR могут быть определены с применением любой из целого ряда общеизвестных схем, включая описанные в Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5^th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации по "Kabat"), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948 (схема нумерации по "Chothia") и нумерацию по ImMunoGenTics (IMGT) (Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) (схема нумерации по "IMGT"); содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Например, в случае классических форматов, согласно Kabat аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене тяжелой цепи (VH) имеют нумерацию 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене легкой цепи (VL) имеют нумерацию 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3). Согласно Chothia аминокислоты CDR в VH имеют нумерацию 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки в VL имеют нумерацию 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3). При объединении определений CDR по Kabat и по Chothia, CDR состоят из аминокислотных остатков 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) в VH человека и аминокислотных остатков 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) в VL человека. Согласно IMGT аминокислотные остатки CDR в VH имеют нумерацию примерно 26-35 (CDR1), 51-57 (CDR2) и 93-102 (CDR3), а аминокислотные остатки CDR в VL имеют нумерацию примерно 27-32 (CDR1), 50-52 (CDR2) и 89-97 (CDR3) (нумерация в соответствии с "Kabat"). Согласно IMGT, области CDR антитела можно определять с применением программы IMGT/DomainGap Align.

[0101] Согласно договоренности области CDR в тяжелой цепи, как правило, называются HCDR1, HCDR2 и HCDR3, а в легкой цепи LCDR1, LCDR2 и LCDR3. Они пронумерованы последовательно в направлении от аминоконца к карбоксиконцу.

[0102] Используемый в данном документе термин "каркасные области антитела" относится к части вариабельного домена, либо VL, либо VH, которая служит в качестве остова для антигенсвязывающих петель (CDR) данного вариабельного домена. По существу он представляет собой вариабельный домен без CDR.

[0103] Термины "константная область" или "константный домен" относятся к карбоксиконцевой части легкой и тяжелой цепи, которая не вовлечена непосредственно в связывание антитела с антигеном, но проявляет различные эффекторные функции, такие как взаимодействие с Fc-рецептором. Термины относятся к части молекулы иммуноглобулина, имеющим более консервативную аминокислотную последовательность по сравнению с другой частью иммуноглобулина, вариабельным доменом, который содержит антигенсвязывающий сайт. Константный домен содержит домены CH1, CH2 и CH3 тяжелой цепи и домен CHL легкой цепи.

[0104] Термин "эпитоп" или "антигенная детерминанта" относится к сайту на антигене, с которым специфически связывается иммуноглобулин или антитело (например, специфический сайт на молекуле-мишени). Эпитоп, как правило, включает по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 смежных или несмежных аминокислот в уникальной пространственной конформации. См., например, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G.E. Morris, Ed. (1996), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Кроме того, используемый в данном документе эпитоп может содержать один или несколько моносахаридных звеньев из полисахарида, с которым специфически связывается антитело. В конкретных аспектах эпитоп может представлять собой конформационный эпитоп. См., например, Thompson et al., 2009, J. of Biol. Chem. 51: 35621-35631, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0105] Используемые в данном документе термины "моноклональное антитело" или "композиция на основе моноклонального антитела" относятся к антителу, полученному из практически однородной популяции антител, продуцируемых конкретной клеткой или линией клеток, где отдельные антитела, составляющие популяцию, фактически идентичны по последовательности, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Препарат на основе моноклональных антитело проявляет один тип специфичности и аффинности связывания с конкретным эпитопом. В отличие от этого, препараты на основе традиционных (поликлональных) антител, как правило, включают множество антител, направленных против или специфических в отношении разных эпитопов. Модификатор "моноклональный" указывает на природу антитела как полученного из практически однородной популяции антител, и его не следует толковать как требующий получения антитела с помощью любого конкретного способа. Моноклональные антитела (mAb) могут быть получены с помощью разнообразных методик, включая общепринятые методы, например, стандартную методику гибридизации соматических клеток из Kohler и Milstein (Nature 1975;256(5517):495-7), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Моноклональное антитело также может быть получено за счет других подходящих способов, включая методики фагового дисплея, такие как описанные в Clackson et al. (Nature 1991; 352(6336):624-8) или Marks et al. (J Mol Biol 1991; 222(3):581-97), содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Термин "моноклональное антитело" также не ограничивается последовательностями антитела от конкретного вида-источника или от одного единственного вида-источника. Таким образом, значение термина "моноклональное антитело" охватывает химерные моноклональные антитела, такие как гуманизированные моноклональные антитела.

[0106] Используемый в данном документе термин "химерное антитело" относится к антителам, в которых (a) константная область изменена, заменена или обменена так, что антигенсвязывающий сайт (вариабельная область) связан с константной областью, соответствующей другому или измененному классу, эффекторной функция и/или виду; или (b) вариабельная область или ее часть изменены, заменены или обменены на вариабельную область или ее часть, характеризующиеся другой или измененной антигенной специфичностью. Для создания химерного антитела последовательности вариабельной области из донорного антитела, отличного от человеческого (например, донорного антитела мыши, кролика или крысы) могут быть связаны с человеческими константными областями с применением способов, известный в данной области техники (см., например, патент США №4816567 (Cabilly et al.), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Например, мышиное антитело к NPR1 можно модифицировать посредством замены его константной области на константную область из иммуноглобулина человека. Вследствие замены на человеческую константную область химерное антитело может сохранять свою специфичность в распознавании NPR1 человека и при этом характеризоваться сниженной иммуногенностью у человека по сравнению с исходным мышиным антителом.

[0107] Используемый в данном документе термин "гуманизированное антитело" относится к формам антител, которые содержат по меньшей мере некоторую часть последовательности человеческого антитела и по меньшей мере некоторую часть последовательности антитела, отличного от человеческого. Как правило, антитело содержит последовательности человеческого антитела и небольшую часть последовательностей антитела, отличного от человеческого, которая обеспечивает специфичность связывания с антигеном-мишенью. Такие антитела представляют собой химерные антитела, которые содержат минимальную последовательность, полученную из иммуноглобулина, отличного от человеческого, и сохраняют реакционную способность антитела, отличного от человеческого, при этом являются менее иммуногенными у человека. Как правило, гуманизированные антитела создают посредством замены последовательностей гипервариабельной области от человеческого акцепторного антитела на последовательности гипервариабельной области от донорного антитела, отличного от человеческого (например, антитела мыши, кролика или крысы), которые связываются с представляющим интерес антигеном (например, NPR1). В некоторых случаях, последовательности каркасных областей акцепторного антитела также могут быть заменены на соответствующие последовательности из донорного антитела (например, путем созревания аффинности). В дополнение к последовательностям, полученным из донорного и акцепторного антител, гуманизированное антитело может быть дополнительно модифицировано посредством замещения остатков, как в каркасной области, так и/или в пределах замещенных остатков антитела, отличного от человеческого, для улучшения и оптимизации специфичности, аффинности и/или активности антитела, как рассмотрено в данном документе. Способы создания гуманизированных антител известны в данной области техники. См., например, Riechmann et al. (Nature 1988;332(6162):323-7); Jones et al. (Nature 1986;321(6069):522-5); патент США №5225539 (Winter) и патенты США №№5530101; 5585089; 5693762 и 6180370 (Queen et al.), содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0108] Подразумевается, что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" включает антитела, имеющие вариабельные области, в которых как каркасные области, так и области CDR получены из последовательностей, происходящих из человеческих антител. Кроме того, если антитело содержит константную область, то константная область также получена из таких последовательностей человеческого антитела, например, последовательностей человеческого антитела зародышевого типа, или мутантных вариантов последовательностей человеческого антитела зародышевого типа, или антитела, содержащего консенсусные последовательности каркасных областей, полученные на основе анализа последовательностей человеческого антитела зародышевого типа, например, как описано в Knappik, et al., (2000) J Mol Biol; 296:57-86, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Человеческие антитела могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями человеческого антитела (например, мутации, введенные посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или посредством соматической мутации in vivo).

[0109] Антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями человеческого антитела (например, мутации, введенные посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или посредством соматической мутации in vivo). Однако предусматривается что используемый в данном документе термин "человеческое антитело" не включает антитела, в которых последовательности CDR получены из антитела зародышевого типа другого вида млекопитающих, такого как мышь, были привиты на последовательности человеческих каркасных областей.

[0110] Термины "пептид", "полипептид" и "белок" используются взаимозаменяемо в данном документе для обозначения полимера из аминокислотных остатков. Термины охватывают полимеры из аминокислот, в которых один или несколько аминокислотных остатков представляют собой искусственный химический миметик соответствующей встречающейся в природе аминокислоты, а также полимеры из встречающихся в природе аминокислот и полимеры из не встречающихся в природе аминокислот. Если не указано иное, конкретная полипептидная последовательность также в неявной форме охватывает ее варианты с консервативными модификациями.

[0111] Термин "вариант с консервативными модификациями" применим как к аминокислотным последовательностям, так и к последовательностям нуклеиновой кислоты. Применительно к последовательностям нуклеиновой кислоты варианты с консервативными модификациями относятся к тем нуклеиновым кислотам, которые кодируют идентичные или практически идентичные аминокислотные последовательности, или, если нуклеиновая кислота не кодирует аминокислотную последовательность, к практически идентичным последовательностям. Вследствие вырожденности генетического кода любой указанный белок кодируется большим количеством функционально идентичных нуклеиновых кислот. Например, все из кодонов GCA, GCC, GCG и GCU кодируют аминокислоту аланин. Таким образом, в каждом положении, в котором кодоном задан аланин, кодон может быть изменен на любой из соответствующих описанных кодонов без изменения кодируемого полипептида. Такие варианты нуклеиновой кислоты представляют собой "молчащие варианты", являющиеся одной из разновидностей вариантов с консервативными модификациями. В данном документе каждая последовательность нуклеиновой кислоты, которая кодирует полипептид, также описывает каждый возможный молчащий вариант нуклеиновой кислоты. Специалисту в данной области техники будет понятно, что каждый кодон в нуклеиновой кислоте (за исключением AUG, который обычно является единственным кодоном для метионина, и TGG, который обычно является единственным кодоном для триптофана) может быть модифицирован с получением функционально идентичной молекулы. Соответственно, каждый молчащий вариант нуклеиновой кислоты, которая кодирует полипептид, неявным образом подразумевается в каждой описанной последовательности. Применительно к полипептидным последовательностям варианты с консервативными модификациями включают отдельные замены, делеции или добавления в полипептидную последовательность, которые приводят к замене аминокислоты химически подобной аминокислотой. Таблицы консервативных замен, в которых приведены функционально сходные аминокислоты, хорошо известны в данной области техники. Следующие восемь групп содержат аминокислоты, которые являются консервативными заменами друг для друга:

1) аланин (A), глицин (G);

2) аспарагиновая кислота (D), глутаминовая кислота (E);

3) аспарагин (N), глутамин (Q);

4) аргинин (R), лизин (K);

5) изолейцин (I), лейцин (L), метионин (M), валин (V);

6) фенилаланин (F), тирозин (Y), триптофан (W);

7) серин (S), треонин (T) и

8) цистеин (C), метионин (M).

[0112] Термин "идентичность" или "гомология" относится к взаимосвязи между последовательностями двух или более полипептидов, определенной посредством сравнения последовательностей. "Идентичность" также означает степень родства последовательностей у разных полипептидов, как определено по количеству совпадений между отрезками из двух или более аминокислотных остатков. Процент "идентичности" между двумя последовательностями зависит от числа идентичных положений, общих для последовательностей (т.е. процент идентичности равен числу идентичных положений/общее число положений x 100), при этом учитывается число гэпов и длина каждого гэпа, которые необходимо ввести для оптимального выравнивания двух последовательностей. Сравнение последовательностей и определение процента идентичности двух последовательностей можно осуществлять с применением математического алгоритма. При сравнении последовательностей в типичном случае одна последовательность выступает в качестве эталонной последовательности, с которой сравнивают тестируемые последовательности. При использовании алгоритма сравнения последовательностей тестируемую и эталонную последовательности вводят в компьютер, при необходимости устанавливают координаты подпоследовательностей и устанавливают программные параметры алгоритма для анализа последовательностей. Могут применяться программные параметры по умолчанию или можно устанавливать альтернативные параметры. На основании программных параметров алгоритм сравнения последовательностей затем рассчитывает значения процента идентичности последовательностей для тестируемых последовательностей относительно эталонной последовательности. В качестве дополнения или альтернативы белковые последовательности по настоящему изобретению также можно применять в качестве "запрашиваемой последовательности" для выполнения поиска в общедоступных базах данных, например, для идентификации родственных последовательностей. Например, такие поиски могут быть выполнены с применением программы BLAST из Altschul et al. (J Mol Biol 1990; 215(3):403-10), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0113] Две последовательности являются "практически идентичными", если две последовательности имеют указанную процентную долю аминокислотных остатков или нуклеотидов, которые являются одинаковыми (например, 60% идентичность, 65% идентичность, 70% идентичность, 75% идентичность, 80% идентичность, 85% идентичность, 90% идентичность, 95% идентичность или 99% идентичность на протяжении указанной области или, если не указано, на протяжении всей последовательности), при сравнении и выравнивании для обеспечения максимально соответствия на протяжении окна сравнения или обозначенной области, измеренную с применением одного из следующих алгоритмов сравнения последовательностей или посредством выравнивания вручную и визуального просмотра. Идентичность необязательно существует на протяжении области, длину которой составляет по меньшей мере приблизительно 50 нуклеотидов (или 10 аминокислот), или существует на протяжении области, длина которой составляет 100-500 или 1000 или более нуклеотидов (или 20, 50, 200 или более аминокислот).

[0114] "Аффинность" связывания относится к силе взаимодействия между антителом и антигеном в отдельных антигенных сайтах. В пределах каждого антигенного сайта вариабельная область "плеча" антитела взаимодействует с антигеном во многих сайтах за счет слабых нековалентных сил. В целом, чем больше взаимодействий, тем сильнее аффинность. В большинстве случаев такие определения можно делать с применением клеточного анализа.

[0115] Предусматривается, что используемый в данном документе термин "Kассоц" или "Ka" относится к скорости ассоциации конкретного взаимодействия связывающая молекула-антиген, при этом предусматривается, что используемый в данном документе термин "Kдис" или "Kd" относится к скорости диссоциации конкретного взаимодействия связывающая молекула-антиген. Предусматривается, что используемый в данном документе термин "K_D" относится к равновесной константе диссоциации, которую получают из соотношение Kd и Ka (т.е. Kd/Ka), и ее выражают в виде молярной концентрации (M). Значения K_D для антител можно определить с помощью способов, общеизвестных в данной области техники. Имеется способ определения K_D антитела с применением поверхностного плазмонного резонанса, такой как система Biacore^®, или титрования при равновесии в растворе (SET) (см. Friguet et al., (1985) J. Immunol. Methods, 77(2):305-319 и Hanel et al., (2005) Anal. Biochem., 339(1):182-184), содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0116] Используемый в данном документе, термин "специфический", "специфически связывает" или "связывает специфически" относится к реакции связывания между антителом или антигенсвязывающим фрагментом (например, антителом к NPR1) и антигеном-мишенью (например, NPR1) в неоднородной популяции белков и других биологических молекул. Антитела можно тестировать в отношении специфичности связывания путем сравнения связывания с соответствующим антигеном со связыванием с несоответствующим антигеном или смесью антигенов при указанном наборе условий. Если антитело связывается с соответствующим антигеном с аффинностью, которая в по меньшей мере 2, 5, 7 и предпочтительно 10 или более раз превышает таковую для несоответствующего антигена или смеси антигенов, то оно считается специфическим. "Специфическое антитело" или "специфическое в отношении мишени антитело" представляет собой антитело, которое связывается только с антигеном-мишенью (например, NPR1), но не связывается (или проявляет минимальное связывание) с другими антигенами. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связывают антиген-мишень (например, NPR1), характеризуются K_D, составляющей менее 1×10^-6 M, менее 1×10^-7 M, менее 1×10^-8 M, менее 1×10^-9 M, менее 1×10^-10 M, менее 1×10^-11 M, менее 1×10^-12 M или менее 1×10^-13 M. В некоторых вариантах осуществления K_D составляет от приблизительно 1 пМ до приблизительно 600 пМ. В некоторых вариантах осуществления K_D составляет от 600 пМ до 1 мкМ, от 1 мкМ до 100 нМ или от 100 мМ до 10 нМ (включительно).

[0117] В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты действуют как неконкурентные агонисты. "Неконкурентный агонист" относится к молекуле, которая связывается с ферментом или рецептором в сайте, отдаленном от сайтов связывания его природных лигандов. Неконкурентный или аллостерический агонизм в общем случае независим от ассоциации или концентрации природных лигандов для фермента или рецептора. Например, такие неконкурентные агонисты могут обеспечивать уровень активации, который может быть практически независимым от природных лигандов. В конкретном варианте осуществления антитела к NPR1 или антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, являются не конкурирующими с ANP, это означает, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент выполняют функцию агониста, который связывается в сайте NPR1 за пределами сайта связывания ANP и осуществляет агонистическую активность, независимо от того связан ли NPR1 с ANP или нет.

[0118] В некоторых вариантах осуществления антитела или их антигенсвязывающие фрагменты действуют как конкурентные агонисты. "Конкурентный агонист" относится к агонисту, который препятствует или конкурирует с природным лигандом за его сайт связывания на ферменте или рецепторе. В конкретном варианте осуществления антитела к NPR1 или антигенсвязывающие фрагменты, описанные в данном документе, являются конкурирующими с ANP, это означает, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент выполняют функцию агониста, который конкурирует с ANP в сайте связывания ANP в NPR1.

[0119] В некоторых вариантах осуществления активацию NPR1 под действием антитела или антигенсвязывающего фрагмента можно определять с помощью любого подходящего анализа. Иллюстративным анализом для определения активации NPR1 является оценка продуцирования cGMP в клетках млекопитающих (например, клетках CHO или линии клеток человека), экспрессирующих hNPR1.

[0120] В некоторых вариантах осуществления стабилизацию комплекса ANP-NPR1 можно определять с помощью любого подходящего анализа. Иллюстративный анализ для определения стабильности комплекса ANP-NPR1 представляет собой FRET-анализ, описанный в данном документе (см., например, фигуру 3).

[0121] Термин "приблизительно" по отношению к числовому значению x означает, например, x ± 10%.

Антитела по настоящему изобретению

[0122] Ниже раскрыты определенные последовательности антитела к NPR1 по настоящему изобретению. Используемый в данном документе термин "антитело к NPR1" или "антитело, которое связывается с NPR1" относится к любой форме антитела или антигенсвязывающего фрагмента, которая специфически связывается с NPR1, например тем, которые связываются с K_D, составляющей менее 1×10^-8 M, как определено, например, с помощью спектроскопии на основе поверхностного плазмонного резонанса (SPR) (с применением Biacore™) или титрования при равновесии в растворе (SET). Термин охватывает моноклональные антитела (включая интактные моноклональные антитела), поликлональные антитела и биологически функциональные антигенсвязывающие фрагменты, при условии, что они специфически связываются с NPR1.

[0123] Аминокислотные последовательности и последовательности нуклеиновой кислоты иллюстративных антител к NPR1 по настоящему изобретению представлены в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления антитело имеет последовательность CDR тяжелой и легкой цепей, VH и VL и/или последовательность тяжелой и легкой цепей любого из антител, описанных в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления антитело к NPR1 представляет собой четырехцепочечное антитело (также называемое интактным антителом), содержащее две тяжелые цепи и две легкие цепи. В некоторых вариантах осуществления антитело к NPR1 представляет собой антигенсвязывающий фрагмент интактного антитела, например функциональный фрагмент интактного антитела, выбранного из любого из представленных в таблице 2, которое сохраняет способность связывать NPR1 и/или обеспечивает функцию интактного антитела (например, активирует NPR1 в отсутствие ANP). В некоторых вариантах осуществления антитело к NPR1 представляет собой антитело, имеющее CDR из любой пары вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи, показанной в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления антитело к NPR1 представляет собой антитело, имеющее CDR из любой пары тяжелой и легкой цепей, показанной в таблице 2.

Таблица 2. Иллюстративные последовательности антител к NPR1

WW01_LALA SEQ ID NO: 4 HCDR1 (комбинированная) GFTFNTHYIH SEQ ID NO: 5 HCDR2 (комбинированная) SISGSGSNTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 5 HCDR2 (Kabat) SISGSGSNTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 8 HCDR1 (Chothia) GFTFNTH SEQ ID NO: 9 HCDR2 (Chothia) SGSGSN SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 10 HCDR1 (IMGT) GFTFNTHY SEQ ID NO: 11 HCDR2 (IMGT) ISGSGSNT SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 13 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 14 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcacctttaacactcattacatccattgggtgcgccaggcccccggcaaaggtctcgagtgggtttcctctatctctggttctggttctaacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaacgtggttacgtttactaccatatgttcgatccgtggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 15 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISGSGSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 16 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcacctttaacactcattacatccattgggtgcgccaggcccccggcaaaggtctcgagtgggtttcctctatctctggttctggttctaacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaacgtggttacgtttactaccatatgttcgatccgtggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 25 ДНК, кодирующая VL gatatcgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggtgaacgtgccaccctgagctgcagagcgagccagtctatcactcgtaactacctggcttggtaccagcagaaaccgggccaggccccgcgtctattaatctacggtgcttcttctcgtgcgaccggcattccggcgcgttttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctggaaccggaagactttgcggtgtattattgccagcagcattctatgtacccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 27 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatcgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggtgaacgtgccaccctgagctgcagagcgagccagtctatcactcgtaactacctggcttggtaccagcagaaaccgggccaggccccgcgtctattaatctacggtgcttcttctcgtgcgaccggcattccggcgcgttttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctggaaccggaagactttgcggtgtattattgccagcagcattctatgtacccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt WW03_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 38 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 40 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 43 LCDR3 (комбинированная) MQSYEKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 43 LCDR3 (Kabat) MQSYEKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 46 LCDR3 (Chothia) SYEKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 43 LCDR3 (IMGT) MQSYEKPRT SEQ ID NO: 48 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCMQSYEKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 49 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgcatgcagtcttacgaaaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 50 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCMQSYEKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 51 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgcatgcagtcttacgaaaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt WW05_LALA SEQ ID NO: 52 HCDR1 (комбинированная) GYSFSNYWIG SEQ ID NO: 53 HCDR2 (комбинированная) IIYPDVSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 54 HCDR3 (комбинированная) YWSEAYTFDY SEQ ID NO: 55 HCDR1 (Kabat) NYWIG SEQ ID NO: 53 HCDR2 (Kabat) IIYPDVSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 54 HCDR3 (Kabat) YWSEAYTFDY SEQ ID NO: 56 HCDR1 (Chothia) GYSFSNY SEQ ID NO: 57 HCDR2 (Chothia) YPDVSY SEQ ID NO: 54 HCDR3 (Chothia) YWSEAYTFDY SEQ ID NO: 58 HCDR1 (IMGT) GYSFSNYW SEQ ID NO: 59 HCDR2 (IMGT) IYPDVSYT SEQ ID NO: 60 HCDR3 (IMGT) ARYWSEAYTFDY SEQ ID NO: 61 VH QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPDVSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARYWSEAYTFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 62 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattggtgcagagcggtgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaattagctgcaaaggctccggatatagcttctctaactactggatcggttgggtgcgccagatgccgggcaaaggtctcgagtggatgggcatcatctacccggacgttagctacacccgttatagcccgagctttcagggccaggtgaccattagcgcggataaaagcatcagcaccgcgtatctgcaatggagcagcctgaaagcgagcgataccgcgatgtattattgcgcgcgttactggtctgaagcttacactttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 63 Тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPDVSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARYWSEAYTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 64 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattggtgcagagcggtgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaattagctgcaaaggctccggatatagcttctctaactactggatcggttgggtgcgccagatgccgggcaaaggtctcgagtggatgggcatcatctacccggacgttagctacacccgttatagcccgagctttcagggccaggtgaccattagcgcggataaaagcatcagcaccgcgtatctgcaatggagcagcctgaaagcgagcgataccgcgatgtattattgcgcgcgttactggtctgaagcttacactttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 65 LCDR1 (комбинированная) SGDNIRKKYVF SEQ ID NO: 66 LCDR2 (комбинированная) GDNDRPS SEQ ID NO: 67 LCDR3 (комбинированная) GTYTLLFTSKV SEQ ID NO: 65 LCDR1 (Kabat) SGDNIRKKYVF SEQ ID NO: 66 LCDR2 (Kabat) GDNDRPS SEQ ID NO: 67 LCDR3 (Kabat) GTYTLLFTSKV SEQ ID NO: 68 LCDR1 (Chothia) DNIRKKY SEQ ID NO: 69 LCDR2 (Chothia) GDN SEQ ID NO: 70 LCDR3 (Chothia) YTLLFTSK SEQ ID NO: 71 LCDR1 (IMGT) NIRKKY SEQ ID NO: 69 LCDR2 (IMGT) GDN SEQ ID NO: 67 LCDR3 (IMGT) GTYTLLFTSKV SEQ ID NO: 72 VL DIELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIRKKYVFWYQQKPGQAPVLVIYGDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCGTYTLLFTSKVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 73 ДНК, кодирующая VL gatatcgaactgacccagccgccgagcgtgagcgtgagtccgggccagaccgcgagcattacctgtagcggcgataacatccgtaaaaaatacgttttctggtaccagcagaaaccgggccaggcgccggtgctggtgatctacggtgacaacgaccgtccgagcggcatcccggaacgttttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcacccaggcggaagacgaagcggattattactgcggtacttacactctgctgttcacttctaaagtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtccta SEQ ID NO: 74 Легкая цепь DIELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIRKKYVFWYQQKPGQAPVLVIYGDNDRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCGTYTLLFTSKVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 75 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatcgaactgacccagccgccgagcgtgagcgtgagtccgggccagaccgcgagcattacctgtagcggcgataacatccgtaaaaaatacgttttctggtaccagcagaaaccgggccaggcgccggtgctggtgatctacggtgacaacgaccgtccgagcggcatcccggaacgttttagcggatccaacagcggcaacaccgcgaccctgaccattagcggcacccaggcggaagacgaagcggattattactgcggtacttacactctgctgttcacttctaaagtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctatctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca WW06_LALA SEQ ID NO: 76 HCDR1 (комбинированная) GYSFTSYWIA SEQ ID NO: 77 HCDR2 (комбинированная) RIDPDNSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 78 HCDR3 (комбинированная) WLSPGYALGEQPAGMDH SEQ ID NO: 79 HCDR1 (Kabat) SYWIA SEQ ID NO: 77 HCDR2 (Kabat) RIDPDNSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 78 HCDR3 (Kabat) WLSPGYALGEQPAGMDH SEQ ID NO: 80 HCDR1 (Chothia) GYSFTSY SEQ ID NO: 81 HCDR2 (Chothia) DPDNSY SEQ ID NO: 78 HCDR3 (Chothia) WLSPGYALGEQPAGMDH SEQ ID NO: 82 HCDR1 (IMGT) GYSFTSYW SEQ ID NO: 83 HCDR2 (IMGT) IDPDNSYT SEQ ID NO: 84 HCDR3 (IMGT) ARWLSPGYALGEQPAGMDH SEQ ID NO: 85 VH QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIAWVRQMPGKGLEWMGRIDPDNSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARWLSPGYALGEQPAGMDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 86 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattggtgcagagcggtgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaattagctgcaaaggctccggatatagcttcacttcttactggatcgcttgggtgcgccagatgccgggcaaaggtctcgagtggatgggccgtatcgacccggacaacagctacacccgttatagcccgagctttcagggccaggtgaccattagcgcggataaaagcatcagcaccgcgtatctgcaatggagcagcctgaaagcgagcgataccgcgatgtattattgcgcgcgttggctgtctccgggttacgctctgggtgaacagccggctggtatggatcattggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 87 Тяжелая цепь QVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWIAWVRQMPGKGLEWMGRIDPDNSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARWLSPGYALGEQPAGMDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 88 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattggtgcagagcggtgcggaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaattagctgcaaaggctccggatatagcttcacttcttactggatcgcttgggtgcgccagatgccgggcaaaggtctcgagtggatgggccgtatcgacccggacaacagctacacccgttatagcccgagctttcagggccaggtgaccattagcgcggataaaagcatcagcaccgcgtatctgcaatggagcagcctgaaagcgagcgataccgcgatgtattattgcgcgcgttggctgtctccgggttacgctctgggtgaacagccggctggtatggatcattggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 89 LCDR1 (комбинированная) TGSSSNIGAGYAVH SEQ ID NO: 90 LCDR2 (комбинированная) SNNKRPS SEQ ID NO: 91 LCDR3 (комбинированная) QSYDLQKSSRV SEQ ID NO: 89 LCDR1 (Kabat) TGSSSNIGAGYAVH SEQ ID NO: 90 LCDR2 (Kabat) SNNKRPS SEQ ID NO: 91 LCDR3 (Kabat) QSYDLQKSSRV SEQ ID NO: 92 LCDR1 (Chothia) SSSNIGAGYA SEQ ID NO: 93 LCDR2 (Chothia) SNN SEQ ID NO: 94 LCDR3 (Chothia) YDLQKSSR SEQ ID NO: 95 LCDR1 (IMGT) SSNIGAGYA SEQ ID NO: 93 LCDR2 (IMGT) SNN SEQ ID NO: 91 LCDR3 (IMGT) QSYDLQKSSRV SEQ ID NO: 96 VL DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYSNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDLQKSSRVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 97 ДНК, кодирующая VL gatatcgtgctgacccagccgccgagcgtgagcggtgcaccgggccagcgcgtgaccattagctgtaccggcagcagcagcaacattggtgctggttacgctgtgcattggtaccagcagctgccgggcacggcgccgaaactgctgatctactctaacaacaaacgcccgagcggcgtgccggatcgctttagcggatccaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggcctgcaagcagaagacgaagcggattattactgccagtcttacgacctgcagaaatcttctcgtgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtccta SEQ ID NO: 98 Легкая цепь DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYSNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDLQKSSRVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 99 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatcgtgctgacccagccgccgagcgtgagcggtgcaccgggccagcgcgtgaccattagctgtaccggcagcagcagcaacattggtgctggttacgctgtgcattggtaccagcagctgccgggcacggcgccgaaactgctgatctactctaacaacaaacgcccgagcggcgtgccggatcgctttagcggatccaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggcctgcaagcagaagacgaagcggattattactgccagtcttacgacctgcagaaatcttctcgtgtgtttggcggcggcacgaagttaaccgtcctaggtcagcccaaggctgccccctcggtcactctgttcccgccctcctctgaggagcttcaagccaacaaggccacactggtgtgtctcataagtgacttctacccgggagccgtgacagtggcctggaaggcagatagcagccccgtcaaggcgggagtggagaccaccacaccctccaaacaaagcaacaacaagtacgcggccagcagctatctgagcctgacgcctgagcagtggaagtcccacagaagctacagctgccaggtcacgcatgaagggagcaccgtggagaagacagtggcccctacagaatgttca XX01_LALA SEQ ID NO: 4 HCDR1 (комбинированная) GFTFNTHYIH SEQ ID NO: 100 HCDR2 (комбинированная) SISSSGQSTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 100 HCDR2 (Kabat) SISSSGQSTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 8 HCDR1 (Chothia) GFTFNTH SEQ ID NO: 101 HCDR2 (Chothia) SSSGQS SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 10 HCDR1 (IMGT) GFTFNTHY SEQ ID NO: 102 HCDR2 (IMGT) ISSSGQST SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 103 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISSSGQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 104 ДНК, кодирующая VH gaggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcacctttaacactcattacatccattgggtgcgccaggcccccggcaaaggtctcgagtgggtttcctctatctcttcttctggccagtctacttactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaacgtggttacgtttactaccatatgttcgatccgtggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 105 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISSSGQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 106 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcacctttaacactcattacatccattgggtgcgccaggcccccggcaaaggtctcgagtgggtttcctctatctcttcttctggccagtctacttactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaacgtggttacgtttactaccatatgttcgatccgtggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 25 ДНК, кодирующая VL gatatcgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggtgaacgtgccaccctgagctgcagagcgagccagtctatcactcgtaactacctggcttggtaccagcagaaaccgggccaggccccgcgtctattaatctacggtgcttcttctcgtgcgaccggcattccggcgcgttttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctggaaccggaagactttgcggtgtattattgccagcagcattctatgtacccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 27 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatcgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggtgaacgtgccaccctgagctgcagagcgagccagtctatcactcgtaactacctggcttggtaccagcagaaaccgggccaggccccgcgtctattaatctacggtgcttcttctcgtgcgaccggcattccggcgcgttttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctggaaccggaagactttgcggtgtattattgccagcagcattctatgtacccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX01_DAPA SEQ ID NO: 4 HCDR1 (комбинированная) GFTFNTHYIH SEQ ID NO: 100 HCDR2 (комбинированная) SISSSGQSTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 100 HCDR2 (Kabat) SISSSGQSTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 8 HCDR1 (Chothia) GFTFNTH SEQ ID NO: 101 HCDR2 (Chothia) SSSGQS SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 10 HCDR1 (IMGT) GFTFNTHY SEQ ID NO: 102 HCDR2 (IMGT) ISSSGQST SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 103 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISSSGQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 107 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgcttgagtccgggggtggactggtgcagcccggaggatccctgcgcctgagctgcgctgcatccggcttcaccttcaacacgcactacatccattgggtcagacaggccccaggaaaaggcctggaatgggtgtcctccatctcctcgtcggggcagtcaacctactacgcggactccgtcaagggccggtttaccattagccgggacaacagcaagaataccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagataccgccgtgtattactgtgcccgcgagagaggctacgtgtactaccacatgttcgacccgtggggacagggtactctcgtgactgtgtcttct SEQ ID NO: 108 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISSSGQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 109 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgcttgagtccgggggtggactggtgcagcccggaggatccctgcgcctgagctgcgctgcatccggcttcaccttcaacacgcactacatccattgggtcagacaggccccaggaaaaggcctggaatgggtgtcctccatctcctcgtcggggcagtcaacctactacgcggactccgtcaagggccggtttaccattagccgggacaacagcaagaataccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagataccgccgtgtattactgtgcccgcgagagaggctacgtgtactaccacatgttcgacccgtggggacagggtactctcgtgactgtgtcttctgcgagcactaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 110 ДНК, кодирующая VL gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaag SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 111 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX01_N30S_DAPA SEQ ID NO: 112 HCDR1 (комбинированная) GFTFSTHYIH SEQ ID NO: 100 HCDR2 (комбинированная) SISSSGQSTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 100 HCDR2 (Kabat) SISSSGQSTYYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 113 HCDR1 (Chothia) GFTFSTH SEQ ID NO: 101 HCDR2 (Chothia) SSSGQS SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 114 HCDR1 (IMGT) GFTFSTHY SEQ ID NO: 102 HCDR2 (IMGT) ISSSGQST SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 115 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISSSGQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 116 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgcttgagtccgggggtggactggtgcagcccggaggatccctgcgcctgagctgcgctgcatccggcttcaccttcagcacgcactacatccattgggtcagacaggccccaggaaaaggcctggaatgggtgtcctccatctcctcgtcggggcagtcaacctactacgcggactccgtcaagggccggtttaccattagccgggacaacagcaagaataccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagataccgccgtgtattactgtgcccgcgagagaggctacgtgtactaccacatgttcgacccgtggggacagggtactctcgtgactgtgtcttct SEQ ID NO: 117 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSISSSGQSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 118 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgcttgagtccgggggtggactggtgcagcccggaggatccctgcgcctgagctgcgctgcatccggcttcaccttcagcacgcactacatccattgggtcagacaggccccaggaaaaggcctggaatgggtgtcctccatctcctcgtcggggcagtcaacctactacgcggactccgtcaagggccggtttaccattagccgggacaacagcaagaataccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagataccgccgtgtattactgtgcccgcgagagaggctacgtgtactaccacatgttcgacccgtggggacagggtactctcgtgactgtgtcttctgcgagcactaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 110 ДНК, кодирующая VL gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaag SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 111 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX03_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 123 ДНК, кодирующая VH gaggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgttatcgaatctaaaggcaactacatcttctatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 124 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 125 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgttatcgaatctaaaggcaactacatcttctatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 43 LCDR3 (комбинированная) MQSYEKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 43 LCDR3 (Kabat) MQSYEKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 46 LCDR3 (Chothia) SYEKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 43 LCDR3 (IMGT) MQSYEKPRT SEQ ID NO: 48 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCMQSYEKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 49 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgcatgcagtcttacgaaaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 50 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCMQSYEKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 51 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgcatgcagtcttacgaaaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX04_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 38 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 40 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (комбинированная) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (Kabat) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 127 LCDR3 (Chothia) EWVKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (IMGT) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 128 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 129 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcaggaatgggttaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 130 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 131 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcaggaatgggttaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX06_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 132 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccaggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 133 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccaggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (комбинированная) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (Kabat) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 135 LCDR3 (Chothia) TWRKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (IMGT) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 136 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 137 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagacttggcgtaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 138 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 139 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagacttggcgtaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX06_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 140 ДНК, кодирующая VH caagtgcagctgcttgagagcggtggcggactggtgcagccagggggatccttgcgcctgtcatgcgctgcgtcggggttcaccttctcgtcctactggatgaactgggtcagacaggctccggggaagggactcgaatgggtgtccgccatttcctccgacggctcctacacttactacgccgatagcgtcaagggccggttcaccatctcccgggacaattcgaagaacaccctgtacctccaaatgaactcactgcgcgccgaggacactgcggtgtattactgtgcccgggataggtacagcatgatctactcctacggtgccggagcctttgactactggggacagggaacccttgtgaccgtgtctagc SEQ ID NO: 141 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 142 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagtgcagctgcttgagagcggtggcggactggtgcagccagggggatccttgcgcctgtcatgcgctgcgtcggggttcaccttctcgtcctactggatgaactgggtcagacaggctccggggaagggactcgaatgggtgtccgccatttcctccgacggctcctacacttactacgccgatagcgtcaagggccggttcaccatctcccgggacaattcgaagaacaccctgtacctccaaatgaactcactgcgcgccgaggacactgcggtgtattactgtgcccgggataggtacagcatgatctactcctacggtgccggagcctttgactactggggacagggaacccttgtgaccgtgtctagcgcgtccactaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (комбинированная) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (Kabat) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 135 LCDR3 (Chothia) TWRKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (IMGT) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 136 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 143 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaacctggcggaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 138 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 144 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaacctggcggaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX07_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 38 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 40 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (комбинированная) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (Kabat) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 146 LCDR3 (Chothia) IWTVPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (IMGT) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 147 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWTVPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 148 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagatctggactgttccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 149 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWTVPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 150 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagatctggactgttccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX08_LALA SEQ ID NO: 4 HCDR1 (комбинированная) GFTFNTHYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (комбинированная) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (Kabat) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 8 HCDR1 (Chothia) GFTFNTH SEQ ID NO: 152 HCDR2 (Chothia) GGQGGM SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 10 HCDR1 (IMGT) GFTFNTHY SEQ ID NO: 153 HCDR2 (IMGT) IGGQGGMT SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 154 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 155 ДНК, кодирующая VH gaggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcacctttaacactcattacatccattgggtgcgccaggcccccggcaaaggtctcgagtgggtttcctctatcggtggtcagggcggtatgactctgtatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaacgtggttacgtttactaccatatgttcgatccgtggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 156 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 157 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcacctttaacactcattacatccattgggtgcgccaggcccccggcaaaggtctcgagtgggtttcctctatcggtggtcagggcggtatgactctgtatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaacgtggttacgtttactaccatatgttcgatccgtggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 25 ДНК, кодирующая VL gatatcgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggtgaacgtgccaccctgagctgcagagcgagccagtctatcactcgtaactacctggcttggtaccagcagaaaccgggccaggccccgcgtctattaatctacggtgcttcttctcgtgcgaccggcattccggcgcgttttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctggaaccggaagactttgcggtgtattattgccagcagcattctatgtacccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 27 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatcgtgctgacccagagcccggcgaccctgagcctgagcccgggtgaacgtgccaccctgagctgcagagcgagccagtctatcactcgtaactacctggcttggtaccagcagaaaccgggccaggccccgcgtctattaatctacggtgcttcttctcgtgcgaccggcattccggcgcgttttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctggaaccggaagactttgcggtgtattattgccagcagcattctatgtacccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX08_DAPA SEQ ID NO: 4 HCDR1 (комбинированная) GFTFNTHYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (комбинированная) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (Kabat) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 8 HCDR1 (Chothia) GFTFNTH SEQ ID NO: 152 HCDR2 (Chothia) GGQGGM SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 10 HCDR1 (IMGT) GFTFNTHY SEQ ID NO: 153 HCDR2 (IMGT) IGGQGGMT SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 154 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 158 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctcctggagtcgggtggcggactggtgcagcctggcggatcactgcggctgtcatgtgccgcgagcgggtttactttcaacacccactacatccactgggtccgccaagctcccggaaagggactcgaatgggtgtcctccattggtggacagggcggcatgaccctttacgcggatagcgtgaaggggaggttcaccatctcccgcgacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgcttcgggccgaggacactgccgtgtactattgcgcaagagagcggggctacgtgtactaccacatgttcgacccatggggacagggaacgctggtcaccgtgtcctcc SEQ ID NO: 159 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 160 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctcctggagtcgggtggcggactggtgcagcctggcggatcactgcggctgtcatgtgccgcgagcgggtttactttcaacacccactacatccactgggtccgccaagctcccggaaagggactcgaatgggtgtcctccattggtggacagggcggcatgaccctttacgcggatagcgtgaaggggaggttcaccatctcccgcgacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgcttcgggccgaggacactgccgtgtactattgcgcaagagagcggggctacgtgtactaccacatgttcgacccatggggacagggaacgctggtcaccgtgtcctccgcctccactaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 110 ДНК, кодирующая VL gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaag SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 111 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX08_N30S_DAPA SEQ ID NO: 112 HCDR1 (комбинированная) GFTFSTHYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (комбинированная) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (Kabat) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 113 HCDR1 (Chothia) GFTFSTH SEQ ID NO: 152 HCDR2 (Chothia) GGQGGM SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 114 HCDR1 (IMGT) GFTFSTHY SEQ ID NO: 153 HCDR2 (IMGT) IGGQGGMT SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 161 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 162 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctcctggagtcgggtggcggactggtgcagcctggcggatcactgcggctgtcatgtgccgcgagcgggtttactttctccacccactacatccactgggtccgccaagctcccggaaagggactcgaatgggtgtcctccattggtggacagggcggcatgaccctttacgcggatagcgtgaaggggaggttcaccatctcccgcgacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgcttcgggccgaggacactgccgtgtactattgcgcaagagagcggggctacgtgtactaccacatgttcgacccatggggacagggaacgctggtcaccgtgtcctcc SEQ ID NO: 163 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 164 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctcctggagtcgggtggcggactggtgcagcctggcggatcactgcggctgtcatgtgccgcgagcgggtttactttctccacccactacatccactgggtccgccaagctcccggaaagggactcgaatgggtgtcctccattggtggacagggcggcatgaccctttacgcggatagcgtgaaggggaggttcaccatctcccgcgacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgcttcgggccgaggacactgccgtgtactattgcgcaagagagcggggctacgtgtactaccacatgttcgacccatggggacagggaacgctggtcaccgtgtcctccgcctccactaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 110 ДНК, кодирующая VL gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaag SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 111 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX08_N30Q_DAPA SEQ ID NO: 165 HCDR1 (комбинированная) GFTFQTHYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (комбинированная) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (комбинированная) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 7 HCDR1 (Kabat) THYIH SEQ ID NO: 151 HCDR2 (Kabat) SIGGQGGMTLYADSVKG SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Kabat) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 166 HCDR1 (Chothia) GFTFQTH SEQ ID NO: 152 HCDR2 (Chothia) GGQGGM SEQ ID NO: 6 HCDR3 (Chothia) ERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 167 HCDR1 (IMGT) GFTFQTHY SEQ ID NO: 153 HCDR2 (IMGT) IGGQGGMT SEQ ID NO: 12 HCDR3 (IMGT) ARERGYVYYHMFDP SEQ ID NO: 168 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFQTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 169 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctcctggagtcgggtggcggactggtgcagcctggcggatcactgcggctgtcatgtgccgcgagcgggtttactttccagacccactacatccactgggtccgccaagctcccggaaagggactcgaatgggtgtcctccattggtggacagggcggcatgaccctttacgcggatagcgtgaaggggaggttcaccatctcccgcgacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgcttcgggccgaggacactgccgtgtactattgcgcaagagagcggggctacgtgtactaccacatgttcgacccatggggacagggaacgctggtcaccgtgtcctcc SEQ ID NO: 170 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFQTHYIHWVRQAPGKGLEWVSSIGGQGGMTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERGYVYYHMFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 171 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctcctggagtcgggtggcggactggtgcagcctggcggatcactgcggctgtcatgtgccgcgagcgggtttactttccagacccactacatccactgggtccgccaagctcccggaaagggactcgaatgggtgtcctccattggtggacagggcggcatgaccctttacgcggatagcgtgaaggggaggttcaccatctcccgcgacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgcttcgggccgaggacactgccgtgtactattgcgcaagagagcggggctacgtgtactaccacatgttcgacccatggggacagggaacgctggtcaccgtgtcctccgcctccactaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 17 LCDR1 (комбинированная) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (комбинированная) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (комбинированная) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 17 LCDR1 (Kabat) RASQSITRNYLA SEQ ID NO: 18 LCDR2 (Kabat) GASSRAT SEQ ID NO: 19 LCDR3 (Kabat) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 20 LCDR1 (Chothia) SQSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (Chothia) GAS SEQ ID NO: 22 LCDR3 (Chothia) HSMYPR SEQ ID NO: 23 LCDR1 (IMGT) QSITRNY SEQ ID NO: 21 LCDR2 (IMGT) GAS SEQ ID NO: 19 LCDR3 (IMGT) QQHSMYPRT SEQ ID NO: 24 VL DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 110 ДНК, кодирующая VL gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaag SEQ ID NO: 26 Легкая цепь DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSITRNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQHSMYPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 111 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatcgtgctgactcagtcccctgcgactctgagcctgtcaccgggagaacgggccaccctctcttgccgcgcctcccaatccattactcggaactacctggcctggtatcagcagaagccaggacaggcccctaggcttctgatctacggggccagctcaagagcaactggcatcccggctcgcttctccggttcgggaagcggcaccgacttcaccctgacaatttcgtccctcgaacccgaggatttcgccgtgtactactgccaacagcactccatgtacccccggacctttgggcagggaaccaaagtcgagatcaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX09_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 38 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 40 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (комбинированная) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (Kabat) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 173 LCDR3 (Chothia) EWAKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (IMGT) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 174 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 175 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcaggaatgggctaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 176 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 177 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcaggaatgggctaaaccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX11_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 38 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 40 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (комбинированная) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (Kabat) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 179 LCDR3 (Chothia) SWTRPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (IMGT) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 180 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWTRPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 181 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagtcttggactcgtccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 182 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWTRPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 183 ДНК, кодирующая легкую цепь Gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagtcttggactcgtccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX12_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (комбинированная) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 29 HCDR2 (Kabat) AISSDGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 33 HCDR2 (Chothia) SSDGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 35 HCDR2 (IMGT) ISSDGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 37 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 38 ДНК, кодирующая VH caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctca SEQ ID NO: 39 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSDGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 40 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caggtgcaattgctggaaagcggcggtggcctggtgcagccgggtggcagcctgcgtctgagctgcgcggcgtccggattcaccttttcttcttactggatgaactgggtgcgccaggccccgggcaaaggtctcgagtgggtttccgctatctcttctgacggttcttacacctactatgcggatagcgtgaaaggccgctttaccatcagccgcgataattcgaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgtgcggaagatacggccgtgtattattgcgcgcgtgaccgttactctatgatctactcttacggtgctggtgctttcgattactggggccaaggcaccctggtgactgttagctcagcctccaccaagggtccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaagcagcggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgggtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (комбинированная) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (Kabat) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 185 LCDR3 (Chothia) IWMAPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (IMGT) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 186 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWMAPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 187 ДНК, кодирующая VL gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagatctggatggctccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaa SEQ ID NO: 188 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWMAPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 189 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatccagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgcagagccagccagggtatttcttcttacctggcttggtaccagcagaaaccgggcaaagcgccgaaactattaatctacactgcttctactctgcaaagcggcgtgccgagccgctttagcggcagcggatccggcaccgatttcaccctgaccattagctctctgcaaccggaagactttgcgacctattattgccagcagatctggatggctccgcgtacctttggccagggcacgaaagttgaaattaaacgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt XX13_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 190 HCDR2 (комбинированная) AISSKGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 190 HCDR2 (Kabat) AISSKGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 191 HCDR2 (Chothia) SSKGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 192 HCDR2 (IMGT) ISSKGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 193 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSKGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 194 ДНК, кодирующая VH caagttcagctccttgagtctggggggggcctggtgcaacctgggggctctctgcggctttcatgtgcggcctcagggttcactttcagctcatactggatgaattgggtacgccaagctccaggcaaaggactcgaatgggtaagcgctatatccagcaaagggagctatacctattacgcggattccgttaagggcaggttcactatatcccgcgacaactccaaaaatactttgtatctgcaaatgaattccctccgagccgaagataccgcagtatattactgtgcgagggacaggtactccatgatttacagctacggtgccggtgctttcgattattggggacaggggacacttgtgaccgtcagttct SEQ ID NO: 195 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSKGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 196 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcagctccttgagtctggggggggcctggtgcaacctgggggctctctgcggctttcatgtgcggcctcagggttcactttcagctcatactggatgaattgggtacgccaagctccaggcaaaggactcgaatgggtaagcgctatatccagcaaagggagctatacctattacgcggattccgttaagggcaggttcactatatcccgcgacaactccaaaaatactttgtatctgcaaatgaattccctccgagccgaagataccgcagtatattactgtgcgagggacaggtactccatgatttacagctacggtgccggtgctttcgattattggggacaggggacacttgtgaccgtcagttctgcaagtaccaaagggccgtctgttttcccattggctccctcatccaagagcacgagtggaggcaccgccgcgctgggatgccttgtgaaagactatttcccggagcccgtgaccgttagctggaacagcggcgctcttaccagtggcgttcacacattcccagctgttttgcagtcatccgggctctactctctctcatccgtggtcaccgtgccgtctagttctttgggcacccagacctacatctgtaacgtaaatcacaaacctagtaatactaaggtggacaagcgagttgaaccgaagagctgtgataagacacatacttgtccaccatgtccggcacccgaggcagcgggggggcccagtgtttttctcttcccacccaagcccaaagacacattgatgatctcacgaaccccagaggtaacttgtgtcgtggtagatgtaagccatgaggaccccgaagttaagttcaattggtatgttgacggtgtagaggtgcacaatgccaaaactaaaccccgggaggagcaatacaactcaacttacagagtcgtatccgtgctgaccgttttgcaccaggattggttgaatggtaaggaatacaaatgtaaagtgagcaataaagctctcccagcgcccatcgagaagaccattagcaaagccaagggtcaacccagggaaccccaggtatatacgctgccaccctcaagggaagagatgacaaagaatcaagtgtcactgacgtgtcttgtcaagggtttctatcctagcgacattgcggtggaatgggagtcaaatgggcaacccgagaacaactacaagactactcctcccgtcctggacagcgacggctccttcttcctgtatagtaaactgaccgtcgataaaagtaggtggcagcaggggaatgtctttagttgctctgtcatgcatgaggcgctccataaccactacacccaaaaatctttgagcttgagccctgggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (комбинированная) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (Kabat) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 135 LCDR3 (Chothia) TWRKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (IMGT) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 136 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 197 ДНК, кодирующая VL gacattcaaatgacacaaagtccgtccagtcttagtgcttctgtgggcgatagggtcaccatcacttgtcgggcgtctcaggggatcagctcttacttggcatggtatcaacaaaagccaggaaaagcacctaaattgcttatttatacagcgtccaccctccagtcaggagtgcctagtaggttctcaggctctgggtccggtactgacttcacgctgactatatcaagcttgcaacccgaagattttgcaacatactactgccaacagacatggaggaagccaagaactttcggtcagggaacgaaagttgagataaag SEQ ID NO: 138 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 198 ДНК, кодирующая легкую цепь gacattcaaatgacacaaagtccgtccagtcttagtgcttctgtgggcgatagggtcaccatcacttgtcgggcgtctcaggggatcagctcttacttggcatggtatcaacaaaagccaggaaaagcacctaaattgcttatttatacagcgtccaccctccagtcaggagtgcctagtaggttctcaggctctgggtccggtactgacttcacgctgactatatcaagcttgcaacccgaagattttgcaacatactactgccaacagacatggaggaagccaagaactttcggtcagggaacgaaagttgagataaagcgcactgtcgcagcaccttccgtgttcattttcccgccttccgacgagcagcttaaatcagggaccgcgagtgttgtttgcttgcttaataacttttacccacgggaagccaaagttcagtggaaggtggacaatgcactccaaagcgggaatagtcaggagtcagttactgagcaagatagtaaagactctacttactctttgagttcaaccttgaccctctcaaaagcggactacgagaagcataaagtgtacgcctgcgaggtgacgcatcaaggtttgtcttccccggttacgaagtcctttaataggggggaatgt XX14_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 190 HCDR2 (комбинированная) AISSKGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 190 HCDR2 (Kabat) AISSKGSYTYYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 191 HCDR2 (Chothia) SSKGSY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 192 HCDR2 (IMGT) ISSKGSYT SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 193 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSKGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 194 ДНК, кодирующая VH caagttcagctccttgagtctggggggggcctggtgcaacctgggggctctctgcggctttcatgtgcggcctcagggttcactttcagctcatactggatgaattgggtacgccaagctccaggcaaaggactcgaatgggtaagcgctatatccagcaaagggagctatacctattacgcggattccgttaagggcaggttcactatatcccgcgacaactccaaaaatactttgtatctgcaaatgaattccctccgagccgaagataccgcagtatattactgtgcgagggacaggtactccatgatttacagctacggtgccggtgctttcgattattggggacaggggacacttgtgaccgtcagttct SEQ ID NO: 195 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSAISSKGSYTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 196 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcagctccttgagtctggggggggcctggtgcaacctgggggctctctgcggctttcatgtgcggcctcagggttcactttcagctcatactggatgaattgggtacgccaagctccaggcaaaggactcgaatgggtaagcgctatatccagcaaagggagctatacctattacgcggattccgttaagggcaggttcactatatcccgcgacaactccaaaaatactttgtatctgcaaatgaattccctccgagccgaagataccgcagtatattactgtgcgagggacaggtactccatgatttacagctacggtgccggtgctttcgattattggggacaggggacacttgtgaccgtcagttctgcaagtaccaaagggccgtctgttttcccattggctccctcatccaagagcacgagtggaggcaccgccgcgctgggatgccttgtgaaagactatttcccggagcccgtgaccgttagctggaacagcggcgctcttaccagtggcgttcacacattcccagctgttttgcagtcatccgggctctactctctctcatccgtggtcaccgtgccgtctagttctttgggcacccagacctacatctgtaacgtaaatcacaaacctagtaatactaaggtggacaagcgagttgaaccgaagagctgtgataagacacatacttgtccaccatgtccggcacccgaggcagcgggggggcccagtgtttttctcttcccacccaagcccaaagacacattgatgatctcacgaaccccagaggtaacttgtgtcgtggtagatgtaagccatgaggaccccgaagttaagttcaattggtatgttgacggtgtagaggtgcacaatgccaaaactaaaccccgggaggagcaatacaactcaacttacagagtcgtatccgtgctgaccgttttgcaccaggattggttgaatggtaaggaatacaaatgtaaagtgagcaataaagctctcccagcgcccatcgagaagaccattagcaaagccaagggtcaacccagggaaccccaggtatatacgctgccaccctcaagggaagagatgacaaagaatcaagtgtcactgacgtgtcttgtcaagggtttctatcctagcgacattgcggtggaatgggagtcaaatgggcaacccgagaacaactacaagactactcctcccgtcctggacagcgacggctccttcttcctgtatagtaaactgaccgtcgataaaagtaggtggcagcaggggaatgtctttagttgctctgtcatgcatgaggcgctccataaccactacacccaaaaatctttgagcttgagccctgggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (комбинированная) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (Kabat) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 173 LCDR3 (Chothia) EWAKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (IMGT) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 174 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 199 ДНК, кодирующая VL gatatacagatgacgcaaagtccctctagtctttctgcaagtgtcggggacagagttaccattacctgcagagcgtcacaaggcatctctagttatctcgcgtggtaccaacagaagccaggtaaagcacctaaactgttgatttacacggcatcaacattgcagtcaggtgtcccctcccgatttagtggcagtggtagcggtacagattttactcttaccatttcatctcttcagccagaagattttgctacgtactactgtcaacaagaatgggctaaaccacgaacctttggacagggtacgaaggtcgaaataaaa SEQ ID NO: 176 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 200 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatacagatgacgcaaagtccctctagtctttctgcaagtgtcggggacagagttaccattacctgcagagcgtcacaaggcatctctagttatctcgcgtggtaccaacagaagccaggtaaagcacctaaactgttgatttacacggcatcaacattgcagtcaggtgtcccctcccgatttagtggcagtggtagcggtacagattttactcttaccatttcatctcttcagccagaagattttgctacgtactactgtcaacaagaatgggctaaaccacgaacctttggacagggtacgaaggtcgaaataaaacggaccgttgccgccccctccgtcttcatcttccccccgtctgacgagcagctcaaatccggcacagcttctgtagtctgcttgctgaataacttctacccaagagaagccaaagttcagtggaaggtcgataatgcattgcaatctggtaatagtcaggaatctgtgactgagcaggatagcaaagactcaacttacagcctctcttcaaccttgacgttgtccaaagcggattatgagaaacacaaggtgtacgcttgcgaggtgacgcatcaagggcttagttccccggtaaccaaatctttcaaccgaggtgaatgc XX15_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 201 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 ДНК, кодирующая VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc SEQ ID NO: 203 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (комбинированная) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (Kabat) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 127 LCDR3 (Chothia) EWVKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (IMGT) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 128 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 205 ДНК, кодирующая VL gacatacaaatgacgcaatctccgagtagcttgtcagcgtccgtaggcgaccgagtaacgattacgtgtagagcgagccagggaatttcatcttatttggcttggtatcagcaaaagccgggaaaagcacccaaactcctcatttatactgccagcacgttgcaaagcggcgttccgagtcggttctctggatcagggtccgggacggacttcaccttgacgatttcatctttgcaacctgaagattttgcaacatactactgtcaacaggagtgggtgaagccaaggaccttcggacaaggcacgaaggtcgaaatcaag SEQ ID NO: 130 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 206 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatacaaatgacgcaatctccgagtagcttgtcagcgtccgtaggcgaccgagtaacgattacgtgtagagcgagccagggaatttcatcttatttggcttggtatcagcaaaagccgggaaaagcacccaaactcctcatttatactgccagcacgttgcaaagcggcgttccgagtcggttctctggatcagggtccgggacggacttcaccttgacgatttcatctttgcaacctgaagattttgcaacatactactgtcaacaggagtgggtgaagccaaggaccttcggacaaggcacgaaggtcgaaatcaagcgaaccgtggcagctccgtccgtgtttatttttccgccttccgacgaacaacttaaaagtggaacagcctctgtcgtctgtctccttaacaacttctaccccagggaagctaaagtacagtggaaggtagataacgctctgcaaagtggtaattctcaggagagcgtcacggaacaggactccaaagactccacctattctctgagctctacactgacgctcagcaaggcagactacgaaaagcacaaagtatatgcgtgtgaggtgacgcatcaaggccttagcagtccagttacaaaaagttttaacaggggagaatgc XX15_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 207 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc SEQ ID NO: 208 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 209 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (комбинированная) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (Kabat) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 127 LCDR3 (Chothia) EWVKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 126 LCDR3 (IMGT) QQEWVKPRT SEQ ID NO: 128 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 210 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaagaatgggtgaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 130 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWVKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 211 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaagaatgggtgaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX16_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 201 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 ДНК, кодирующая VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc SEQ ID NO: 203 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (комбинированная) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (Kabat) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 135 LCDR3 (Chothia) TWRKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (IMGT) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 136 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 197 ДНК, кодирующая VL gacattcaaatgacacaaagtccgtccagtcttagtgcttctgtgggcgatagggtcaccatcacttgtcgggcgtctcaggggatcagctcttacttggcatggtatcaacaaaagccaggaaaagcacctaaattgcttatttatacagcgtccaccctccagtcaggagtgcctagtaggttctcaggctctgggtccggtactgacttcacgctgactatatcaagcttgcaacccgaagattttgcaacatactactgccaacagacatggaggaagccaagaactttcggtcagggaacgaaagttgagataaag SEQ ID NO: 138 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 198 ДНК, кодирующая легкую цепь gacattcaaatgacacaaagtccgtccagtcttagtgcttctgtgggcgatagggtcaccatcacttgtcgggcgtctcaggggatcagctcttacttggcatggtatcaacaaaagccaggaaaagcacctaaattgcttatttatacagcgtccaccctccagtcaggagtgcctagtaggttctcaggctctgggtccggtactgacttcacgctgactatatcaagcttgcaacccgaagattttgcaacatactactgccaacagacatggaggaagccaagaactttcggtcagggaacgaaagttgagataaagcgcactgtcgcagcaccttccgtgttcattttcccgccttccgacgagcagcttaaatcagggaccgcgagtgttgtttgcttgcttaataacttttacccacgggaagccaaagttcagtggaaggtggacaatgcactccaaagcgggaatagtcaggagtcagttactgagcaagatagtaaagactctacttactctttgagttcaaccttgaccctctcaaaagcggactacgagaagcataaagtgtacgcctgcgaggtgacgcatcaaggtttgtcttccccggttacgaagtcctttaataggggggaatgt XX16_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 207 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc SEQ ID NO: 208 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 209 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (комбинированная) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (Kabat) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 135 LCDR3 (Chothia) TWRKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 134 LCDR3 (IMGT) QQTWRKPRT SEQ ID NO: 136 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 143 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaacctggcggaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 138 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTWRKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 144 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaacctggcggaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX17_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 201 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 ДНК, кодирующая VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc SEQ ID NO: 203 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (комбинированная) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (Kabat) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 146 LCDR3 (Chothia) IWTVPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (IMGT) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 147 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWTVPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 212 ДНК, кодирующая VL gacatacagatgactcagagtccttcctccctcagtgcttcagtgggtgatcgcgtgacgatcacgtgcagagcctcacaagggatctccagttacctggcctggtatcaacaaaaaccaggcaaggcgcctaagctgttgatatatacggcatctacattgcagtctggggtaccaagtcgattcagtggttctggctcaggcactgactttacccttacaatatcaagtcttcagccggaggatttcgcaacttactattgccagcagatttggacggtgccgcgcactttcggtcagggaacaaaggtggaaataaaa SEQ ID NO: 149 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWTVPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 213 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatacagatgactcagagtccttcctccctcagtgcttcagtgggtgatcgcgtgacgatcacgtgcagagcctcacaagggatctccagttacctggcctggtatcaacaaaaaccaggcaaggcgcctaagctgttgatatatacggcatctacattgcagtctggggtaccaagtcgattcagtggttctggctcaggcactgactttacccttacaatatcaagtcttcagccggaggatttcgcaacttactattgccagcagatttggacggtgccgcgcactttcggtcagggaacaaaggtggaaataaaaagaacggtcgcagcaccgagtgttttcatcttccctccctccgacgagcagcttaaaagcggtacagccagcgtagtgtgtttgttgaataatttttatccacgcgaagcaaaagttcagtggaaggtagacaacgcattgcaaagcggaaattcccaagaaagtgttacggagcaagacagtaaggactctacatattccttgtcatcaacactcacccttagtaaagcagattacgagaaacacaaggtctatgcatgtgaggtaacgcatcagggcctctccagtcccgtcaccaagtccttcaacaggggtgagtgc XX17_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 207 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc SEQ ID NO: 208 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 209 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (комбинированная) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (Kabat) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 146 LCDR3 (Chothia) IWTVPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 145 LCDR3 (IMGT) QQIWTVPRT SEQ ID NO: 147 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWTVPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 214 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaatctggaccgtgcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 149 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWTVPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 215 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaatctggaccgtgcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX18_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 201 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 ДНК, кодирующая VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc SEQ ID NO: 203 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (комбинированная) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (Kabat) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 173 LCDR3 (Chothia) EWAKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (IMGT) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 174 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 199 ДНК, кодирующая VL gatatacagatgacgcaaagtccctctagtctttctgcaagtgtcggggacagagttaccattacctgcagagcgtcacaaggcatctctagttatctcgcgtggtaccaacagaagccaggtaaagcacctaaactgttgatttacacggcatcaacattgcagtcaggtgtcccctcccgatttagtggcagtggtagcggtacagattttactcttaccatttcatctcttcagccagaagattttgctacgtactactgtcaacaagaatgggctaaaccacgaacctttggacagggtacgaaggtcgaaataaaa SEQ ID NO: 176 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 200 ДНК, кодирующая легкую цепь gatatacagatgacgcaaagtccctctagtctttctgcaagtgtcggggacagagttaccattacctgcagagcgtcacaaggcatctctagttatctcgcgtggtaccaacagaagccaggtaaagcacctaaactgttgatttacacggcatcaacattgcagtcaggtgtcccctcccgatttagtggcagtggtagcggtacagattttactcttaccatttcatctcttcagccagaagattttgctacgtactactgtcaacaagaatgggctaaaccacgaacctttggacagggtacgaaggtcgaaataaaacggaccgttgccgccccctccgtcttcatcttccccccgtctgacgagcagctcaaatccggcacagcttctgtagtctgcttgctgaataacttctacccaagagaagccaaagttcagtggaaggtcgataatgcattgcaatctggtaatagtcaggaatctgtgactgagcaggatagcaaagactcaacttacagcctctcttcaaccttgacgttgtccaaagcggattatgagaaacacaaggtgtacgcttgcgaggtgacgcatcaagggcttagttccccggtaaccaaatctttcaaccgaggtgaatgc XX18_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 207 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc SEQ ID NO: 208 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 209 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (комбинированная) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (Kabat) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 173 LCDR3 (Chothia) EWAKPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 172 LCDR3 (IMGT) QQEWAKPRT SEQ ID NO: 174 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 216 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaagaatgggccaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 176 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQEWAKPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 217 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaagaatgggccaagcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX19_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 201 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 ДНК, кодирующая VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc SEQ ID NO: 203 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (комбинированная) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (Kabat) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 179 LCDR3 (Chothia) SWTRPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (IMGT) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 180 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWTRPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 218 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacgcaatctccgtcttccttgtcagctagtgtaggagaccgcgtcacaattacctgtagagccagccaggggatttcctcataccttgcatggtaccagcaaaagccaggcaaagcccccaaactgctgatctacaccgcgtctaccttgcaatctggtgtgccgtcacgcttttccggctctggctcaggtactgatttcacattgacgatctcaagtctccagccggaagacttcgcaacttactactgccaacaatcctggacgaggccgaggactttcgggcagggaacaaaggttgaaattaaa SEQ ID NO: 182 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWTRPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 219 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacgcaatctccgtcttccttgtcagctagtgtaggagaccgcgtcacaattacctgtagagccagccaggggatttcctcataccttgcatggtaccagcaaaagccaggcaaagcccccaaactgctgatctacaccgcgtctaccttgcaatctggtgtgccgtcacgcttttccggctctggctcaggtactgatttcacattgacgatctcaagtctccagccggaagacttcgcaacttactactgccaacaatcctggacgaggccgaggactttcgggcagggaacaaaggttgaaattaaaagaacagtcgcagcaccaagtgtttttatttttccaccctcagacgagcagctcaagtctggcaccgcgagcgtagtatgtttgttgaataatttttaccctagggaagctaaggtacagtggaaagtggataatgctctccaaagtggcaactcccaggaatcagtgactgagcaagattcaaaggacagcacgtattctctttcttctacgcttactctctctaaggccgactacgaaaaacacaaagtttacgcttgcgaggttacccaccaggggctgtcctcaccagtaacgaaaagttttaaccggggcgagtgt XX19_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 207 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc SEQ ID NO: 208 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 209 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (комбинированная) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (Kabat) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 179 LCDR3 (Chothia) SWTRPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 178 LCDR3 (IMGT) QQSWTRPRT SEQ ID NO: 180 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWTRPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 220 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaagctggaccaggcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 182 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSWTRPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 221 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaagctggaccaggcccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc XX20_LALA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 201 VH QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 202 ДНК, кодирующая VH caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagc SEQ ID NO: 203 Тяжелая цепь QVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 204 ДНК, кодирующая тяжелую цепь caagttcaattgctggaaagcggaggtggacttgtccaacctggagggtcactccgactgtcttgcgctgcatcaggattcacctttagtagctattggatgaactgggtccggcaggctcctgggaaagggcttgagtgggtaagtgtcattgaatcaaagggcaactacatcttttatgctgattctgtaaagggtaggttcaccatctccagggacaattcaaaaaatactttgtatctgcagatgaactctctcagggcagaagacacggccgtttattactgcgcccgcgatcgatacagcatgatatactcctacggcgcaggagcttttgactactggggtcaaggcacacttgttactgtcagtagcgcctcaacgaaaggaccgtccgtgtttcctcttgctcctagctccaaatccacctcaggtggaacggccgccctggggtgcctggtaaaggactatttcccagagccagttactgtgtcttggaattctggtgcattgacaagtggcgtacacacttttcccgcggtcctccaatctagtggtctgtactcactgtcctccgttgtgactgtcccaagtagctcacttggcacacagacttacatctgtaatgttaatcataagccgtcaaacacgaaggtggataagagggtagaacctaagtcatgtgacaaaacgcatacttgccccccctgccctgcgccggaagccgctggcggaccctccgtattcttgttccctccaaagccaaaggacactctgatgattagccggacaccggaggtcacttgtgttgtagttgacgtcagccatgaggatcctgaggtgaaatttaattggtacgtggacggggttgaagtccacaatgctaaaactaaacctagggaagagcaatataatagtacatacagggttgtcagtgtgctgaccgttctccatcaggactggctgaacggcaaggaatacaagtgcaaggtcagcaacaaggccttgccggcccccatcgagaagacgatctccaaagccaaggggcaaccccgagaaccgcaggtatacacgctcccccctagtagagaagagatgacaaagaatcaagtttccttgacgtgccttgtgaaaggcttctaccctagtgacatcgcagtcgaatgggagagcaacgggcagccggagaataactataaaacaaccccccccgtgcttgactcagacgggtcattttttctgtatagcaaattgactgttgataaatcacggtggcaacaaggaaacgtgtttagttgcagcgtaatgcacgaagctctccacaatcactatactcaaaagtcactgtcactctcccctggcaag SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (комбинированная) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (Kabat) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 185 LCDR3 (Chothia) IWMAPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (IMGT) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 186 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWMAPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 222 ДНК, кодирующая VL gacattcaaatgactcagtctccctcatctttgtcagcatcagttggggacagggtgacaatcacatgccgagcctcacaggggatttctagctatcttgcatggtaccaacagaagcccggcaaagcccccaagcttttgatatatacggcatccactcttcagagcggagtacccagtaggtttagtggctccgggagtggtacggactttactctgacgatttcctcccttcaacctgaagactttgcaacgtattactgtcagcaaatatggatggctcccagaacgtttggtcaaggtactaaagttgaaataaag SEQ ID NO: 188 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWMAPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 223 ДНК, кодирующая легкую цепь gacattcaaatgactcagtctccctcatctttgtcagcatcagttggggacagggtgacaatcacatgccgagcctcacaggggatttctagctatcttgcatggtaccaacagaagcccggcaaagcccccaagcttttgatatatacggcatccactcttcagagcggagtacccagtaggtttagtggctccgggagtggtacggactttactctgacgatttcctcccttcaacctgaagactttgcaacgtattactgtcagcaaatatggatggctcccagaacgtttggtcaaggtactaaagttgaaataaagcgaactgtagcagcacctagtgtatttatcttccccccttctgatgaacagttgaagtccgggacggcttccgtcgtatgtctcctgaacaacttttacccaagggaggcaaaggtgcaatggaaggtggataatgcactccagagtggcaatagccaagaatcagtaaccgaacaggattccaaggattctacctacagcctttcctctacgcttacattgagcaaggcggactatgaaaagcataaggtgtatgcgtgcgaagtaacacaccagggtctcagcagtccagttacgaagtctttcaatcggggagaatgt XX20_DAPA SEQ ID NO: 28 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (комбинированная) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (комбинированная) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 31 HCDR1 (Kabat) SYWMN SEQ ID NO: 119 HCDR2 (Kabat) VIESKGNYIFYADSVKG SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Kabat) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 120 HCDR2 (Chothia) ESKGNY SEQ ID NO: 30 HCDR3 (Chothia) DRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 121 HCDR2 (IMGT) IESKGNYI SEQ ID NO: 36 HCDR3 (IMGT) ARDRYSMIYSYGAGAFDY SEQ ID NO: 122 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 207 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctcc SEQ ID NO: 208 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSVIESKGNYIFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRYSMIYSYGAGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 209 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaatccggcggaggtctggtccagcctggaggttccctgcgcctgtcatgcgcagcctccggattcaccttttcgtcgtactggatgaactgggtcagacaggctcctggaaagggcctggaatgggtgtctgtgattgaatccaaggggaactacatcttctacgcggacagcgtgaagggccggttcactatcagcagagacaacagcaagaacaccctgtacctccaaatgaactcgctgagggccgaagatactgccgtgtactactgtgcccgcgatcgctactcgatgatctacagctatggtgccggagcgttcgattactggggacagggaaccctcgtgaccgtcagctccgcctcaaccaagggcccgtcagtgttcccgctggctccatcgtcgaagtccacctccggaggaaccgcagcactcggttgcctggtcaaggactacttccctgagccagtgaccgtgtcgtggaacagcggagccctgacttccggcgtgcacacttttcccgcggtgctgcagtcctccggtctgtactccctttcgtccgtggtcaccgtgccgtcgtctagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagccgtccaacaccaaagtggataagcgggtggagccgaagtcctgcgataagacacacacgtgcccgccatgtccagcgcctgaattgcttggcggaccttccgtgttcctgttcccgcctaagcccaaggacaccttgatgattagccggactcccgaagtcacctgtgtggtggtggcagtgtcccacgaggaccccgaggtcaagtttaattggtacgtggacggcgtcgaagtgcacaacgccaagactaagccccgggaggaacagtacaacagcacctaccgggtcgtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaatgggaaagagtacaagtgcaaagtgtccaacaaggccttggccgctcctatcgaaaaaactatcagcaaggctaagggacagccgagggaaccccaagtctacaccctgcccccttcacgcgaagagatgaccaagaatcaagtgtcgctgacctgcctcgtcaagggattctacccctccgacattgcggtggagtgggagtccaacggccagcccgagaacaactacaagactactccgcccgtgctggactccgacggcagcttcttcctgtattccaagctgaccgtggacaagtcccggtggcagcaaggaaacgtgttctcctgctcggtcatgcacgaagccctgcacaaccactatacgcagaagtccctgtccttgagcccggggaaa SEQ ID NO: 41 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (комбинированная) TASTLQS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (комбинированная) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 41 LCDR1 (Kabat) RASQGISSYLA SEQ ID NO: 42 LCDR2 (Kabat) TASTLQS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (Kabat) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 44 LCDR1 (Chothia) SQGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (Chothia) TAS SEQ ID NO: 185 LCDR3 (Chothia) IWMAPR SEQ ID NO: 47 LCDR1 (IMGT) QGISSY SEQ ID NO: 45 LCDR2 (IMGT) TAS SEQ ID NO: 184 LCDR3 (IMGT) QQIWMAPRT SEQ ID NO: 186 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWMAPRTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 224 ДНК, кодирующая VL gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaatctggatggcccccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaag SEQ ID NO: 188 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIWMAPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 225 ДНК, кодирующая легкую цепь gacatccagatgacccagtctccgtcctccctgtccgcatcagtgggggacagagtgaccatcacttgtcgggcctcccaaggcatctcgtcatacctggcctggtatcagcagaaacccggaaaggctccaaagctgctcatctacaccgcctcgactctgcaatccggagtgccttcccgcttctccggatccggttcgggaaccgacttcaccctcaccattagcagccttcagccggaagatttcgcgacctactactgccagcaaatctggatggcccccaggacatttggccagggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc YY01_LALA SEQ ID NO: 226 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYWIS SEQ ID NO: 227 HCDR2 (комбинированная) NIKQSGSETYYVESVKG SEQ ID NO: 228 HCDR3 (комбинированная) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 229 HCDR1 (Kabat) SYWIS SEQ ID NO: 227 HCDR2 (Kabat) NIKQSGSETYYVESVKG SEQ ID NO: 228 HCDR3 (Kabat) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 230 HCDR2 (Chothia) KQSGSE SEQ ID NO: 228 HCDR3 (Chothia) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 34 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYW SEQ ID NO: 231 HCDR2 (IMGT) IKQSGSET SEQ ID NO: 232 HCDR3 (IMGT) ARSLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 233 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWISWVRQAPGKGLEWVANIKQSGSETYYVESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLRRRSTEHAGFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 234 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttacctttagcagctattggattagctgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggtggcgaacatcaaacagagcggcagcgagacctactatgtggagagcgtgaaaggccgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtagcctgcgtcgtcgtagcactgagcacgcaggattcgacgtttggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 235 Тяжелая цепь EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWISWVRQAPGKGLEWVANIKQSGSETYYVESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLRRRSTEHAGFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 236 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttacctttagcagctattggattagctgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggtggcgaacatcaaacagagcggcagcgagacctactatgtggagagcgtgaaaggccgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtagcctgcgtcgtcgtagcactgagcacgcaggattcgacgtttggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 237 LCDR1 (комбинированная) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (комбинированная) AASTLQS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (комбинированная) QQADKFPYT SEQ ID NO: 237 LCDR1 (Kabat) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (Kabat) AASTLQS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (Kabat) QQADKFPYT SEQ ID NO: 240 LCDR1 (Chothia) SQGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (Chothia) AAS SEQ ID NO: 242 LCDR3 (Chothia) ADKFPY SEQ ID NO: 243 LCDR1 (IMGT) QGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (IMGT) AAS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (IMGT) QQADKFPYT SEQ ID NO: 244 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQADKFPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 245 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcaggctgacaaattcccgtacaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaag SEQ ID NO: 246 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQADKFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 247 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcaggctgacaaattcccgtacaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaagcggaccgtggccgctccctccgtgttcatcttcccacccagcgacgagcagctgaagtccggcacagccagcgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctccagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt YY02_LALA SEQ ID NO: 248 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYSMN SEQ ID NO: 249 HCDR2 (комбинированная) SISSSSSYIYYADSVKG SEQ ID NO: 250 HCDR3 (комбинированная) SGYRGVYGFDY SEQ ID NO: 251 HCDR1 (Kabat) SYSMN SEQ ID NO: 249 HCDR2 (Kabat) SISSSSSYIYYADSVKG SEQ ID NO: 250 HCDR3 (Kabat) SGYRGVYGFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 252 HCDR2 (Chothia) SSSSSY SEQ ID NO: 250 HCDR3 (Chothia) SGYRGVYGFDY SEQ ID NO: 253 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYS SEQ ID NO: 254 HCDR2 (IMGT) ISSSSSYI SEQ ID NO: 255 HCDR3 (IMGT) ARSGYRGVYGFDY SEQ ID NO: 256 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYRGVYGFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 257 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgaaaccaggcggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttacctttagcagctatagcatgaactgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggttagcagcatcagcagcagtagcagctatatctattacgccgatagcgtgaaaggccgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgaagcggatatcgtggagtttacggatttgattattggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 258 Тяжелая цепь EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYRGVYGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 259 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgaaaccaggcggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttacctttagcagctatagcatgaactgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggttagcagcatcagcagcagtagcagctatatctattacgccgatagcgtgaaaggccgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgaagcggatatcgtggagtttacggatttgattattggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 260 LCDR1 (комбинированная) RASQGISSWLA SEQ ID NO: 261 LCDR2 (комбинированная) AASSLQS SEQ ID NO: 262 LCDR3 (комбинированная) QQYYHSPLT SEQ ID NO: 260 LCDR1 (Kabat) RASQGISSWLA SEQ ID NO: 261 LCDR2 (Kabat) AASSLQS SEQ ID NO: 262 LCDR3 (Kabat) QQYYHSPLT SEQ ID NO: 263 LCDR1 (Chothia) SQGISSW SEQ ID NO: 241 LCDR2 (Chothia) AAS SEQ ID NO: 264 LCDR3 (Chothia) YYHSPL SEQ ID NO: 265 LCDR1 (IMGT) QGISSW SEQ ID NO: 241 LCDR2 (IMGT) AAS SEQ ID NO: 262 LCDR3 (IMGT) QQYYHSPLT SEQ ID NO: 266 VL DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYHSPLTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 267 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacccagagcccgagcagcgttagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagtcagggcattagcagctggctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagccccgaaactgctgatctatgccgccagcagcctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagtctgcaaccggaagactttgccacctattattgccagcagtactaccattctccgctgaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaag SEQ ID NO: 268 Легкая цепь DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYHSPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 269 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacccagagcccgagcagcgttagcgccagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagtcagggcattagcagctggctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagccccgaaactgctgatctatgccgccagcagcctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagtctgcaaccggaagactttgccacctattattgccagcagtactaccattctccgctgaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaagcggaccgtggccgctccctccgtgttcatcttcccacccagcgacgagcagctgaagtccggcacagccagcgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctccagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt YY03_LALA SEQ ID NO: 270 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYAIS SEQ ID NO: 271 HCDR2 (комбинированная) AISGSGGSTYYAESVKG SEQ ID NO: 272 HCDR3 (комбинированная) ESGYVYYLKFDY SEQ ID NO: 273 HCDR1 (Kabat) SYAIS SEQ ID NO: 271 HCDR2 (Kabat) AISGSGGSTYYAESVKG SEQ ID NO: 272 HCDR3 (Kabat) ESGYVYYLKFDY SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 274 HCDR2 (Chothia) SGSGGS SEQ ID NO: 272 HCDR3 (Chothia) ESGYVYYLKFDY SEQ ID NO: 275 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYA SEQ ID NO: 276 HCDR2 (IMGT) ISGSGGST SEQ ID NO: 277 HCDR3 (IMGT) ARESGYVYYLKFDY SEQ ID NO: 278 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAISWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARESGYVYYLKFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 279 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcggctttacctttagcagctatgccattagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcgccattagcggcagcggtggcagcacctattatgccgagagcgtgaaaggtcgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgtgagagcggatacgtttactatctgaaattcgattattggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 280 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAISWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARESGYVYYLKFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 281 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcggctttacctttagcagctatgccattagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcgccattagcggcagcggtggcagcacctattatgccgagagcgtgaaaggtcgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgtgagagcggatacgtttactatctgaaattcgattattggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 282 LCDR1 (комбинированная) RASQSISSYLN SEQ ID NO: 261 LCDR2 (комбинированная) AASSLQS SEQ ID NO: 283 LCDR3 (комбинированная) QQHVRVPIT SEQ ID NO: 282 LCDR1 (Kabat) RASQSISSYLN SEQ ID NO: 261 LCDR2 (Kabat) AASSLQS SEQ ID NO: 283 LCDR3 (Kabat) QQHVRVPIT SEQ ID NO: 284 LCDR1 (Chothia) SQSISSY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (Chothia) AAS SEQ ID NO: 285 LCDR3 (Chothia) HVRVPI SEQ ID NO: 286 LCDR1 (IMGT) QSISSY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (IMGT) AAS SEQ ID NO: 283 LCDR3 (IMGT) QQHVRVPIT SEQ ID NO: 287 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHVRVPITFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 288 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggtgatcgcgtgaccattacctgtcgcgcaagccagagcattagcagctatctgaactggtatcagcagaaaccaggcaaagccccaaaactgctgatttatgccgcaagcagcctgcaaagcggtgtgccgagccgctttagcggcagcggtagcggcaccgattttaccctgaccattagtagcctgcaaccggaagactttgccacctattattgccagcagcatgttcgtgttccgatcaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaag SEQ ID NO: 289 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHVRVPITFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 290 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgccagcgtgggtgatcgcgtgaccattacctgtcgcgcaagccagagcattagcagctatctgaactggtatcagcagaaaccaggcaaagccccaaaactgctgatttatgccgcaagcagcctgcaaagcggtgtgccgagccgctttagcggcagcggtagcggcaccgattttaccctgaccattagtagcctgcaaccggaagactttgccacctattattgccagcagcatgttcgtgttccgatcaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaagcggaccgtggccgctccctccgtgttcatcttcccacccagcgacgagcagctgaagtccggcacagccagcgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctccagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt YY04_LALA SEQ ID NO: 291 HCDR1 (комбинированная) GFTFSNYWIS SEQ ID NO: 292 HCDR2 (комбинированная) RIKSKTYGGTTDYAEPVKG SEQ ID NO: 293 HCDR3 (комбинированная) EKYSIRARGHGDYGFDV SEQ ID NO: 294 HCDR1 (Kabat) NYWIS SEQ ID NO: 292 HCDR2 (Kabat) RIKSKTYGGTTDYAEPVKG SEQ ID NO: 293 HCDR3 (Kabat) EKYSIRARGHGDYGFDV SEQ ID NO: 295 HCDR1 (Chothia) GFTFSNY SEQ ID NO: 296 HCDR2 (Chothia) KSKTYGGT SEQ ID NO: 293 HCDR3 (Chothia) EKYSIRARGHGDYGFDV SEQ ID NO: 297 HCDR1 (IMGT) GFTFSNYW SEQ ID NO: 298 HCDR2 (IMGT) IKSKTYGGTT SEQ ID NO: 299 HCDR3 (IMGT) AREKYSIRARGHGDYGFDV SEQ ID NO: 300 VH EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYWISWVRQAPGKGLEWVGRIKSKTYGGTTDYAEPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCAREKYSIRARGHGDYGFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 301 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgaaaccaggcggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttacctttagcaactattggattagctgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggttggccgcatcaaaagcaaaacctatggcggcaccaccgattatgccgagccagtgaaaggccgctttaccattagccgcgacgatagcaaaaacaccctgtacctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtgagaaatattccatccgtgcacgtggtcacggagactacggatttgatgtgtggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 302 Тяжелая цепь EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNYWISWVRQAPGKGLEWVGRIKSKTYGGTTDYAEPVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCAREKYSIRARGHGDYGFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 303 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgaaaccaggcggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttacctttagcaactattggattagctgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggttggccgcatcaaaagcaaaacctatggcggcaccaccgattatgccgagccagtgaaaggccgctttaccattagccgcgacgatagcaaaaacaccctgtacctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtgagaaatattccatccgtgcacgtggtcacggagactacggatttgatgtgtggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 237 LCDR1 (комбинированная) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (комбинированная) AASTLQS SEQ ID NO: 304 LCDR3 (комбинированная) QQGYHAPFT SEQ ID NO: 237 LCDR1 (Kabat) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (Kabat) AASTLQS SEQ ID NO: 304 LCDR3 (Kabat) QQGYHAPFT SEQ ID NO: 240 LCDR1 (Chothia) SQGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (Chothia) AAS SEQ ID NO: 305 LCDR3 (Chothia) GYHAPF SEQ ID NO: 243 LCDR1 (IMGT) QGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (IMGT) AAS SEQ ID NO: 304 LCDR3 (IMGT) QQGYHAPFT SEQ ID NO: 306 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGYHAPFTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 307 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcagggttaccatgctccgttcaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaag SEQ ID NO: 308 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGYHAPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 309 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcagggttaccatgctccgttcaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaagcggaccgtggccgctccctccgtgttcatcttcccacccagcgacgagcagctgaagtccggcacagccagcgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctccagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt YY05_LALA SEQ ID NO: 310 HCDR1 (комбинированная) GYSFTSYWIS SEQ ID NO: 311 HCDR2 (комбинированная) IIYPGTSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 312 HCDR3 (комбинированная) GAVAGQLGFDH SEQ ID NO: 229 HCDR1 (Kabat) SYWIS SEQ ID NO: 311 HCDR2 (Kabat) IIYPGTSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 312 HCDR3 (Kabat) GAVAGQLGFDH SEQ ID NO: 80 HCDR1 (Chothia) GYSFTSY SEQ ID NO: 313 HCDR2 (Chothia) YPGTSY SEQ ID NO: 312 HCDR3 (Chothia) GAVAGQLGFDH SEQ ID NO: 82 HCDR1 (IMGT) GYSFTSYW SEQ ID NO: 314 HCDR2 (IMGT) IYPGTSYT SEQ ID NO: 315 HCDR3 (IMGT) ARGAVAGQLGFDH SEQ ID NO: 316 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIYPGTSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGAVAGQLGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 317 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtgcagagcggtgccgaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaatcagctgcaaaggcagcggctatagctttaccagctattggattagctgggttcgccagatgccgggcaaaggcctggaatggatgggcattatctatccgggcaccagctatacccgctatagcccgagctttcagggccaggttacaattagcgccgacaaaagcatcagcaccgcctatctgcaatggagcagcctgaaagccagcgataccgccatgtattattgcgcgcgtggtgcagttgcaggacaactgggatttgatcactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 318 Тяжелая цепь EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIYPGTSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGAVAGQLGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 319 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtgcagagcggtgccgaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaatcagctgcaaaggcagcggctatagctttaccagctattggattagctgggttcgccagatgccgggcaaaggcctggaatggatgggcattatctatccgggcaccagctatacccgctatagcccgagctttcagggccaggttacaattagcgccgacaaaagcatcagcaccgcctatctgcaatggagcagcctgaaagccagcgataccgccatgtattattgcgcgcgtggtgcagttgcaggacaactgggatttgatcactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 320 LCDR1 (комбинированная) TGSSSNIGAGYDVH SEQ ID NO: 321 LCDR2 (комбинированная) GNSNRPS SEQ ID NO: 322 LCDR3 (комбинированная) QSYYTSSHGPV SEQ ID NO: 320 LCDR1 (Kabat) TGSSSNIGAGYDVH SEQ ID NO: 321 LCDR2 (Kabat) GNSNRPS SEQ ID NO: 322 LCDR3 (Kabat) QSYYTSSHGPV SEQ ID NO: 323 LCDR1 (Chothia) SSSNIGAGYD SEQ ID NO: 324 LCDR2 (Chothia) GNS SEQ ID NO: 325 LCDR3 (Chothia) YYTSSHGP SEQ ID NO: 326 LCDR1 (IMGT) SSNIGAGYD SEQ ID NO: 324 LCDR2 (IMGT) GNS SEQ ID NO: 322 LCDR3 (IMGT) QSYYTSSHGPV SEQ ID NO: 327 VL QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYYTSSHGPVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 328 ДНК, кодирующая VL cagagcgtgctgacccagccaccaagcgtgagcggtgcaccaggtcagcgcgtgaccattagctgcaccggcagcagcagcaacattggcgcaggctatgatgtgcattggtatcagcagctgccaggcaccgcaccgaaactgctgatttatggcaacagcaatcgcccaagcggtgtgccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggtctgcaagccgaagacgaagccgattattactgccagtcttactacacttcttctcatggtccggtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 329 Легкая цепь QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYYTSSHGPVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 330 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgtgctgacccagccaccaagcgtgagcggtgcaccaggtcagcgcgtgaccattagctgcaccggcagcagcagcaacattggcgcaggctatgatgtgcattggtatcagcagctgccaggcaccgcaccgaaactgctgatttatggcaacagcaatcgcccaagcggtgtgccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggtctgcaagccgaagacgaagccgattattactgccagtcttactacacttcttctcatggtccggtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc YY06_LALA SEQ ID NO: 270 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYAIS SEQ ID NO: 271 HCDR2 (комбинированная) AISGSGGSTYYAESVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (комбинированная) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 273 HCDR1 (Kabat) SYAIS SEQ ID NO: 271 HCDR2 (Kabat) AISGSGGSTYYAESVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Kabat) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 274 HCDR2 (Chothia) SGSGGS SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Chothia) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 275 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYA SEQ ID NO: 276 HCDR2 (IMGT) ISGSGGST SEQ ID NO: 332 HCDR3 (IMGT) ARPYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 333 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAISWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 334 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcggctttacctttagcagctatgccattagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcgccattagcggcagcggtggcagcacctattatgccgagagcgtgaaaggtcgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 335 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAISWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 336 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcggctttacctttagcagctatgccattagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcgccattagcggcagcggtggcagcacctattatgccgagagcgtgaaaggtcgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 337 LCDR1 (комбинированная) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (комбинированная) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (комбинированная) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 337 LCDR1 (Kabat) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (Kabat) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (Kabat) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 340 LCDR1 (Chothia) TSSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (Chothia) EGS SEQ ID NO: 342 LCDR3 (Chothia) YGFHIVVV SEQ ID NO: 343 LCDR1 (IMGT) SSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (IMGT) EGS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (IMGT) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 344 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 345 ДНК, кодирующая VL cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 346 Легкая цепь QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 347 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc YY07_LALA SEQ ID NO: 310 HCDR1 (комбинированная) GYSFTSYWIS SEQ ID NO: 311 HCDR2 (комбинированная) IIYPGTSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 348 HCDR3 (комбинированная) GSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 229 HCDR1 (Kabat) SYWIS SEQ ID NO: 311 HCDR2 (Kabat) IIYPGTSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 348 HCDR3 (Kabat) GSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 80 HCDR1 (Chothia) GYSFTSY SEQ ID NO: 313 HCDR2 (Chothia) YPGTSY SEQ ID NO: 348 HCDR3 (Chothia) GSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 82 HCDR1 (IMGT) GYSFTSYW SEQ ID NO: 314 HCDR2 (IMGT) IYPGTSYT SEQ ID NO: 349 HCDR3 (IMGT) ARGSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 350 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIYPGTSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGSLPGLLGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 351 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtgcagagcggtgccgaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaatcagctgcaaaggcagcggctatagctttaccagctattggattagctgggttcgccagatgccgggcaaaggcctggaatggatgggcattatctatccgggcaccagctatacccgctatagcccgagctttcagggccaggttacaattagcgccgacaaaagcatcagcaccgcctatctgcaatggagcagcctgaaagccagcgataccgccatgtattattgcgcgcgtggaagcctgcctggtctgctgggttttgatcactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 352 Тяжелая цепь EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIYPGTSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGSLPGLLGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 353 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtgcagagcggtgccgaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaatcagctgcaaaggcagcggctatagctttaccagctattggattagctgggttcgccagatgccgggcaaaggcctggaatggatgggcattatctatccgggcaccagctatacccgctatagcccgagctttcagggccaggttacaattagcgccgacaaaagcatcagcaccgcctatctgcaatggagcagcctgaaagccagcgataccgccatgtattattgcgcgcgtggaagcctgcctggtctgctgggttttgatcactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 320 LCDR1 (комбинированная) TGSSSNIGAGYDVH SEQ ID NO: 354 LCDR2 (комбинированная) GNSNRPN SEQ ID NO: 355 LCDR3 (комбинированная) QSYDSPTSSSV SEQ ID NO: 320 LCDR1 (Kabat) TGSSSNIGAGYDVH SEQ ID NO: 354 LCDR2 (Kabat) GNSNRPN SEQ ID NO: 355 LCDR3 (Kabat) QSYDSPTSSSV SEQ ID NO: 323 LCDR1 (Chothia) SSSNIGAGYD SEQ ID NO: 324 LCDR2 (Chothia) GNS SEQ ID NO: 356 LCDR3 (Chothia) YDSPTSSS SEQ ID NO: 326 LCDR1 (IMGT) SSNIGAGYD SEQ ID NO: 324 LCDR2 (IMGT) GNS SEQ ID NO: 355 LCDR3 (IMGT) QSYDSPTSSSV SEQ ID NO: 357 VL QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPNGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSPTSSSVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 358 ДНК, кодирующая VL cagagcgtgctgacccagccaccaagcgtgagcggtgcaccaggtcagcgcgtgaccattagctgcaccggcagcagcagcaacattggcgcaggctatgatgtgcattggtatcagcagctgccaggcaccgcaccgaaactgctgatttatggcaacagcaatcgcccaaacggtgtgccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggtctgcaagccgaagacgaagccgattattactgccagtcttacgactctccgacttcttcttctgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 359 Легкая цепь QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPNGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSPTSSSVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 360 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgtgctgacccagccaccaagcgtgagcggtgcaccaggtcagcgcgtgaccattagctgcaccggcagcagcagcaacattggcgcaggctatgatgtgcattggtatcagcagctgccaggcaccgcaccgaaactgctgatttatggcaacagcaatcgcccaaacggtgtgccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggtctgcaagccgaagacgaagccgattattactgccagtcttacgactctccgacttcttcttctgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc ZZ05_LALA SEQ ID NO: 310 HCDR1 (комбинированная) GYSFTSYWIS SEQ ID NO: 311 HCDR2 (комбинированная) IIYPGTSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 348 HCDR3 (комбинированная) GSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 229 HCDR1 (Kabat) SYWIS SEQ ID NO: 311 HCDR2 (Kabat) IIYPGTSYTRYSPSFQG SEQ ID NO: 348 HCDR3 (Kabat) GSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 80 HCDR1 (Chothia) GYSFTSY SEQ ID NO: 313 HCDR2 (Chothia) YPGTSY SEQ ID NO: 348 HCDR3 (Chothia) GSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 82 HCDR1 (IMGT) GYSFTSYW SEQ ID NO: 314 HCDR2 (IMGT) IYPGTSYT SEQ ID NO: 349 HCDR3 (IMGT) ARGSLPGLLGFDH SEQ ID NO: 350 VH EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIYPGTSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGSLPGLLGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 351 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtgcagagcggtgccgaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaatcagctgcaaaggcagcggctatagctttaccagctattggattagctgggttcgccagatgccgggcaaaggcctggaatggatgggcattatctatccgggcaccagctatacccgctatagcccgagctttcagggccaggttacaattagcgccgacaaaagcatcagcaccgcctatctgcaatggagcagcctgaaagccagcgataccgccatgtattattgcgcgcgtggaagcctgcctggtctgctgggttttgatcactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 352 Тяжелая цепь EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFTSYWISWVRQMPGKGLEWMGIIYPGTSYTRYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGSLPGLLGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 353 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtgcagagcggtgccgaagtgaaaaaaccgggcgaaagcctgaaaatcagctgcaaaggcagcggctatagctttaccagctattggattagctgggttcgccagatgccgggcaaaggcctggaatggatgggcattatctatccgggcaccagctatacccgctatagcccgagctttcagggccaggttacaattagcgccgacaaaagcatcagcaccgcctatctgcaatggagcagcctgaaagccagcgataccgccatgtattattgcgcgcgtggaagcctgcctggtctgctgggttttgatcactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 320 LCDR1 (комбинированная) TGSSSNIGAGYDVH SEQ ID NO: 354 LCDR2 (комбинированная) GNSNRPN SEQ ID NO: 361 LCDR3 (комбинированная) QSYGAFPRFVV SEQ ID NO: 320 LCDR1 (Kabat) TGSSSNIGAGYDVH SEQ ID NO: 354 LCDR2 (Kabat) GNSNRPN SEQ ID NO: 361 LCDR3 (Kabat) QSYGAFPRFVV SEQ ID NO: 323 LCDR1 (Chothia) SSSNIGAGYD SEQ ID NO: 324 LCDR2 (Chothia) GNS SEQ ID NO: 362 LCDR3 (Chothia) YGAFPRFV SEQ ID NO: 326 LCDR1 (IMGT) SSNIGAGYD SEQ ID NO: 324 LCDR2 (IMGT) GNS SEQ ID NO: 361 LCDR3 (IMGT) QSYGAFPRFVV SEQ ID NO: 363 VL QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPNGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYGAFPRFVVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 364 ДНК, кодирующая VL cagagcgtgctgacccagccaccaagcgtgagcggtgcaccaggtcagcgcgtgaccattagctgcaccggcagcagcagcaacattggcgcaggctatgatgtgcattggtatcagcagctgccaggcaccgcaccgaaactgctgatttatggcaacagcaatcgcccaaacggtgtgccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggtctgcaagccgaagacgaagccgattattactgccaatcctatggtgccttccctcgtttcgttgtttttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 365 Легкая цепь QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPNGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYGAFPRFVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 366 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgtgctgacccagccaccaagcgtgagcggtgcaccaggtcagcgcgtgaccattagctgcaccggcagcagcagcaacattggcgcaggctatgatgtgcattggtatcagcagctgccaggcaccgcaccgaaactgctgatttatggcaacagcaatcgcccaaacggtgtgccggatcgctttagcggcagcaaaagcggcaccagcgccagcctggcgattaccggtctgcaagccgaagacgaagccgattattactgccaatcctatggtgccttccctcgtttcgttgtttttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc ZZ12_LALA SEQ ID NO: 367 HCDR1 (комбинированная) GFSFSKYYLN SEQ ID NO: 368 HCDR2 (комбинированная) SIHQQAHEKKYVESVKG SEQ ID NO: 228 HCDR3 (комбинированная) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 369 HCDR1 (Kabat) KYYLN SEQ ID NO: 368 HCDR2 (Kabat) SIHQQAHEKKYVESVKG SEQ ID NO: 228 HCDR3 (Kabat) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 370 HCDR1 (Chothia) GFSFSKY SEQ ID NO: 371 HCDR2 (Chothia) HQQAHE SEQ ID NO: 228 HCDR3 (Chothia) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 372 HCDR1 (IMGT) GFSFSKYY SEQ ID NO: 373 HCDR2 (IMGT) IHQQAHEK SEQ ID NO: 232 HCDR3 (IMGT) ARSLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 374 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSKYYLNWVRQAPGKGLEWVASIHQQAHEKKYVESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLRRRSTEHAGFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 375 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttagcttcagcaaatattacttgaactgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggtggccagcattcaccagcaagcacacgagaaaaaatacgtggagtccgtgaaaggccgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtagcctgcgtcgtcgtagcactgagcacgcaggattcgacgtttggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 376 Тяжелая цепь EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSKYYLNWVRQAPGKGLEWVASIHQQAHEKKYVESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLRRRSTEHAGFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 377 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcggctttagcttcagcaaatattacttgaactgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggtggccagcattcaccagcaagcacacgagaaaaaatacgtggagtccgtgaaaggccgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtagcctgcgtcgtcgtagcactgagcacgcaggattcgacgtttggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 237 LCDR1 (комбинированная) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (комбинированная) AASTLQS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (комбинированная) QQADKFPYT SEQ ID NO: 237 LCDR1 (Kabat) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (Kabat) AASTLQS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (Kabat) QQADKFPYT SEQ ID NO: 240 LCDR1 (Chothia) SQGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (Chothia) AAS SEQ ID NO: 242 LCDR3 (Chothia) ADKFPY SEQ ID NO: 243 LCDR1 (IMGT) QGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (IMGT) AAS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (IMGT) QQADKFPYT SEQ ID NO: 244 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQADKFPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 245 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcaggctgacaaattcccgtacaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaag SEQ ID NO: 246 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQADKFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 247 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcaggctgacaaattcccgtacaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaagcggaccgtggccgctccctccgtgttcatcttcccacccagcgacgagcagctgaagtccggcacagccagcgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctccagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ZZ13_LALA SEQ ID NO: 378 HCDR1 (комбинированная) GFTFSRYYIN SEQ ID NO: 379 HCDR2 (комбинированная) SIHQHGLETRYVESVKG SEQ ID NO: 228 HCDR3 (комбинированная) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 380 HCDR1 (Kabat) RYYIN SEQ ID NO: 379 HCDR2 (Kabat) SIHQHGLETRYVESVKG SEQ ID NO: 228 HCDR3 (Kabat) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 381 HCDR1 (Chothia) GFTFSRY SEQ ID NO: 382 HCDR2 (Chothia) HQHGLE SEQ ID NO: 228 HCDR3 (Chothia) SLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 383 HCDR1 (IMGT) GFTFSRYY SEQ ID NO: 384 HCDR2 (IMGT) IHQHGLET SEQ ID NO: 232 HCDR3 (IMGT) ARSLRRRSTEHAGFDV SEQ ID NO: 385 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYYINWVRQAPGKGLEWVASIHQHGLETRYVESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLRRRSTEHAGFDVWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 386 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcgggtttactttttccagatattacattaattgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggtggcgagcatccaccagcacggcctggagaccagatatgtggaatctgtcaaagggcgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtagcctgcgtcgtcgtagcactgagcacgcaggattcgacgtttggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 387 Тяжелая цепь EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYYINWVRQAPGKGLEWVASIHQHGLETRYVESVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLRRRSTEHAGFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 388 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctggtggaaagcggcggtggcctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgcgccgccagcgggtttactttttccagatattacattaattgggttcgccaggccccaggcaaaggcctggaatgggtggcgagcatccaccagcacggcctggagaccagatatgtggaatctgtcaaagggcgctttaccattagccgcgataacgccaaaaacagcctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggccgaagataccgccgtgtattattgcgcgcgtagcctgcgtcgtcgtagcactgagcacgcaggattcgacgtttggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 237 LCDR1 (комбинированная) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (комбинированная) AASTLQS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (комбинированная) QQADKFPYT SEQ ID NO: 237 LCDR1 (Kabat) RASQGISNYLA SEQ ID NO: 238 LCDR2 (Kabat) AASTLQS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (Kabat) QQADKFPYT SEQ ID NO: 240 LCDR1 (Chothia) SQGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (Chothia) AAS SEQ ID NO: 242 LCDR3 (Chothia) ADKFPY SEQ ID NO: 243 LCDR1 (IMGT) QGISNY SEQ ID NO: 241 LCDR2 (IMGT) AAS SEQ ID NO: 239 LCDR3 (IMGT) QQADKFPYT SEQ ID NO: 244 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQADKFPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO: 245 ДНК, кодирующая VL gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcaggctgacaaattcccgtacaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaag SEQ ID NO: 246 Легкая цепь DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQADKFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO: 247 ДНК, кодирующая легкую цепь gatattcagatgacccagagcccgagcagcctgagcgcaagcgtgggcgatcgcgtgaccattacctgccgcgccagccagggcattagcaactatctggcctggtatcagcagaaaccgggcaaagtgccgaaactgctgatctatgccgccagcaccctgcaaagcggcgtgccaagtcgctttagcggcagcggtagcggcaccgatttcaccctgaccattagcagcctgcaaccggaagacgtggcgacctattattgccagcaggctgacaaattcccgtacaccttcggccagggtaccaaagtggaaatcaagcggaccgtggccgctccctccgtgttcatcttcccacccagcgacgagcagctgaagtccggcacagccagcgtcgtgtgcctgctgaacaacttctacccccgcgaggccaaagtgcagtggaaggtggacaacgccctccagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaagtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagtgt ZZ14_LALA SEQ ID NO: 270 HCDR1 (комбинированная) GFTFSSYAIS SEQ ID NO: 389 HCDR2 (комбинированная) SISSHGYYTRYAESVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (комбинированная) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 273 HCDR1 (Kabat) SYAIS SEQ ID NO: 389 HCDR2 (Kabat) SISSHGYYTRYAESVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Kabat) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 32 HCDR1 (Chothia) GFTFSSY SEQ ID NO: 390 HCDR2 (Chothia) SSHGYY SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Chothia) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 275 HCDR1 (IMGT) GFTFSSYA SEQ ID NO: 391 HCDR2 (IMGT) ISSHGYYT SEQ ID NO: 332 HCDR3 (IMGT) ARPYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 392 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAISWVRQAPGKGLEWVSSISSHGYYTRYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 393 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcgggtttacattttccagctatgctatcagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcagcattagctcacatggatattacacccggtatgccgagtccgtgaaaggtcgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 394 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAISWVRQAPGKGLEWVSSISSHGYYTRYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 395 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcgggtttacattttccagctatgctatcagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcagcattagctcacatggatattacacccggtatgccgagtccgtgaaaggtcgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 337 LCDR1 (комбинированная) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (комбинированная) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (комбинированная) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 337 LCDR1 (Kabat) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (Kabat) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (Kabat) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 340 LCDR1 (Chothia) TSSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (Chothia) EGS SEQ ID NO: 342 LCDR3 (Chothia) YGFHIVVV SEQ ID NO: 343 LCDR1 (IMGT) SSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (IMGT) EGS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (IMGT) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 344 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 345 ДНК, кодирующая VL cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 346 Легкая цепь QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 347 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc ZZ15_LALA SEQ ID NO: 396 HCDR1 (комбинированная) GFTFASYAIT SEQ ID NO: 397 HCDR2 (комбинированная) TISGSGVYTYYAESVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (комбинированная) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 398 HCDR1 (Kabat) SYAIT SEQ ID NO: 397 HCDR2 (Kabat) TISGSGVYTYYAESVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Kabat) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 399 HCDR1 (Chothia) GFTFASY SEQ ID NO: 400 HCDR2 (Chothia) SGSGVY SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Chothia) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 401 HCDR1 (IMGT) GFTFASYA SEQ ID NO: 402 HCDR2 (IMGT) ISGSGVYT SEQ ID NO: 332 HCDR3 (IMGT) ARPYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 403 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFASYAITWVRQAPGKGLEWVSTISGSGVYTYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 404 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcgggttcacattcgcatcctatgcaattacttgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcaccatttccgggtccggtgtgtacacctattacgccgagtccgtcaaaggccgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 405 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFASYAITWVRQAPGKGLEWVSTISGSGVYTYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 406 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcgggttcacattcgcatcctatgcaattacttgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcaccatttccgggtccggtgtgtacacctattacgccgagtccgtcaaaggccgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 337 LCDR1 (комбинированная) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (комбинированная) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (комбинированная) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 337 LCDR1 (Kabat) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (Kabat) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (Kabat) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 340 LCDR1 (Chothia) TSSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (Chothia) EGS SEQ ID NO: 342 LCDR3 (Chothia) YGFHIVVV SEQ ID NO: 343 LCDR1 (IMGT) SSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (IMGT) EGS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (IMGT) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 344 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 345 ДНК, кодирующая VL cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 346 Легкая цепь QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 347 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc ZZ16_LALA SEQ ID NO: 407 HCDR1 (комбинированная) GFTFGTYAMT SEQ ID NO: 408 HCDR2 (комбинированная) SISASGYYANYAGSVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (комбинированная) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 409 HCDR1 (Kabat) TYAMT SEQ ID NO: 408 HCDR2 (Kabat) SISASGYYANYAGSVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Kabat) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 410 HCDR1 (Chothia) GFTFGTY SEQ ID NO: 411 HCDR2 (Chothia) SASGYY SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Chothia) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 412 HCDR1 (IMGT) GFTFGTYA SEQ ID NO: 413 HCDR2 (IMGT) ISASG SEQ ID NO: 332 HCDR3 (IMGT) ARPYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 414 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGTYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISASGYYANYAGSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 415 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcgggtttacattcggcacctatgcaatgacttgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagtagcattagcgcatccggatattacgctaactacgcaggcagcgtcaaaggccgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 416 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGTYAMTWVRQAPGKGLEWVSSISASGYYANYAGSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 417 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcgggtttacattcggcacctatgcaatgacttgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagtagcattagcgcatccggatattacgctaactacgcaggcagcgtcaaaggccgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 337 LCDR1 (комбинированная) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (комбинированная) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (комбинированная) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 337 LCDR1 (Kabat) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (Kabat) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (Kabat) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 340 LCDR1 (Chothia) TSSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (Chothia) EGS SEQ ID NO: 342 LCDR3 (Chothia) YGFHIVVV SEQ ID NO: 343 LCDR1 (IMGT) SSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (IMGT) EGS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (IMGT) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 344 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 345 ДНК, кодирующая VL cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 346 Легкая цепь QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 347 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc ZZ17_LALA SEQ ID NO: 418 HCDR1 (комбинированная) GFTFSDYAIS SEQ ID NO: 419 HCDR2 (комбинированная) SISGGGYHTQYAGSVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (комбинированная) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 420 HCDR1 (Kabat) DYAIS SEQ ID NO: 419 HCDR2 (Kabat) SISGGGYHTQYAGSVKG SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Kabat) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 421 HCDR1 (Chothia) GFTFSDY SEQ ID NO: 422 HCDR2 (Chothia) SGGGYH SEQ ID NO: 331 HCDR3 (Chothia) PYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 423 HCDR1 (IMGT) GFTFSDYA SEQ ID NO: 424 HCDR2 (IMGT) ISGGGYHT SEQ ID NO: 332 HCDR3 (IMGT) ARPYLGDRRSYGFDH SEQ ID NO: 425 VH EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAISWVRQAPGKGLEWVSSISGGGYHTQYAGSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 426 ДНК, кодирующая VH gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcggctttaccttttccgactatgcaatcagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcagcatttccgggggggggtatcatacacaatatgcaggatccgtgaaaggccgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagc SEQ ID NO: 427 Тяжелая цепь EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAISWVRQAPGKGLEWVSSISGGGYHTQYAGSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPYLGDRRSYGFDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 428 ДНК, кодирующая тяжелую цепь gaagtgcagctgctggaaagcggtggcggtctggtgcagccaggtggtagcctgcgcctgagctgtgccgcaagcggctttaccttttccgactatgcaatcagctgggtgcgccaagcaccaggcaaaggcctggaatgggtgagcagcatttccgggggggggtatcatacacaatatgcaggatccgtgaaaggccgctttaccattagtcgcgataacagcaaaaacaccctgtatctgcaaatgaacagcctgcgggcagaagataccgcagtttattattgcgcgcgaccttatctgggtgaccgtcgtagctatggtttcgaccactggggccagggcaccctggttactgtctcgagcgcgtcgaccaaaggccccagcgtgttccctctggcccccagcagcaagagcacctctggcggaacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgagcccgtgaccgtgtcctggaactctggcgccctgaccagcggcgtgcacacctttccagccgtgctccagagcagcggcctgtacagcctgagcagcgtcgtgaccgtgcccagcagcagcctgggcacccagacctacatctgcaacgtgaaccacaagcccagcaacacaaaggtggacaagcgggtggaacccaagagctgcgacaagacccacacctgtcccccctgccctgcccctgaagcggcgggaggcccctccgtgttcctgttccccccaaagcctaaggacaccctgatgatcagccggacccccgaagtgacctgcgtggtggtggacgtgtcccacgaggaccctgaagtgaagtttaattggtacgtggacggcgtggaagtgcacaacgccaagaccaagcccagagaggaacagtacaacagcacctaccgggtggtgtccgtgctgaccgtgctgcaccaggactggctgaacggcaaagagtacaagtgcaaggtgtccaacaaggccctgcctgcccccatcgagaaaaccatcagcaaggccaaaggccagccccgcgagccccaggtgtacacactgccccctagccgggaagagatgaccaagaaccaggtgtccctgacctgcctcgtgaagggcttctaccccagcgacattgccgtggaatgggagagcaacggccagcccgagaacaactacaagaccaccccccctgtgctggacagcgacggctcattcttcctgtacagcaagctgaccgtggacaagagccggtggcagcagggcaacgtgttcagctgctccgtgatgcacgaggccctgcacaaccactacacccagaagtccctgagcctgagccccggcaag SEQ ID NO: 337 LCDR1 (комбинированная) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (комбинированная) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (комбинированная) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 337 LCDR1 (Kabat) TGTSSDVGSYNLVS SEQ ID NO: 338 LCDR2 (Kabat) EGSKRPS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (Kabat) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 340 LCDR1 (Chothia) TSSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (Chothia) EGS SEQ ID NO: 342 LCDR3 (Chothia) YGFHIVVV SEQ ID NO: 343 LCDR1 (IMGT) SSDVGSYNL SEQ ID NO: 341 LCDR2 (IMGT) EGS SEQ ID NO: 339 LCDR3 (IMGT) SSYGFHIVVVV SEQ ID NO: 344 VL QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVL SEQ ID NO: 345 ДНК, кодирующая VL cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctg SEQ ID NO: 346 Легкая цепь QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGSYNLVSWYQQHPGKAPKLMIYEGSKRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYGFHIVVVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS SEQ ID NO: 347 ДНК, кодирующая легкую цепь cagagcgccctgacccagccagccagcgttagcggtagcccaggccagagcattaccattagctgcaccggcaccagcagcgacgtgggcagctataacctggttagctggtatcagcagcatccgggcaaagccccgaaactgatgatctatgaaggcagcaaacgcccgagcggcgttagcaaccgctttagtggcagcaaaagcggcaacaccgccagcctgaccattagcggcctgcaagccgaagacgaagccgattattactgctcctcttacggtttccatatcgttgttgttgtgtttggcggcggtaccaagctgaccgtgctgggccagcccaaagccgcccctagcgtgaccctgttccccccaagcagcgaggaactccaggccaacaaggccaccctcgtgtgcctgatcagcgacttctaccctggcgccgtgaccgtggcctggaaggccgatagcagccctgtgaaggccggcgtggaaaccaccacccccagcaagcagagcaacaacaaatacgccgccagcagctacctgagcctgacccccgagcagtggaagtcccacagatcctacagctgccaggtcacacacgagggcagcaccgtggaaaagaccgtggcccccaccgagtgcagc

[0124] Например, WW01_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 9 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 11 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 9 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 11 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления WW01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0125] Например, WW03_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48. В некоторых вариантах осуществления WW03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50.

[0126] Например, WW05_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 52 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 55 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 56 (HCDR1), SEQ ID NO: 57 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 68 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 70 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 58 (HCDR1), SEQ ID NO: 59 (HCDR2), SEQ ID NO: 60 (HCDR3), SEQ ID NO: 71 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 52 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 55 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 56 (HCDR1), SEQ ID NO: 57 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 68 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 70 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 58 (HCDR1), SEQ ID NO: 59 (HCDR2), SEQ ID NO: 60 (HCDR3), SEQ ID NO: 71 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72. В некоторых вариантах осуществления WW05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74.

[0127] Например, WW06_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 76 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 79 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 81 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 92 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 94 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 83 (HCDR2), SEQ ID NO: 84 (HCDR3), SEQ ID NO: 95 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 76 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 79 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 81 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 92 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 94 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 83 (HCDR2), SEQ ID NO: 84 (HCDR3), SEQ ID NO: 95 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления WW06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления WW06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98.

[0128] Например, XX01_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0129] Например, XX01_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX01_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0130] Например, XX01_N30S_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: I) SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). (В некоторых вариантах осуществления XX01_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX01_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX01_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0131] Например, XX03_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48. В некоторых вариантах осуществления XX03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50.

[0132] Например, XX04_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128. В некоторых вариантах осуществления XX04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130.

[0133] Например, XX06_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления XX06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138.

[0134] Например, XX06_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX06_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления XX06_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 141, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138.

[0135] Например, XX07_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления XX07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149.

[0136] Например, XX08_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX08_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0137] Например, XX08_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX08_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 159, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0138] Например, XX08_N30S_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX08_N30S_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0139] Например, XX08_N30Q_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 165 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 166 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 167 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления XX08_N30Q_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 165 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30Q_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30Q_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 166 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30Q_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 167 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX08_N30Q_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления XX08_N30Q_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26.

[0140] Например, XX09_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления XX09_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX09_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX09_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX09_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX09_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления XX09_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

[0141] Например, XX11_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX11_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX11_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX11_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX11_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX11_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180. В некоторых вариантах осуществления XX11_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182.

[0142] Например, XX12_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186. В некоторых вариантах осуществления XX12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188.

[0143] Например, XX13_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления XX13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138.

[0144] Например, XX14_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления XX14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

[0145] Например, XX15_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления XX15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128. В некоторых вариантах осуществления XX15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130.

[0146] Например, XX15_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX15_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128. В некоторых вариантах осуществления XX15_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130.

[0147] Например, XX16_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления XX16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138.

[0148] Например, XX16_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX16_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления XX16_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138.

[0149] Например, XX17_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления XX17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления XX17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149.

[0150] Например, XX17_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX17_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления XX17_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149.

[0151] Например, XX18_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления XX18_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

[0152] Например, XX18_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX18_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления XX18_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176.

[0153] Например, XX19_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). (В некоторых вариантах осуществления XX19_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180. В некоторых вариантах осуществления XX19_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182.

[0154] Например, XX19_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX19_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180. В некоторых вариантах осуществления XX19_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182.

[0155] Например, XX20_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186. В некоторых вариантах осуществления XX20_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188.

[0156] Например, XX20_DAPA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). (В некоторых вариантах осуществления XX20_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления XX20_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186. В некоторых вариантах осуществления XX20_DAPA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188.

[0157] Например, YY01_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 226 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 230 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 231 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 226 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 230 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 231 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления YY01_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246.

[0158] Например, YY02_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 248 (HCDR1), SEQ ID NO: 249 (HCDR2), SEQ ID NO: 250 (HCDR3), SEQ ID NO: 260 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 262 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 251 (HCDR1), SEQ ID NO: 249 (HCDR2), SEQ ID NO: 250 (HCDR3), SEQ ID NO: 260 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 262 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 252 (HCDR2), SEQ ID NO: 250 (HCDR3), SEQ ID NO: 263 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 264 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 253 (HCDR1), SEQ ID NO: 254 (HCDR2), SEQ ID NO: 255 (HCDR3), SEQ ID NO: 265 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 262 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY02_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 248 (HCDR1), SEQ ID NO: 249 (HCDR2), SEQ ID NO: 250 (HCDR3), SEQ ID NO: 260 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 262 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY02_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 251 (HCDR1), SEQ ID NO: 249 (HCDR2), SEQ ID NO: 250 (HCDR3), SEQ ID NO: 260 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 262 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY02_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 252 (HCDR2), SEQ ID NO: 250 (HCDR3), SEQ ID NO: 263 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 264 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY02_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 253 (HCDR1), SEQ ID NO: 254 (HCDR2), SEQ ID NO: 255 (HCDR3), SEQ ID NO: 265 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 262 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY02_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 256, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 266. В некоторых вариантах осуществления YY02_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 258, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 268.

[0159] Например, YY03_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 284 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 285 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 277 (HCDR3), SEQ ID NO: 286 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 284 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 285 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 277 (HCDR3), SEQ ID NO: 286 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 278, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 287. В некоторых вариантах осуществления YY03_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 280, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 289.

[0160] Например, YY04_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 291 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 294 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 295 (HCDR1), SEQ ID NO: 296 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 305 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 297 (HCDR1), SEQ ID NO: 298 (HCDR2), SEQ ID NO: 299 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления YY04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 291 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 294 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 295 (HCDR1), SEQ ID NO: 296 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 305 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 297 (HCDR1), SEQ ID NO: 298 (HCDR2), SEQ ID NO: 299 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 306. В некоторых вариантах осуществления YY04_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 308.

[0161] Например, YY05_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 325 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 315 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 325 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 315 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 316, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327. В некоторых вариантах осуществления YY05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329.

[0162] Например, YY06_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 333, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления YY06_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346.

[0163] Например, YY07_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 356 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 356 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления YY07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 357. В некоторых вариантах осуществления YY07_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359.

[0164] Например, ZZ05_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 362 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления ZZ05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 362 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 363. В некоторых вариантах осуществления ZZ05_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 365.

[0165] Например, ZZ12_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 367 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 369 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 370 (HCDR1), SEQ ID NO: 371 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 372 (HCDR1), SEQ ID NO: 373 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления ZZ12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 367 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 369 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 370 (HCDR1), SEQ ID NO: 371 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 372 (HCDR1), SEQ ID NO: 373 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления ZZ12_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246.

[0166] Например, ZZ13_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 378 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 380 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 381 (HCDR1), SEQ ID NO: 382 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 383 (HCDR1), SEQ ID NO: 384 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 378 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 380 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 381 (HCDR1), SEQ ID NO: 382 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под (IV) SEQ ID NO: 383 (HCDR1), SEQ ID NO: 384 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления ZZ13_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 387, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246.

[0167] Например, ZZ14_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 390 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 391 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления ZZ14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 390 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 391 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления ZZ14_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 394, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346.

[0168] Например, ZZ15_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 396 (HCDR1), SEQ ID NO: 397 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 398 (HCDR1), SEQ ID NO: 397 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 399 (HCDR1), SEQ ID NO: 400 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 401 (HCDR1), SEQ ID NO: 402 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 396 (HCDR1), SEQ ID NO: 397 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 398 (HCDR1), SEQ ID NO: 397 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 399 (HCDR1), SEQ ID NO: 400 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 401 (HCDR1), SEQ ID NO: 402 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 403, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления ZZ15_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 405, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346.

[0169] Например, ZZ16_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 407 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 409 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 410 (HCDR1), SEQ ID NO: 411 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 412 (HCDR1), SEQ ID NO: 413 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления ZZ16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 407 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 409 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 410 (HCDR1), SEQ ID NO: 411 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 412 (HCDR1), SEQ ID NO: 413 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления ZZ16_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346.

[0170] Например, ZZ17_LALA может быть определено как имеющее три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из: (I) SEQ ID NO: 418 (HCDR1), SEQ ID NO: 419 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 420 (HCDR1), SEQ ID NO: 419 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 421 (HCDR1), SEQ ID NO: 422 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 423 (HCDR1), SEQ ID NO: 424 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). некоторых вариантах осуществления ZZ17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 418 (HCDR1), SEQ ID NO: 419 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 420 (HCDR1), SEQ ID NO: 419 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 421 (HCDR1), SEQ ID NO: 422 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее аминокислотные последовательности под SEQ ID NO: 423 (HCDR1), SEQ ID NO: 424 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3). В некоторых вариантах осуществления ZZ17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления ZZ17_LALA может быть определено как содержащее или имеющее тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 427, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346.

[0171] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых других вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 15, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0172] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 48. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 50.

[0173] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 61, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 72. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 63, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 74.

[0174] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 85, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 96. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 87, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 98.

[0175] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 103, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 105, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0176] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 103, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 108, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0177] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 115, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 117, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0178] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 48. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 124, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 50.

[0179] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 128. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 130.

[0180] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 138.

[0181] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 141, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 141, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 138.

[0182] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 149.

[0183] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 154, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 156, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0184] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 154, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 159, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 159, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0185] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 161, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 163, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0186] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 168, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 24. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 170, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 26.

[0187] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 176.

[0188] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 180. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 182.

[0189] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 186. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 188.

[0190] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 138.

[0191] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 176.

[0192] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 128. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 130.

[0193] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 128. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 130.

[0194] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 138.

[0195] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 136. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 138.

[0196] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 149.

[0197] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 149.

[0198] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 176.

[0199] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 174. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 176.

[0200] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 180. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 182.

[0201] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 180. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 182.

[0202] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 186. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 188.

[0203] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 186. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 188.

[0204] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 233, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 235, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 246.

[0205] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 256, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 256, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 266, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 266. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 258, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 258, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 268, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 268.

[0206] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 278, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 278, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 287, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 287. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 280, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 280, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 289, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 289.

[0207] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 300, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 306, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 306. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 302, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 308, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 308.

[0208] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 316, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 316, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 327. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 318, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 329.

[0209] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 333, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 333, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 335, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 346.

[0210] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 357, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 357. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 359.

[0211] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 363, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 363. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 365, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 365.

[0212] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 374, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 376, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 246.

[0213] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 385, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 387, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 387, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 246.

[0214] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 392, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 394, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 394, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 346.

[0215] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 403, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 403, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 405, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 405, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 346.

[0216] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 414, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 416, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 346.

[0217] В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 425, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 425, и вариабельную область легкой цепи, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 344. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат тяжелую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 427, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 427, и легкую цепь, содержащую или имеющую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346, или последовательность, характеризующуюся по меньшей мере 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью с SEQ ID NO: 346.

[0218] Группы иллюстративных антител к NPR1 по настоящему изобретению представлены в таблице 3 или таблице 4 по CDR (т.е. числовые значения в таких таблицах представляет идентификаторы последовательности, так что "28" представляет "SEQ ID NO: 28") или аминокислотным консенсусным последовательностям. Если в таблице 3 представлены несколько числовых значений, они могут использоваться в виде альтернативы для данного CDR (т.е., если SEQ ID No: 29, 119 и 190 перечислены для HCDR2, они могут использоваться в виде альтернативы для данного CDR). В таблице 4 аминокислоты, находящиеся в скобках и разделенные косой чертой, представляют альтернативные аминокислоты в данном положении (например, "(A/V)" представляет положение, в котором аминокислота может представлять собой аланин или валин). В некоторых вариантах осуществления антитело имеет CDR тяжелой и легкой цепей любого из антител, описанных в таблице 3 или таблице 4. В некоторых вариантах осуществления антитело к NPR1 представляет собой четырехцепочечное антитело (также называемое интактным антителом), содержащее две тяжелые цепи и две легкие цепи. В некоторых вариантах осуществления антитело к NPR1 представляет собой антигенсвязывающий фрагмент интактного антитела, например, функциональный фрагмент интактного антитела, выбранный из любого из представленных в таблице 3 или таблице 4, который сохраняет способность связывать NPR1 и/или обеспечивать функцию интактного антитела (например, активировать NPR1 в отсутствие ANP).

Таблица 3. Иллюстративные группы антител к NPR1 по CDR

HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3 Группа 1 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 28 29
119
190 30 41 42 43
126
134
145
172
178
184 Kabat 31 29
119
190 30 41 42 43
126
134
145
172
178
184 Chothia 32 33
120
191 30 44 45 46
127
135
146
173
179
185 IMGT 34 35
121
192 36 47 45 43
126
134
145
172
178
184 Группа 2 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 28 119 30 41 42 126
134
145
172
178
184 Kabat 31 119 30 41 42 126
134
145
172
178
184 Chothia 32 120 30 44 45 127
135
146
173
179
185 IMGT 34 121 36 47 45 126
134
145
172
178
184 Группа 3 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 4
112
165 5
100
151 6 17 18 19 Kabat 7 5
100
151 6 17 18 19 Chothia 8
113
166 9
101
152 6 20 21 22 IMGT 10
114
167 11
102
153 12 23 21 19 Группа 4 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 4
112
165 5
100 6 17 18 19 Kabat 7 5
100 6 17 18 19 Chothia 8
113
166 9
101 6 20 21 22 IMGT 10
114
167 11
102 12 23 21 19 Группа 5 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 226
367
378 227
368
379 228 237 238 239 Kabat 229
369
380 227
368
379 228 237 238 239 Chothia 32
370
381 230
371
382 228 240 241 242 IMGT 34
372
383 231
373
384 232 243 241 239 Группа 6 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 226
378 227
368
379 228 237 238 239 Kabat 229
380 227
368
379 228 237 238 239 Chothia 32
381 230
371
382 228 240 241 242 IMGT 34
383 231
373
384 232 243 241 239 Группа 7 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 226
367
378 368
379 228 237 238 239 Kabat 229
369
380 368
379 228 237 238 239 Chothia 32
370
381 371
382 228 240 241 242 IMGT 34
372
383 373
384 232 243 241 239 Группа 8 не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 226
378 368
379 228 237 238 239 Kabat 229
380 368
379 228 237 238 239 Chothia 32
381 371
382 228 240 241 242 IMGT 34
383 373
384 232 243 241 239 Группа 1 конкурирующих с ANP антител Комбинированная 310 311 312
348 320 321
354 322
355
361 Kabat 229 311 312
348 320 321
354 322
355
361 Chothia 80 313 312
348 323 324 325
356
362 IMGT 82 314 315
349 326 324 322
355
361 Группа 2 конкурирующих с ANP антител Комбинированная 270
407 271
389
408 331 337 338 339 Kabat 273
409 271
389
408 331 337 338 339 Chothia 32
410 274
390
411 331 340 341 342 IMGT 275
412 276
391
413 332 343 341 339 Группа 3 конкурирующих с ANP антител Комбинированная 270
407 389
408 331 337 338 339 Kabat 273
409 389
408 331 337 338 339 Chothia 32
410 390
411 331 340 341 342 IMGT 275
412 276
391
413 332 343 341 339

Таблица 4. Иллюстративные группы антител к NPR1 по консенсусной последовательности

HCDR1 HCDR2 HCDR3 LCDR1 LCDR2 LCDR3 Группа A не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 28 (A/V)I(S/E)S(D/K)G(S/N)Y(I/T)(Y/F)YADSVKG
(SEQ ID NO: 429) 30 41 42 (M/Q)Q(S/E/T/I)(Y/W)(E/V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК (SEQ ID NO: 430) Kabat 31 (A/V)I(S/E)S(D/K)G(S/N)Y(I/T)(Y/F)YADSVKG
(SEQ ID NO: 429) 30 41 42 (M/Q)Q(S/E/T/I)(Y/W)(E/V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК (SEQ ID NO: 430) Chothia 32 (E/S)S(D/K)G(S/N)Y
(SEQ ID NO: 431) 30 44 45 (S/E/T/I)(Y/W)(E/V/R/A/T/M)(K/V/R/A)PR
(SEQ ID NO: 432) IMGT 34 I(S/E)S(D/K)G(S/N)Y(I/T)
(SEQ ID NO: 433) 36 47 45 (M/Q)Q(S/E/T/I)(Y/W)(E/V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК (SEQ ID NO: 430) Группа B не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 28 (A/V)I(S/E)S(D/K)G(S/N)Y(I/T)(Y/F)YADSVKG
(SEQ ID NO: 429) 30 41 42 QQ(S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК
(SEQ ID NO: 434) Kabat 31 (A/V)I(S/E)S(D/K)G(S/N)Y(I/T)(Y/F)YADSVKG
(SEQ ID NO: 429) 30 41 42 QQ(S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК
(SEQ ID NO: 434) Chothia 32 (E/S)S(D/K)G(S/N)Y
(SEQ ID NO: 431) 30 44 45 (S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)PR
(SEQ ID NO: 435) IMGT 34 I(S/E)S(D/K)G(S/N)Y(I/T)
(SEQ ID NO: 433) 36 47 45 QQ(S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК
(SEQ ID NO: 434) Группа C не конкурирующих с ANP антител Комбинированная 28 119 30 41 42 QQ(S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК
(SEQ ID NO: 434) Kabat 31 119 30 41 42 QQ(S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК
(SEQ ID NO: 434) Chothia 32 120 30 44 45 (S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)PR
(SEQ ID NO: 435) IMGT 34 121 36 47 45 QQ(S/E/T/I)W(V/R/A/T/M)(K/V/R/A)БЕЛОК
(SEQ ID NO: 434) Группа D не конкурирующих с ANP антител Комбинированная GFTF(N/S/Q)THYIH (SEQ ID NO: 436) SI(S/G)(S/G)(S/Q)G(S/Q/G)(S/N/M)T(Y/L)YADSVKG
(SEQ ID NO: 437) 6 17 18 19 Kabat 7 SI(S/G)(S/G)(S/Q)G(S/Q/G)(S/N/M)T(Y/L)YADSVKG
(SEQ ID NO: 437) 6 17 18 19 Chothia GFTF(N/S/Q)TH (SEQ ID NO: 438) (S/G)(S/G)(S/Q)G(S/Q/G)(S/N/M)
(SEQ ID NO: 439) 6 20 21 22 IMGT GFTF(N/S/Q)THY (SEQ ID NO: 440) I(S/G)(S/G)(S/Q)G(S/Q/G)(S/N/M)T
(SEQ ID NO: 441) 12 23 21 19 Группа E не конкурирующих с ANP антител Комбинированная GFTF(N/S/Q)THYIH (SEQ ID NO: 436) SIS(S/G)SG(S/Q)(S/N)TYYADSVKG (SEQ ID NO: 442) 6 17 18 19 Kabat 7 SIS(S/G)SG(S/Q)(S/N)TYYADSVKG (SEQ ID NO: 442) 6 17 18 19 Chothia GFTF(N/S/Q)TH (SEQ ID NO: 438) S(S/G)SG(S/Q)(S/N) (SEQ ID NO: 443) 6 20 21 22 IMGT GFTF(N/S/Q)THY (SEQ ID NO: 440) IS(S/G)SG(S/Q)(S/N)T (SEQ ID NO: 444) 12 23 21 19 Группа F не конкурирующих с ANP антител Комбинированная GF(S/T)FS(S/K/R)Y(W/Y)(I/L)(S/N) (SEQ ID NO: 445) (N/S)I(K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E(T/K)(Y/K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 446) 228 237 238 239 Kabat (S/K/R)Y(W/Y)(I/L)(S/N) (SEQ ID NO: 447) (N/S)I(K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E(T/K)(Y/K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 446) 228 237 238 239 Chothia GF(S/T)FS(S/K/R)Y (SEQ ID NO: 448) (K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E (SEQ ID NO: 449) 228 240 241 242 IMGT GF(S/T)FS(S/K/R)Y(W/Y) (SEQ ID NO: 450) I(K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E(T/K) (SEQ ID NO: 451) 232 243 241 239 Группа G не конкурирующих с ANP антител Комбинированная GFTFS(S/R)Y(W/Y)I(S/N) (SEQ ID NO: 452) (N/S)I(K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E(T/K)(Y/K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 446) 228 237 238 239 Kabat (S/R)Y(W/Y)I(S/N) (SEQ ID NO: 454) (N/S)I(K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E(T/K)(Y/K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 446) 228 237 238 239 Chothia GFTFS(S/R)Y (SEQ ID NO: 455) (K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E (SEQ ID NO: 449) 228 240 241 242 IMGT GFTFS(S/R)Y(W/Y) (SEQ ID NO: 457) I(K/H)Q(S/Q/H)(G/A)(S/H/L)E(T/K) (SEQ ID NO: 451) 232 243 241 239 Группа H не конкурирующих с ANP антител Комбинированная GF(S/T)FS(S/K/R)Y(W/Y)(I/L)(S/N) (SEQ ID NO: 445) SIHQ(Q/H)(G/A)(H/L)E(T/K)(K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 453) 228 237 238 239 Kabat (S/K/R)Y(W/Y)(I/L)(S/N) (SEQ ID NO: 447) SIHQ(Q/H)(G/A)(H/L)E(T/K)(K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 453) 228 237 238 239 Chothia GF(S/T)FS(S/K/R)Y (SEQ ID NO: 448) HQ(Q/H)(G/A)(H/L)E (SEQ ID NO: 456) 228 240 241 242 IMGT GF(S/T)FS(S/K/R)Y(W/Y) (SEQ ID NO: 450) IHQ(Q/H)(G/A)(H/L)E(T/K) (SEQ ID NO: 458) 232 243 241 239 Группа I не конкурирующих с ANP антител Комбинированная GFTFS(S/R)Y(W/Y)I(S/N) (SEQ ID NO: 452) SIHQ(Q/H)(G/A)(H/L)E(T/K)(K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 453) 228 237 238 239 Kabat (S/R)Y(W/Y)I(S/N) (SEQ ID NO: 454) SIHQ(Q/H)(G/A)(H/L)E(T/K)(K/R)YVESVKG (SEQ ID NO: 453) 228 237 238 239 Chothia GFTFS(S/R)Y (SEQ ID NO: 455) HQ(Q/H)(G/A)(H/L)E (SEQ ID NO: 456) 228 240 241 242 IMGT GFTFS(S/R)Y(W/Y) (SEQ ID NO: 457) IHQ(Q/H)(G/A)(H/L)E(T/K) (SEQ ID NO: 458) 232 243 241 239 Группа A конкурирующих с ANP антител Комбинированная 310 311 G(A/S)(V/L)(A/P)G(Q/L)LGFDH (SEQ ID NO: 459) 320 GNSNRP(S/N) (SEQ ID NO: 460) QSY(Y/D/G)(T/S/A)(S/P/F)(S/T/P)(H/S/R)(G/S/F)(P/S/V)V (SEQ ID NO: 461) Kabat 229 311 G(A/S)(V/L)(A/P)G(Q/L)LGFDH (SEQ ID NO: 459) 320 GNSNRP(S/N) (SEQ ID NO: 460) QSY(Y/D/G)(T/S/A)(S/P/F)(S/T/P)(H/S/R)(G/S/F)(P/S/V)V (SEQ ID NO: 461) Chothia 80 313 G(A/S)(V/L)(A/P)G(Q/L)LGFDH (SEQ ID NO: 459) 323 324 Y(Y/D/G)(T/S/A)(S/P/F)(S/T/P)(H/S/R)(G/S/F)(P/S/V) (SEQ ID NO: 462) IMGT 82 314 ARG(A/S)(V/L)(A/P)G(Q/L)LGFDH (SEQ ID NO: 463) 326 324 QSY(Y/D/G)(T/S/A)(S/P/F)(S/T/P)(H/S/R)(G/S/F)(P/S/V)V (SEQ ID NO: 461) Группа B конкурирующих с ANP антител Комбинированная GFTF(S/G)(S/T)YA(I/M)(S/T) (SEQ ID NO: 464) (A/S)IS(A/S/G)(S/H)G(G/Y)(S/Y)(T/A)(Y/R/N)YA(E/G)SVKG (SEQ ID NO: 465) 331 337 338 339 Kabat (S/T)YA(I/M)(S/T) (SEQ ID NO: 466) (A/S)IS(A/S/G)(S/H)G(G/Y)(S/Y)(T/A)(Y/R/N)YA(E/G)SVKG (SEQ ID NO: 465) 331 337 338 339 Chothia GFTF(S/G)(S/T)Y (SEQ ID NO: 467) S(A/S/G)(S/H)G(G/Y)(S/Y) (SEQ ID NO: 468) 331 340 341 342 IMGT GFTF(S/G)(S/T)YA (SEQ ID NO: 469) IS(S/G)(S/H)G(G/Y)(S/Y)T (SEQ ID NO: 470) 332 343 341 339 Группа C конкурирующих с ANP антител Комбинированная GFTF(S/G)(S/T)YA(I/M)(S/T) (SEQ ID NO: 464) SIS(A/S)(S/H)GYY(T/A)(R/N)YA(E/G)SVKG (SEQ ID NO: 471) 331 337 338 339 Kabat (S/T)YA(I/M)(S/T) (SEQ ID NO: 466) SIS(A/S)(S/H)GYY(T/A)(R/N)YA(E/G)SVKG (SEQ ID NO: 471) 331 337 338 339 Chothia GFTF(S/G)(S/T)Y (SEQ ID NO: 467) S(A/S)(S/H)GYY (SEQ ID NO: 472) 331 340 341 342 IMGT GFTF(S/G)(S/T)YA (SEQ ID NO: 469) IS(A/S/G)(S/H)G
(SEQ ID NO: 473) 332 343 341 339

[0219] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в данном документе, связываются с (a) NPR1 человека и (b) NPR1 мыши и/или NPR1 крысы.

[0220] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в данном документе, связываются с (a) NPR1 человека и (b) NPR1 яванского макака. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент являются терапевтическими. Терапевтическое антитело, определенное в данном документе, представляет собой антитело, которое является одновременно эффективным и стабильным.

Антитела, которые связываются с тем же эпитопом, что и антитела к NPR1 по настоящему изобретению

[0221] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены антител или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с тем же эпитопом, что одно или несколько антител к NPR1, описанные в данном документе (например, WW06). Такие антитела:

(i) связывают NPR1;

(ii) являются агонистами NPR1;

(iii) являются конкурирующими с ANP и

связывают тот же эпитоп на NPR1, что и антитело WW06.

[0222] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены антител или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с тем же эпитопом, что одно или несколько антител к NPR1, описанные в данном документе (например, XX16). Такие антитела:

(i) связывают NPR1;

(ii) являются агонистами NPR1;

(iii) являются не конкурирующими с ANP и

связывают тот же эпитоп на NPR1, что и XX16.

[0223] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены антител или их антигенсвязывающие фрагменты, которые связываются с тем же эпитопом, что одно или несколько антител к NPR1, описанные в данном документе (например, WW03). Такие антитела:

(i) связывают NPR1;

(ii) являются агонистами NPR1;

(iii) являются не конкурирующими с ANP и

связывают тот же эпитоп на NPR1, что и WW03.

[0224] После кристаллизации и определения структуры связывающие области предпочтительных антител по настоящему изобретению были определены более четко. В данном документе такое связывание определено как включающее одновременно ковалентные и нековалентные связи.

[0225] Таким образом, в настоящем изобретении представлены конкурирующее с ANP антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и WW06. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом белка NPR1 человека (№ доступа P16066; SEQ ID NO: 1), содержащим аминокислоты 188, 192, 194, 197, 201, 208 и 219. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом белка NPR1 человека (№ доступа P16066; SEQ ID NO: 1), содержащим аминокислоты 188, 192, 194, 197, 201, 208, 219 и 295. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом в пределах номеров аминокислот 188-198 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3 или 4 аминокислотными остатками в пределах номеров аминокислот 188-198 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом в пределах номеров аминокислот 201-208 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 201-208 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3 или 4 аминокислотными остатками в пределах номеров аминокислот 188-198 из SEQ ID NO: 1 и связывается с по меньшей мере 2 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 201-208 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом, содержащим по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 188-198 из SEQ ID NO: 1, (ii) аминокислот 201-208 из SEQ ID NO: 1, (iii) аминокислот 215-238 из SEQ ID NO: 1 и (iv) аминокислот 294-297 из SEQ ID NO: 1.

[0226] В настоящем изобретении представлено не конкурирующее с ANP антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и WW03. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом белка NPR1 человека (№ доступа P16066; SEQ ID NO: 1), содержащим аминокислоты 82, 102, 103, 105, 106, 109, 132 и 375. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом белка NPR1 человека (№ доступа P16066; SEQ ID NO: 1), содержащим аминокислоты 79, 82, 99, 102, 103, 105, 106, 109, 131, 132 и 375. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом в пределах номеров аминокислот 99-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 99-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аминокислотными остатками в пределах номеров аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом в пределах номеров аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 99-111 из SEQ ID NO: 1 и связывается с по меньшей мере 2 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом, содержащим по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 99-111 из SEQ ID NO: 1, (ii) аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1 и (iii) аминокислот 374-375 из SEQ ID NO: 1. Необязательно антитело может дополнительно связываться с аминокислотами 79 и/или 82 из SEQ ID NO: 1.

[0227] В настоящем изобретении дополнительно представлено не конкурирующее с ANP антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и XX16. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом белка NPR1 человека (№ доступа P16066; SEQ ID NO: 1), содержащим аминокислоты 82, 102, 103, 105, 106, 109, 132 и 375. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом белка NPR1 человека (№ доступа P16066; SEQ ID NO: 1), содержащим аминокислоты 34, 82, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 132, 133, 375 и 378. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом в пределах номеров аминокислот 102-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 102-111 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом в пределах номеров аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 102-111 из SEQ ID NO: 1 и связывается с по меньшей мере 2 аминокислотами в пределах номеров аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело, которое связывается с эпитопом, содержащим по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 102-111 из SEQ ID NO: 1, (ii) аминокислот 131-134 из SEQ ID NO: 1 и (iii) аминокислот 374-378 из SEQ ID NO: 1. Необязательно антитело может дополнительно связываться с аминокислотами 34, 76 и/или 82 из SEQ ID NO: 1.

[0228] Дополнительные антитела можно идентифицировать на основании их способности перекрестно конкурировать (например, статистически значимым образом конкурентно ингибировать связывание) с другими антителами по настоящему изобретению в стандартных анализа связывания NPR1 (например, XX16, WW06 или WW03). Способность тестируемого антитела ингибировать связывание антител по настоящему изобретению с NPR1 человека указывает, что тестируемое антитело может конкурировать с данным антителом за связывание с NPR1 человека; такой антитело в соответствии с неограничивающей теорией может связываться с тем же или родственным (например, структурно подобным или пространственно близким) эпитопом на NPR1 человека, что и антитело, с которым оно конкурирует. В определенном варианте осуществления антитело, которое связывается с тем же эпитопом на NPR1 человека, что и антитела по настоящему изобретению, представляет собой человеческое антитело (например, человеческое моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент). Такие антитела можно получать и выделять, как описано в данном документе.

Сконструированные и модифицированные антитела

[0229] Антитело по настоящему изобретению можно получать с применением антитела, имеющего одну или несколько из последовательностей VH и/или VL, показанных в данном документе, в качестве исходного материала для конструирования модифицированного антитела, при этом модифицированное антитело может характеризоваться свойствами, измененными относительно исходного антитела. Антитело может быть сконструировано посредством модификации одного или нескольких остатков в пределах одной или обеих вариабельных областей (т.е. VH и/или VL), например, в пределах одной или нескольких областей CDR и/или в пределах одной или нескольких каркасных областей. В качестве дополнения или альтернативы антитело может быть сконструировано посредством модификации остатков в пределах константной(-ых) области(-ей), например, для изменения эффекторной(-ых) функции(-ий) антитела.

[0230] Один тип конструирования вариабельной области, который можно осуществлять, представляет собой прививание связывающей области/паратопа антитела или CDR. Поскольку последовательности паратопа отвечают за большинство взаимодействий антитело-антиген, можно экспрессировать рекомбинантные антитела, которые имитируют свойства конкретных встречающихся в природе антител, посредством конструирования векторов экспрессии, которые содержат последовательности CDR/паратопа из конкретного встречающегося в природе антитела, привитые на последовательности каркасных областей из другого антитела с другими свойствами (см., например, Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522-525; Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. U.S.A. 86:10029-10033; US 5225539 и патенты США №№5530101; 5585089; 5693762 и 6180370; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0231] Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к выделенному антителу к NPR1 или его антигенсвязывающему фрагменту, содержащему его антигенсвязывающую часть, содержащую вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR антитела или группы антител, показанных в таблице 2, таблице 3 или таблице 4. Таким образом, такие антитела содержат последовательности CDR V_H и V_L моноклональных антител, но при этом могут содержать последовательности каркасных областей, отличающиеся от этих антител.

[0232] Такие последовательности каркасных областей можно получать из общедоступных баз данных ДНК или опубликованных источников, которые включают последовательности генов антител зародышевого типа. Например, последовательности ДНК зародышевого типа для генов вариабельной области тяжелой и легкой цепей человеческих антител можно найти в базе данных последовательностей человеческий антител зародышевого типа "VBase" (доступной в сети Интернет по адресу www [точка] mrc-cpe [точка] cam [точка] ac [точка] uk/vbase), а также в Kabat, E.A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I.M., et al., 1992 J. fol. Biol. 227:776-798; and Cox, J.P.L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0233] Примером последовательностей каркасных областей для применения в антителах или антигенсвязывающих фрагментах по настоящему изобретению являются последовательности, которые структурно подобны последовательностям каркасных областей, применяемым в выбранных антителах по настоящему изобретению, например, консенсусным последовательностям и/или последовательностям каркасных областей, применяемый в антителах или антигенсвязывающих фрагментах по настоящему изобретению. Последовательности CDR1, 2 и 3 V_H и последовательности CDR1, 2 и 3 V_L можно привить на каркасные области, которые имеют последовательность, идентичную находящейся в гене иммуноглобулина зародышевого типа, из которого получена последовательность каркасной области, или последовательности CDR могут быть привиты на каркасные области, которые содержат одну или несколько мутаций по сравнению с последовательностями зародышевого типа. Например, был обнаружено, что в определенных случаях мутирование остатков в пределах каркасных областей оказывается благоприятным для сохранения или усиления антигенсвязывающей способности антитела (см. например, патенты США №№5530101; 5585089; 5693762 и 6180370; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0234] Другой тип модификации вариабельной области заключается в мутировании аминокислотных остатков в пределах областей CDR1, CDR2 и/или CDR3 из V_H и/или V_L, за счет чего усиливается одно или несколько свойств связывания (например, аффинность) представляющего интерес антитела, что известно как "созревание аффинности". Для введения мутации(-ий) можно осуществлять сайт-направленный мутагенез или ПЦР-опосредованный мутагенез, и эффект в отношении связывания антитела или другого представляющего интерес функционального свойства можно оценивать в анализах in vitro или in vivo, описанных в данном документе. Также можно вводить консервативные модификации (которые обсуждались выше). Мутации могут представлять собой аминокислотные замены, добавления или делеции. Более того, как правило, изменяют не более одного, двух, трех, четырех или пяти остатков в пределах области CDR.

Прививание антигенсвязывающих доменов на альтернативные каркасные области или остовы

[0235] Можно использовать множество каркасных областей или остовов антитела/иммуноглобулинов при условии, что полученный полипептид включает по меньшей мере одну связывающую область, которая специфически связывается с NPR1. Такие каркасные области или остовы включают 5 основных идиотипов иммуноглобулинов человека или их фрагментов (таких как раскрытые в другом разделе данного документа) и включают иммуноглобулины других видов животных, предпочтительно имеющих гуманизированные составляющие. Особый интерес в этом отношении представляют антитела из одной тяжелой цепи, такие как выявленные у верблюдовых. Специалисты в данной области техники продолжают обнаруживать и разрабатывать новые каркасные области, остовы и фрагменты.

[0236] В одном аспекте настоящее изобретение относится к получению антител на основе молекул, отличных от иммуноглобулинов, с применением остовов, отличных от иммуноглобулинов, на которые можно привить CDR по настоящему изобретению. Можно использовать известные в настоящее время или доступные в будущем каркасные области и остовы, отличные от иммуноглобулинов, при условии, что они содержат связывающую область, специфическую в отношении NPR1, например, такую как раскрытые для антитела, описанного в данном документе, включая без ограничения XX16, WW03 или WW06. Такие соединения известны в данном документе как "полипептиды, содержащие мишень-специфическую связывающую область". Примеры каркасной области, отличной от иммуноглобулина, дополнительно описаны в разделах ниже (антитела верблюдовых и остов, отличный от антитела).

Антитела верблюдовых

[0237] Белковые молекулы антител, полученных от представителей семейства, к которому относятся двугорбый и одногорбый верблюды (Camelus bactrianus и Camelus dromaderius), включая представителей Нового Света, таких как виды лам (Lama paccos, Lama glama и Lama vicugna) были охарактеризованы по размеру, сложности структуры и антигенности в отношении субъектов-людей. В определенных встречающихся в природе IgG-антителах от данного семейства млекопитающих отсутствуют легкие цепи, и они, таким образом, по своей структуре отличаются от четырехцепочечной четвертичной структуры, имеющей две тяжелые и две легкие цепи, которая типична для антител от других животных, см. WO 94/04678, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0238] Область антитела верблюдовых, которая представляет собой небольшой одиночный вариабельный домен, обозначенную как VHH, можно получать посредством генной инженерии с получением небольшого белка, характеризующегося высокой аффинностью к мишени, что дает низкомолекулярный полученный из антитела белок, известный как "нанотело верблюдовых". См. US 5759808; см. также Stijlemans, B. et al., 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261; Dumoulin, M. et al., 2003 Nature 424: 783-788; Pleschberger, M. et al. 2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448; Cortez-Retamozo, V. et al. 2002 Int J Cancer 89: 456-62; и Lauwereys, M. et al. 1998 EMBO J 17: 3512-3520; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Сконструированные библиотеки антител и фрагментов антител верблюдовых являются коммерчески доступными, например, от Ablynx, Гент, Бельгия. Как и в случае других антител, происходящих из организма, отличного от человека, аминокислотную последовательность антитела верблюдовых можно изменить рекомбинантным способом с получением последовательности, которая более похожа на последовательность человека, т.е. нанотело можно "гуманизировать". Так образом можно еще снижать от природы низкую антигенность антител верблюдовых в отношении людей.

[0239] Молекулярная массу нанотела верблюдовых составляет примерно одну десятую от массы молекулы IgG человека, и физический диаметр данного белка составляет лишь несколько нанометров. Одним следствием небольшого размера является способность нанотел верблюдовых связываться с антигенными сайтами, которые являются функционально невидимыми для белков, представляющих собой антитела, большего размера, т.е. нанотела верблюдовых являются применимыми в качестве реагентов для выявления антигенов, которые в ином случае являются скрытыми при использовании классических иммунологических методик, и в качестве возможных терапевтических средств. Таким образом, еще одним следствием небольшого размера является то, что нанотело верблюдовых может осуществлять ингибирование в результате связывания с конкретным сайтом в бороздке или узкой щели белка-мишени и, следовательно, может служить в роли, которая более близко напоминает функцию классического низкомолекулярного лекарственного средства, чем таковую у классического антитела.

[0240] Низкая молекулярная масса и компактный размер, в свою очередь, приводят к тому, что нанотела верблюдовых являются чрезвычайно термостабильными, стабильными при действии экстремальных значений pH и протеолитического расщепления и характеризуются слабой антигенностью. Другим следствием является то, что нанотела верблюдовых легко переходят из кровеносной системы в ткани и даже пересекают гематоэнцефалический барьер и могут обеспечивать лечение нарушений, которые поражают нервную ткань. Нанотела могут дополнительно облегчать транспорт лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер, см. US 2004/0161738, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Эти признаки в сочетании с низкой антигенностью в отношении людей указывают на большой терапевтический потенциал. Кроме того, эти молекулы могут полностью экспрессироваться в прокариотических клетках, таких как E. coli, и могут экспрессироваться в виде функциональных слитых белков с участием бактериофагов.

[0241] Соответственно, объектом настоящего изобретения является антитело или нанотело верблюдовых, характеризующееся высокой аффинностью к NPR1. В одном варианте осуществления антитело или нанотело верблюдовых получают с помощью прививания последовательностей CDR тяжелой или легкой цепи человеческих антител по настоящему изобретению на последовательности каркасных областей нанотела или однодоменного антитела, как описано, например, в WO 94/04678 (содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

Конструирование каркасной области или Fc

[0242] Сконструированные антитела по настоящему изобретению включают антитела, в которых были осуществлены модификации остатков каркасных областей в пределах VH и/или VL, например, для улучшения одного или нескольких свойств антитела. Как правило, такие модификации каркасных областей осуществляют для уменьшения иммуногенности антитела. Антитела по настоящему изобретению могут быть модифицированы одним или несколькими методами, включая каждый из методов, описанных в данном документе.

[0243] Например, один подход заключается в "обратной мутации" одного или нескольких остатков каркасных областей в соответствующие остатки последовательности зародышевого типа. Более конкретно, антитело, которое подверглось соматической мутация, может содержать остатки каркасной области, которые отличаются от остатков в последовательности зародышевого типа, из которой получено антитело. Такие остатки можно идентифицировать посредством сравнения последовательностей каркасной области антитела с последовательностями зародышевого типа, из которых получено антитело. Для возвращения последовательностей каркасной области в их конфигурацию зародышевого типа соматические мутации можно подвергнуть "обратной мутации" в остатки из последовательности зародышевого типа, например, с помощью сайт-направленного мутагенеза или ПЦР-опосредованного мутагенеза. Также предполагается, что такие "подвергнутые обратной мутации" антитела и дополнительные модификации, описанные в данном документе, охватываются настоящим изобретением.

[0244] Другой тип модификации каркасной области предусматривает осуществление мутации в одном или нескольких остатках в пределах каркасной области или даже в пределах одной или нескольких областей CDR для удаления T-клеточных эпитопов, чтобы тем самым снизить потенциальную иммуногенность антитела. Данный подход также называется "деиммунизация", и он более подробно описан в US 2003/0153043, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0245] В качестве дополнения или альтернативы модификациям, осуществляемым в пределах каркасных областей или областей CDR, антитела по настоящему изобретению можно конструировать таким образом, чтобы они содержали модификации в пределах Fc-области, как правило, для изменения одного или нескольких функциональных свойств антитела, таких как период полужизни в сыворотке крови, фиксация комплемента, связывание с Fc-рецептором и/или антигензависимая клеточная цитотоксичность. Кроме того, антитело по настоящему изобретению может быть модифицировано химически (например, к антителу могут быть присоединены один или несколько химических фрагментов) или модифицировано с изменением характера его гликозилирования, опять-таки для изменения одного или нескольких функциональных свойств антитела. Каждый из этих вариантов осуществления более подробно описан ниже. Нумерация остатков в Fc-области производится согласно EU-индексу по Kabat.

[0246] В одном варианте осуществления шарнирную область CH1 модифицируют таким образом, что число цистеиновых остатков в шарнирной области изменяется, например, увеличивается или уменьшается. Данный подход дополнительно описан в US 5677425, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Число цистеиновых остатков в шарнирной области CH1 изменяют, например, с целью облегчения сборки легкой и тяжелой цепей или с целью повышения или снижения стабильности антитела.

[0247] В другом варианте осуществления шарнирную область Fc антитела подвергают мутации для уменьшения биологического периода полужизни антитела. Более конкретно, одну или несколько аминокислотных мутаций вводят в область контакта между доменами CH2-CH3 фрагмента Fc-шарнир, благодаря чему антитело характеризуется нарушенным связыванием с белком A стафилококка (SpA) по сравнению со связыванием с SpA у нативного домена Fc-шарнир. Данный подход более подробно описан в US 6165745, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0248] В другом варианте осуществления антитело модифицируют для увеличения его биологического периода полужизни. Возможны различные подходы. Например, можно вводить одну или несколько из следующих мутаций: T252L, T254S, T256F, описанных в US 6277375, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. В качестве альтернативы для увеличения биологического периода полужизни антитело можно изменять в пределах области CH1 или CL таким образом, чтобы оно содержало эпитоп для связывания с рецептором реутилизации, образованное из двух петель домена CH2 в Fc-области IgG, как описано в патентах США №№ US 5869046 и US 6121022, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0249] В еще одних вариантах осуществления Fc-область изменяют посредством замены по меньшей мере одного аминокислотного остатка на другой аминокислотный остаток для изменения эффекторных функций антитела. Например, одну или несколько аминокислот можно заменить другим аминокислотным остатком, чтобы антитело характеризовалось измененной аффинностью к эффекторному лиганду, но сохраняло способность к связыванию с антигеном исходного антитела. Эффекторный лиганд, аффинность к которому изменяют, может представлять собой, например, Fc-рецептор или компонент C1 системы комплемента. Данный подход более подробно описан в US 5624821 и US 5648260, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0250] Чтобы свести к минимуму активность ADCC антитела, в Fc-область вводятся специфические мутации, которые приводят к "Fc-молчащим" антителам, которые характеризуются минимальным взаимодействием с эффекторными клетками. В целом, термин "Fc-область IgG" используется для обозначения C-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, включая нативную последовательность Fc-области и варианты Fc-области. Fc-область тяжелой цепи IgG человек обычно определяется как содержащая аминокислотные остатки от положения C226 или P230 до карбоксиконца IgG-антитела. Нумерация остатков в Fc-области производится согласно EU-индексу по Kabat. C-концевой лизин (остаток K447) Fc-области может удаляться, например, во время продуцирования или очистки антитела.

[0251] "Молчащие" эффекторные функции могут быть получены посредством мутации в Fc-области антител. См., например, LALA и N297A (Strohl, W., 2009, Curr. Opin. Biotechnol. vol. 20(6):685-691), а также D265A (Baudino et al., 2008, J. Immunol. 181: 6664-69), см. также Heusser et al., WO 2012065950; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. В частности, могут быть мутированы остатки 234 и/или 235, необязательно с получением аланина. Таким образом, в одном варианте осуществления антитело в соответствии с настоящим изобретением характеризуется мутацией по одной или обеим из аминокислот 234 и 235 в Fc-области. Такая замена обеих аминокислот 234 и 235 приводит к сниженной активности ADCC. Одним примером такой мутации является мутантная форма LALA, содержащая мутацию L234A и L235A в аминокислотной последовательности Fc-области IgGl. Другим примером "молчащего" IgGl-антитела является форма с мутацией DAPA (D265A, P329A) (US 6737056, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Другое "молчащее" IgGl-антитело содержит мутацию N297A, которая приводит к aгликозилированным/негликозилированным антителам. Антитела с "молчащей Fc" приводят к отсутствию активности ADCC или ее низкому значению, это означает, что антитело с "молчащей Fc" проявляет активность ADCC, которая составляет менее 50% специфического клеточного лизиса. Отсутствие активности ADCC означает, что антитело с "молчащей Fc " проявляет активность ADCC (специфический клеточный лизис), составляющую менее 1%.

[0252] В другом варианте осуществления одну или несколько аминокислот, выбранных из аминокислотных остатков, можно заменить другим аминокислотным остатком, чтобы антитело характеризовалось измененным связыванием с C1q и/или сниженной или устраненной комплементзависимой цитотоксичностью (CDC). Данный подход более подробно описан в US 6194551, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0253] В другом варианте осуществления один или несколько аминокислотных остатков изменяют, чтобы тем самым изменить способность антитела фиксировать комплемент. Данный подход дополнительно описан в WO 94/29351, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0254] В еще одном варианте осуществления Fc-область модифицируют для повышения способности антитела опосредовать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и/или для повышения аффинности антитела к Fcγ-рецептору посредством модификации одной или нескольких аминокислот. Данный подход дополнительно описан в WO 00/42072, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Более того, были картированы связывающие сайты на IgG1 человека для FcγRl, FcγRII, FcγRIII и FcRn, и были описаны варианты с улучшенным связыванием (см. Shields, R.L. et al., 2001 J. Biol. Chen. 276:6591-6604, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0255] В еще одном варианте осуществления модифицируют гликозилирование антитела. Например, может быть получено агликозилированное антитело (т.е. антитело без гликозилирования). Характер гликозилирования можно изменять, например, для увеличения аффинности антитела к "антигену". Такие модификации углеводов можно осуществлять, например, посредством изменения одного или нескольких сайтов гликозилирования в пределах последовательности антитела. Например, можно осуществить одну или несколько аминокислотных замен, которые приводят к устранению одного или несколько сайтов гликозилирования в каркасной области вариабельной области, для устранения тем самым гликозилирования в данном сайте. Такое агликозилирование может повышать аффинность антитела к антигену. Такой подход более подробно описан в US 5714350 и US 6350861, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0256] В качестве дополнения или альтернативы может быть получено антитело, которое характеризуется измененным типом гликозилирования, такое как гипофукозилированное антитело, имеющее сниженные количества фукозильных остатков, или антитело, имеющее увеличенное содержание структур с остатком GlcNAc в точке ветвления. Было продемонстрировано, что такие измененные паттерны гликозилирования увеличивают способность антител к ADCC. Такие модификации углеводов можно осуществлять, например, посредством экспрессии антитела в клетке-хозяине с измененным механизмом гликозилирования. Клетки с измененным механизмом гликозилирования были описаны в данной области техники, и их можно использовать в качестве клеток-хозяев, в которых экспрессируются рекомбинантные антитела по настоящему изобретению, с получением таким образом антитела с измененным характером гликозилирования. Например, в EP 1176195 (содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью) описана линия клеток с функциональным нарушением гена FUT8, который кодирует фукозилтрансферазу, так что антитела, экспрессированные в такой линия клеток, проявляют гипофукозилирование. В WO 03/035835 описан вариант линии клеток CHO, клетки Lecl3 со сниженной способностью прикреплять фукозу к углеводам, связанным с помощью Asn(297), что также приводит к гипофукозилированию антител, экспрессированных в таких клетках-хозяевах (см. также Shields, R.L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740). В WO 99/54342 описаны линии клеток, сконструированных для экспрессии гликозилтрансфераз, модифицирующих гликопротеины (например, бета(1,4)-N ацетилглюкозаминилтрансферазы III (GnTIII)), за счет чего антитела, экспрессируемые в сконструированных линиях клеток проявляют увеличенное содержание структур с остатком GlcNac в точке ветвления, что приводит к увеличенной активности ADCC антител (см. также Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180). Содержание каждой из вышеуказанных заявок и ссылочных источников включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0257] Другой модификацией антител в данном документе, которая предусмотрена в настоящем изобретении, раскрытие является пегилирование. Антитело можно пегилировать, например, для увеличения биологического периода полужизни антитела (например, в сыворотке крови). Для пегилирования антитела, как правило, осуществляют реакцию антитела или его фрагмента с полиэтиленгликолем (PEG), таким как реакционноспособный сложный эфир или альдегидное производное PEG, в условиях, при которых одна или несколько групп PEG присоединяются к антителу или фрагменту антитела. Пегилирование можно осуществлять посредством реакции ацилирования или реакции алкилирования с реакционноспособной молекулой PEG (или аналогичным реакционноспособным водорастворимым полимером). Предполагается, что используемый в данном документе термин "полиэтиленгликоль" охватывает любую из форм PEG, которые применялись для дериватизации других белков, как, например, моно(C1-C10)алкокси- или арилоксиполиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль-малеимид. В определенных вариантах осуществления антитело, подлежащее пегилированию, представляет собой агликозилированное антитело. Способы пегилирования белков известны в данной области техники и могут применяться по отношению к антителам по настоящему изобретению. См., например, EP 0154316 и EP 0401384, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0258] Другой модификацией антител, которая предусматривается в настоящем изобретении, является конъюгирование или белковое слияние по меньшей мере антигенсвязывающей области антитела по настоящему изобретению с сывороточным белком, таким как человеческий сывороточный альбумин или его фрагмент, для увеличения периода полужизни полученной молекулы. Такой подход описан, например, в EP 0322094, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0259] Другой возможностью является слияние по меньшей мере антигенсвязывающей области антитела по настоящему изобретению с белками, способными к связыванию с белками сыворотки крови, такими как человеческий сывороточный альбумин, для увеличения периода полужизни полученной молекулы. Такой подход описан, например, в EP 0486525, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

Молекулы нуклеиновая кислоты, кодирующие антитела по настоящему изобретению

[0260] Другой аспект настоящего изобретения относится к молекулам нуклеиновой кислоты, которые кодируют антитела по настоящему изобретению. Термин "нуклеиновая кислота" используется в данном документе взаимозаменяемо с термином "полинуклеотид" и относится к дезоксирибонуклеотидам или рибонуклеотидам и их полимерам либо в однонитевой, либо в двухнитевой форме. Термин охватывает нуклеиновые кислоты, содержащие известные аналоги нуклеотидов или модифицированные остатки или связи в остове, которые являются синтетическими, встречающимися в природе и не встречающимися в природе, которые обладают свойствами связывания, сходными со свойствами эталонной нуклеиновой кислоты, и которые метаболизируются подобно эталонным нуклеотидам. Примеры таких аналогов включают без ограничения фосфотиоаты, фосфорамидаты, метилфосфонаты, хиральные метилфосфонаты, 2-O-метилрибонуклеотиды, пептидонуклеиновые кислоты (PNA). В некоторых вариантах осуществления нуклеиновая кислота может представлять собой мРНК.

[0261] Если не указано иное, конкретная последовательность нуклеиновой кислоты также в неявной форме охватывает ее варианты с консервативными модификациями (например, заменами, приводящими к вырожденным кодонам) и комплементарные последовательности, а также последовательность, указанную в явной форме. Конкретно, замены, приводящие к вырожденным кодонам, могут достигаться посредством образования последовательностей, в которых в третьем положении одного или нескольких выбранных (или всех) кодонов находится замена на смешанное основание и/или остатки дезоксиинозина (см.: Batzer et al., Nucleic Acids Res 1991; 25(19):5081; Ohtsuka et al., J Biol Chem 1985; 260(5):2605-8; Rossolini et al., Mol Cell Probes 1994; 8(2):91-8; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0262] В данном документе представлены иллюстративные нуклеотидные последовательности полноразмерной тяжелой и легкой цепи антител к NPR1. В некоторых вариантах осуществления молекулы нуклеиновой кислоты представляют собой одну или несколько из идентифицированных в таблице 2, например, кодирующих антитело к NPR1 или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых других вариантах осуществления молекулы нуклеиновой кислоты, описанные в данном документе, содержат нуклеотидные последовательности, которые практически идентичны (например, по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) нуклеотидным последовательностям, идентифицированным в таблице 2. При экспрессии с соответствующих векторов экспрессии полипептиды, кодируемые такими полинуклеотидами, способны к связыванию с белком NPR1 (например, NPR1 человека).

[0263] Также в данном документе представлены полинуклеотиды, которые кодируют по меньшей мере одну область CDR и обычно все три области CDR из тяжелой и/или легкой цепи антитела к NPR1 или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению. Дополнительно в данном документе представлены полинуклеотиды, которые кодируют всю или практически всю последовательность вариабельной области тяжелой цепи и/или легкой цепи иллюстративного антитела к NPR1 или антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению. Вследствие вырожденности генетического кода каждая из аминокислотных последовательностей иммуноглобулинов будет кодироваться рядом последовательностей нуклеиновых кислот.

[0264] В некоторых вариантах осуществления молекулы нуклеиновой кислоты, раскрытые в данном документе, кодируют одновременно вариабельную область и константную область антитела. В некоторых вариантах осуществления молекулы нуклеиновой кислоты, раскрытые в данном документе, содержат нуклеотиды, кодирующие последовательность полноразмерной тяжелой цепи, которая практически идентична (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) последовательности тяжелой цепи одного из антител, описанных в данном документе, включая приведенные в таблице 2. В некоторых вариантах осуществления молекулы нуклеиновой кислоты, раскрытые в данном документе, содержат нуклеотиды, кодирующие последовательность полноразмерной легкой цепи, которая практически идентична (например, на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%) последовательность легкой цепи одного из антител, описанных в данном документе, включая приведенные в таблице 2.

[0265] Нуклеиновые кислоты могут присутствовать в цельных клетках, в клеточном лизате или могут представлять собой нуклеиновые кислоты в частично очищенной или практически чистый форме. Нуклеиновая кислота является "выделенной" или "доведенной до практически чистого состояния", если она очищена от других клеточных компонентов или других загрязнителей, например других клеточных нуклеиновых кислот или белков, посредством стандартных методик, включая щелочную обработку/обработку SDS, разделение в CsCl, колоночную хроматографию, электрофорез в агарозном геле и другие широко известные в данной области техники. См., F. Ausubel, et al., ed. 1987 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Нуклеиновая кислота по настоящему изобретению может представлять собой, например, ДНК или РНК и может содержать интронные последовательности или не содержать их. В одном варианте осуществления нуклеиновая кислота представляет собой молекулу кДНК. Нуклеиновая кислота может присутствовать в векторе, таком как вектор для фагового дисплея или в векторе на основе рекомбинантной плазмиде.

[0266] Нуклеиновые кислоты по настоящему изобретению можно получить с применением стандартных методик молекулярной биологии. В случае антител, экспрессируемых гибридомами (например, гибридомами, полученными от трансгенных мышей, несущих гены иммуноглобулина человека, описанные дополнительно в данном документе), кДНК, кодирующие легкую и тяжелую цепи антитела, получаемого с помощью гибридомы, можно получать с помощью стандартных методик ПЦР-амплификации или клонирования кДНК. В случае антител, полученных из библиотеки генов иммуноглобулина (например, с применением методик фагового дисплея), нуклеиновые кислоты, кодирующие антитело, можно выделять из различных клонов фага, которые являются членами библиотеки.

[0267] Полинуклеотидные последовательности можно получать посредством твердофазного синтеза ДНК de novo или посредством ПЦР-мутагенеза существующей последовательности (например, последовательностей, описанных в данном документе, например, в таблице 2). Прямой химический синтез нуклеиновых кислот можно осуществлять с помощью способов, известных из в данной области техники, таких как фосфотриэфирный способ из Narang et al., 1979, Meth. Enzymol. 68:90; фосфодиэфирный способ из Brown et al., Meth. Enzymol. 68: 109, 1979; диэтилфосфорамидитный способ из Beaucage et al., Tetra. Lett., 22: 1859, 1981; и способ с использованием твердой подложки из патента США №4458066 (содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Введение мутаций в полинуклеотидную последовательность посредством ПЦР можно осуществлять как описано, например, в PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, N.Y., 1992; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, Calif, 1990; Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991; и Eckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991.

[0268] После получения фрагментов ДНК, кодирующих сегменты VH и VL, с такими фрагментами ДНК можно проводить дополнительный манипуляции посредством стандартных методик рекомбинантной ДНК, например для преобразования генов вариабельных областей в гены полноразмерных цепей антитела, в гены Fab-фрагмента или в ген scFv. При таких манипуляциях фрагмент ДНК, кодирующий VL или VH, функционально связывают с другой молекулой ДНК или с фрагментом, кодирующим другой белок, такой как константная область антитела или гибкий линкер. Предполагается, что используемый в данном контексте термин "функционально связанный" означает, что два фрагмента ДНК соединены функциональным образом, например, так что аминокислотные последовательности, кодируемые двумя фрагментами ДНК, остаются в рамке считывания, или так что белок экспрессируется под контролем требуемого промотора.

[0269] Выделенную ДНК, кодирующую область VH, можно преобразовать в ген полноразмерной тяжелой цепи посредством функционального связывания ДНК, кодирующей VH, с другой молекулой ДНК, кодирующей константные области тяжелой цепи (CH1, CH2 и CH3). Последовательности генов константной области тяжелой цепи человеческого антитела известны в данной области техники (см., например, Kabat, E.A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью), и фрагменты ДНК, охватывающие такие области, можно получать посредством стандартной ПЦР-амплификации. Константная область тяжелой цепи может представлять собой константную область IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM или IgD. В некоторых вариантах осуществления константная область тяжелой цепи относится к изотипу IgG1. В случае гена тяжелой цепи Fab-фрагмента ДНК, кодирующую VH, можно функционально связать с другой молекулой ДНК, кодирующей только константную область CH1 тяжелой цепи.

[0270] Выделенную ДНК, кодирующую область VL, можно преобразовать в ген полноразмерной легкой цепи (а также в ген легкой цепи Fab) посредством функционального связывания ДНК, кодирующей VL, с другой молекулой ДНК, кодирующей константную область CL легкой цепи. Последовательности генов константной области легкой цепи человеческого антитела известны в данной области техники (см., например, Kabat, E.A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью), и фрагменты ДНК, охватывающие такие области, можно получать посредством стандартной ПЦР-амплификации. Константная область легкой цепи может представлять собой константной областью каппа- или лямбда-цепи.

[0271] Для создания гена scFv фрагменты ДНК, кодирующие VH и VL, функционально связывают с другим фрагментом, кодирующим гибкий линкер, так что последовательности VH и VL могут экспрессироваться как непрерывный одноцепочечный белок с областями VL и VH, соединенными гибким линкером (см., например, Bird et al., 1988 Science 242:423-426; Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., 1990 Nature 348:552-554; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

Векторы

[0272] Для экспрессии полинуклеотидов, кодирующих антитело по настоящему изобретению или его антигенсвязывающий фрагмент можно использовать различные векторы экспрессии. Как вирусные, так и невирусные векторы экспрессии можно использовать для продуцирования антител в клетке-хозяине, представляющей собой клетку млекопитающего. Невирусные векторы и системы включают плазмиды, эписомные векторы, как правило, с экспрессионной кассетой для экспрессии белка или РНК, и человеческие искусственные хромосомы (см., например, Harrington et al., Nat Genet. 15:345, 1997, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Например, невирусные векторы, применимые для экспрессии полинуклеотидов и полипептидов полиспецифического антитела по настоящему изобретению или его домены в клетках млекопитающего (например, человека), включают векторы pThioHis A, B и C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B and C (Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния), MPS V и многочисленные другие векторы, известные в данной области техники для экспрессии других белков. Применимые вирусные векторы включают векторы на основе ретровирусов, аденовирусов, аденоассоциированных вирусов, вирусов герпеса, векторы на основе SV40, папилломавируса, вируса Эпштейна-Барр HBP, векторы на основе вируса осповакцины и вируса леса Семлики (SFV). См., Brent et al., выше; Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995; и Rosenfeld et al., Cell 68: 143, 1992, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0273] Выбор вектора экспрессии зависит от предполагаемых клеток-хозяев, в которых должен экспрессироваться вектор. Векторы экспрессии для клеток-хозяев, являющихся клетками млекопитающих, могут включать последовательности контроля экспрессии, такие как точка начала репликации, промотор и энхансер (см., например, Queen, et al., Immunol. Rev. 89:49-68, 1986, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью), и необходимые сайты для процессинга информационной нити, такие как сайты связывания рибосомы, сайты сплайсинга РНК, сайты полиаденилирования и последовательности терминации транскрипции. Такие векторы экспрессии обычно содержат промоторы, полученные из генов млекопитающего или из вирусов млекопитающего. Подходящие промоторы могут быть конститутивными, специфическими в отношении типа клеток, специфическими в отношении стадии развития и/или модулируемыми или регулируемыми. Применимые промоторы включают без ограничения промотор гена металлотионеина, конститутивный основной поздний промотор аденовируса, промотор MMTV, индуцируемый дексаметазоном, промотор SV40, промотор poIIII MRP, конститутивный промотор MPS V, промотор CMV, индуцируемый тетрациклином (такой как немедленно-ранний промотор CMV человека), конститутивный промотор CMV и известные комбинации промотор-энхансер.

[0274] Культуры трансформированных организмов можно размножать в неиндуцирующих условиях без смещения популяции в направлении кодирующих последовательностей, продукты экспрессии которых лучше переносятся клетками-хозяевами. Для эффективной экспрессии антитела по настоящему изобретению или его фрагментов кроме промоторов могут также потребоваться или быть необходимы другие регуляторные элементы. Такие элементы, как правило, включают инициаторный кодон ATG и смежный сайт связывания рибосомы или другие последовательности. Кроме того, эффективность экспрессии можно повысить путем включения энхансеров, соответствующих применяемой клеточной системе (см., например, Scharf et al., Results Probl. Cell Differ. 20: 125, 1994; и Bittner et al., Meth. Enzymol., 153:516, 1987; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Например, для повышения экспрессии в клетках-хозяевах, являющихся клетками млекопитающих, можно использовать энхансер SV40 или энхансер CMV.

[0275] Соответственно, в настоящем изобретении представлен вектор клонирования или экспрессии, содержащий одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты антител, показанных в таблице 2. Кроме того, в настоящем изобретении представлен вектор клонирования или экспрессии, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую одну или несколько нуклеотидных последовательностей, показанных в таблице 2.

Клетки-хозяева

[0276] Для экспрессии легкой и тяжелой цепей вектор экспрессии или векторы экспрессии, кодирующие тяжелую и легкую цепи, может быть перенесена в клетку-хозяина посредством стандартных методик.

[0277] Способы введения векторов экспрессии, содержащих представляющие интерес полинуклеотидные последовательности, варьируются в зависимости от типа клетки-хозяина. Например, трансфекцию с использованием хлорида кальция обычно используют для прокариотических клеток, тогда как обработку фосфатом кальция или электропорацию можно применять для других клеток-хозяев (см. в целом Sambrook, et al. выше, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Другие способы включают, например, электропорацию, обработку фосфатом кальция, трансформацию, опосредованную липосомами, инъекцию и микроинъекцию, баллистические способы, виросомы, иммунолипосомы, конъюгаты поликатион:нуклеиновая кислота, депротеинизированную ДНК, искусственные вирионы, слияние со структурным белком VP22 вируса герпеса (Elliot and O'Hare, Cell 88:223, 1997, содержание которого включено в данном документе посредством ссылки с данной целью), усиленное средством поглощение ДНК и трансдукцию ex vivo.

[0278] Теоретически возможно экспрессировать антитела по настоящему изобретению либо в прокариотических, либо в эукариотических клетках-хозяевах. Экспрессия антител в эукариотических клетках, в частности в клетках-хозяевах млекопитающих, приводится потому, что такие эукариотические клетки, и в частности клетки млекопитающих, с большей вероятностью, чем прокариотические клетки соберут и секретируют правильно свернутое и иммунологически активное антитело. Сообщалось, что прокариотическая экспрессия генов антитела является неэффективной для продуцирования активного антитела в высокими выходами (Boss, M.A. and Wood, C.R., 1985 Immunology Today 6:12-13, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0279] Для долговременного получения рекомбинантных белков с высоким выходом зачастую будет требоваться стабильная экспрессия. Например, линии клеток, которые стабильно экспрессируют антитела или их антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению, можно получать с применением векторов экспрессии по настоящему изобретению, которые содержат вирусные точки начала репликации или эндогенные элементы экспрессии и ген селектируемого маркера. После введения вектора клеткам можно предоставлять возможность роста в течение 1-2 дней в обогащенной среде перед их переносом в селективную среду. Задачей селектируемого маркера является придание устойчивости к факторам отбора, и его присутствие обеспечивает возможность роста в селективной среде клеток, которые успешно экспрессируют введенные последовательности. Пролиферацию устойчивых стабильно трансфицированных клеток можно обеспечивать с применением методик культивирования тканей, соответствующих типу клеток. Таким образом в настоящем изобретении представлен способ получения антител или антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению, где указанный способ предусматривает стадию культивирования клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую антитела или антигенсвязывающие фрагменты.

[0280] В некоторых вариантах осуществления для экспрессии и получения антител к NPR1 или антигенсвязывающих фрагментов по настоящему изобретению применяют клеток-хозяев, являющихся клетками млекопитающих. Например, они могут представлять собой либо линию клеток гибридомы, экспрессирующих эндогенные гены иммуноглобулинов, либо линию клеток млекопитающих, несущих экзогенный вектор экспрессии. Они охватывают любую нормальную мортальную или нормальную или аномальную иммортальную клетку животного или человека. Например, был разработан ряд подходящих линий клеток-хозяев, способных секретировать интактные иммуноглобулины, в том числе линии клеток CHO, различные линии клеток COS, клетки HeLa, линии клеток миеломы, трансформированные B-клетки и гибридомы. Иллюстративные клетки-хозяева включают без ограничения клетки яичника китайского хомячка (CHO), клетки эмбриональной почки человека (HEK) (например, HEK293, HEK293T, HEK293F), клетки почки обезьяны (COS) (например, COS-1, COS-7), клетки почки детеныша хомячка (BHK) (например, BHK-21), клетки почки африканской зеленой мартышки (например, BSC-1), клетки HeLa, клетки гепатоклеточной карциномы человека (например, Hep G2), клетки миеломы (например, NS0, 653, SP2/0), клетки лимфомы, ооциты и клетки от трансгенного животного (например, эпителиальные клетки млекопитающих) или любые их производные, иммортализованные или трансформированные клетки. В частности, другой системой экспрессии для применения с клетками миеломы NS0 является система экспрессии гена GS, показанная в WO 87/04462, WO 89/01036 и EP 0338841, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Когда рекомбинантные векторы экспрессии, кодирующие нуклеиновую кислоту антитела, вводят в клетки-хозяева, являющиеся клетками млекопитающих, антитела получают путем культивирования клеток-хозяев в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности экспрессии антитела в клетках-хозяевах или секреции антитела в среду для культивирования, в которой выращивают клеток-хозяев. Антитела могут быть выделены из среды для культивирования с применением стандартных способов очистки белка. Такие очищенные антитела по настоящему изобретению можно применять с любой целью, включая без ограничения способы и пути применения, описанные в данном документе, и/или как часть фармацевтических композиций, описанных в данном документе.

[0281] В качестве дополнительной альтернативы клетка-хозяин может представлять собой дрожжи или нитчатые грибы, сконструированные для обеспечения паттерна гликозилирования, подобного таковому у млекопитающих, и способные продуцировать антитела, у которых отсутствует фукоза в качестве паттерна гликозилирования (см., например, EP 1297172, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0282] Соответственно, в настоящем изобретении представлена клетка-хозяин, содержащая один или несколько векторов или последовательностей нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению, описанных выше.

Получение моноклональных антител по настоящему изобретению

[0283] Моноклональные антитела (mAb) можно получать посредством различных методик, включая традиционный метод поучения моноклональных антител например, методику гибридизации соматических клеток по Kohler and Milstein, 1975 Nature 256: 495, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Можно использовать множество методик получения моноклональных антител, например, вирусную или онкогенную трансформацию B-лимфоцитов.

[0284] Гибридомы можно получать с применением, например, мышиной системы. Протоколы иммунизации и выделения спленоцитов иммунизированных животных для проведения слияния можно осуществлять в соответствии с любой подходящей процедурой. Химерные или гуманизированные антитела можно получать на основе последовательности мышиного моноклонального антитела, полученного, как описано в данном документе. ДНК, кодирующую тяжелую и легкую цепи иммуноглобулинов, можно получить из представляющей интерес мышиной гибридомы и сконструировать таким образом, чтобы она содержала последовательности иммуноглобулинов, отличные от мышиных (например, человеческие), с применением стандартных методик молекулярной биологии. Например, для создания химерного антитела мышиные вариабельные области можно связать с человеческими константными областями с применением любых известных способов (см., например, US 4816567, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Для создания гуманизированного антитела мышиные области CDR можно вставить в человеческие каркасные области с применением любых известных способов. См., например, US 5225539 и патенты США №№5530101; 5585089; 5693762 и 6180370, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью.

[0285] Человеческие моноклональные антитела также можно получать с применением трансгенных или трансхромосомных мышей, несущих части иммунной системы человека вместо мышиной системы. Такие трансгенные и трансхромосомные мыши включают мышей, называемых в данном документе мыши HuMAb^® и мыши KM соответственно, и они совместно называются в данном документе как "мыши с Ig человека".

[0286] Мышь HuMAb^® (Medarex, Inc.) содержит минилокусы генов иммуноглобулинов человека, которые кодируют нереаранжированные последовательности тяжелой (μ и γ) и легкой κ-цепи иммуноглобулинов человека, вместе с целевыми мутациями, которые инактивируют эндогенные локусы μ- и κ-цепи (см., например, Lonberg, et al., 1994 Nature 368(6474): 856-859, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Соответственно, мыши проявляют сниженную экспрессию IgM или к-цепи мыши, и в ответ на иммунизацию введенные трансгены, кодирующие человеческие тяжелые и легкие цепи, подвергаются переключению класса и соматической мутации с получением высокоаффинного человеческого моноклонального IgGκ (Lonberg, N. et al., 1994, выше; обзор в Lonberg, N., 1994 Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D., 1995 Intern. Rev. Immunol.13: 65-93 и Harding, F. and Lonberg, N., 1995 Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546; содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Получение и использование мышей HuMAb^®, а также геномные модификации, которые несут такие мыши, дополнительно описываются в Taylor, L. et al., 1992 Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al., 1993 International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:3720-3724; Choi et al., 1993 Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al., 1993 EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al., 1994 J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al., 1994 International Immunology 579-591; и Fishwild, D. et al., 1996 Nature Biotechnology 14: 845-851, содержание каждого из которых настоящим включено посредством ссылки с данной целью. См. дополнительно патенты США №№5545806; 5569825; 5625126; 5633425; 5789650; 5877397; 5661016; 5814318; 5874299 и 5770429; US 5545807; WO 92/103918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/113852, WO 98/24884, а также WO 99/45962 и WO 01/14424; содержание каждого из которых настоящим включено посредством ссылки с данной целью.

[0287] В другом варианте осуществления человеческое антитело может вырабатываться с использованием мыши, которая несет последовательности иммуноглобулинов человека в трансгенах и трансхромосомах, такой как мышь, которая несет трансген, кодирующий человеческую тяжелую цепь, и трансхромосому, кодирующую человеческую легкую цепь. Такие мыши, называемые в данном документе "мышами KM", подробно описаны в WO 02/43478, содержание которого настоящим включено посредством ссылки с данной целью.

[0288] Более того, альтернативные системы на основе трансгенных животных, экспрессирующих гены иммуноглобулинов человека, доступны в данной области техники, и их можно использовать для выработки антител по настоящему изобретению. Например, можно использовать альтернативную трансгенную систему, называемую Xenomouse (Abgenix, Inc.). Такие мыши описаны, например, в патентах США №№5939598; 6075181; 6114598; 6150584 и 6162963, содержание каждого из которых настоящим включено посредством ссылки с данной целью.

[0289] Более того, альтернативные системы на основе трансхромосомных животных, экспрессирующих гены иммуноглобулинов человека, доступны в данной области техники, и их можно использовать для выработки антител по настоящему изобретению. Например, можно использовать мышей, несущих как трансхромосому, кодирующую человеческую тяжелую цепь, так и трансхромосому, кодирующую человеческую легкую цепь, называемых "мышами TC"; такие мыши описаны в Tomizuka et al., 2000 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727, содержание которого настоящим включено посредством ссылки с данной целью. Кроме того, коровы, несущие трансхромосомы, кодирующие человеческую тяжелую и легкую цепей, были описаны в данной области техники (Kuroiwa et al., 2002 Nature Biotechnology 20:889-894, содержание которого настоящим включено посредством ссылки с данной целью), и их можно использовать для выработки антител по настоящему изобретению.

[0290] Человеческие моноклональные антитела по настоящему изобретению также можно получать с применением способов фагового дисплея для скрининга библиотек генов иммуноглобулинов человека. Такие способы фагового дисплея для выделения человеческих антител определены в данной области техники или описаны в примерах ниже. См., например, патенты США №№5223409; 5403484 и 5571698; патенты США №№5427908 и 5580717; патенты США №№5969108 и 6172197; а также патенты США №№5885793; 6521404; 6544731; 6555313; 6582915 и 6593081, содержание каждого из которых настоящим включено посредством ссылки с данной целью.

[0291] Человеческие антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению также можно получать с применением мышей SCID, в которых были размножены человеческие иммунные клетки, так что после иммунизации может развиваться ответ с образованием человеческих антител. Такие мыши описаны, например, в патентах США №№5476996 и 5698767, содержание каждого из которых настоящим включено посредством ссылки с данной целью.

[0292] Антитела по настоящему изобретению можно получать посредством любого из способов, описанных в данном документе.

Получение гибридом, продуцирующих антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению

[0293] Чтобы получить гибридомы, продуцирующие антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению, можно выделять спленоциты и/или клетки лимфатического узла от иммунизированных мышей и сливать их с подходящей линией иммортализованных клеток, такой как линия клеток миеломы мыши. Полученные гибридомы можно подвергать скринингу в отношении продуцирования антигенспецифических антител. Например, суспензии отдельных клеток из лимфоцитов селезенки от иммунизированной мыши можно сливать с одной шестой количества несекретирующих клеток миеломы мыши линии P3X63-Ag8.653 (ATCC, CRL 1580) с 50% PEG. Клетки высевали из расчета приблизительно 2×145 в плоскодонные титрационные микропланшеты с последующей инкубацией в течение двух недель в селективной среде, содержащей 20% фетальной сыворотки Clone, 18% кондиционированной среды "653", 5% Origen (IGEN), 4 мM L-глутамина, 1 мM пирувата натрия, 5 мM HEPES, 0,055 мM 2-меркаптоэтанола, 50 единиц/мл пенициллина, 50 мг/мл стрептомицина, 50 мг/мл гентамицина и 1X HAT (Sigma; HAT добавляли через 24 часа после слияния). После примерно двух недель клетки можно культивировать в среде, в которой HAT заменяли на HT. Затем индивидуальные лунки можно подвергать скринингу посредством ELISA в отношении человеческих моноклональных антител IgM и IgG. После наблюдения значительного роста гибридомы обычно среду можно отслеживать после 10-14 дней. Секретирующие антитела гибридомы можно пересеивать, снова подвергать скринингу и, если они все еще положительны в отношении IgG человека, то моноклональные антитела можно субклонировать по меньшей мере дважды путем предельного разведения. Затем стабильные субклоны можно культивировать in vitro с получением небольших количеств антител в среде для культивирования тканей для определения характеристик.

[0294] Чтобы очистить антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, выбранные гибридомы можно выращивать в двухлитровых колбах с перемешиванием для очистки антител. Супернатанты можно фильтровать и концентрировать перед проведением аффинной хроматографии с белком A-сефарозой (Pharmacia, Пискатавей, Нью-Джерси). Элюированный IgG можно проверять с помощью гель-электрофореза и высокоэффективной жидкостной хроматографии для подтверждения чистоты. Буферный раствор можно заменить на PBS и концентрацию можно определять с помощью OD₂₈₀ с применением коэффициента экстинкции 1,43. Антитела или антигенсвязывающие фрагменты можно разделить на аликвоты и хранить при -80°C.

[0295] Гибридомы, продуцирующие антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению можно получать, например, с применением способов, описанных в данном документе.

Получение трансфектом, продуцирующих антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению

[0296] Антитела или антигенсвязывающие фрагменты по настоящему изобретению также можно получать в трансфектоме на основе клетки-хозяина с применением, например, комбинации подходящий методик рекомбинантной ДНК и способов трансфекции генов (например, Morrison, S. (1985) Science 229:1202, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0297] Например, для экспрессии антител или их антигенсвязывающих фрагментов молекулы ДНК, кодирующие частичные или полноразмерные легкие и тяжелые цепи, можно получать посредством стандартных методик молекулярной биологии (например, ПЦР-амплификации или клонирования кДНК с применением гибридомы, которая экспрессирует представляющее интерес антитело), и молекулы ДНК можно вставлять в векторы экспрессии так, чтобы гены были функционально связаны с последовательностями контроля транскрипции и трансляции. Предусматривается, что в данном контексте термин "функционально связанный" означает, что ген антитела лигирован в вектор так, чтобы последовательности контроля транскрипции и трансляции в пределах вектора выполняли свою предусмотренную функцию регуляции транскрипции и трансляции гена антитела. Вектор экспрессии и последовательности контроля экспрессии выбирают таким образом, чтобы они были совместимы с используемой экспрессирующей клеткой-хозяином. Ген легкой цепи антитела и ген тяжелой цепи антитела могут быть вставлены в отдельные векторы или оба гена могут быть вставлены в один и тот же вектор экспрессии. Гены антитела вставляют в вектор экспрессии с помощью стандартных способов (например, лигирования комплементарных сайтов рестрикции на фрагменте гена антитела и векторе или лигирование тупых концов при отсутствии сайтов рестрикции). Вариабельные области легкой и тяжелой цепей антител, описанных в данном документе, можно применять для создания генов полноразмерных антител любого изотипа антител путем их вставки в векторы экспрессии, уже кодирующие константные области тяжелой цепи и легкой цепи требуемого изотипа, так, чтобы сегмент V_H функционально связывался с сегментом(-ами) CH в пределах вектора, а сегмент V_L функционально связывался с сегментом CL в пределах вектора. В качестве дополнения или альтернативы рекомбинантный вектор экспрессии может кодировать сигнальный пептид, который облегчает секрецию цепи антитела из клетки-хозяина. Ген цепи антитела можно клонировать в вектор так, чтобы сигнальный пептид был связан в рамке считывания с аминоконцом гена цепи антитела. Сигнальный пептид может представлять собой сигнальный пептид иммуноглобулина или гетерологичный сигнальный пептид (т.е. сигнальный пептид из белка, отличного от иммуноглобулина).

[0298] В дополнение к генам цепи антитела рекомбинантные векторы экспрессии по настоящему изобретению содержат регуляторные последовательности, которые контролируют экспрессию генов цепи антитела в клетке-хозяине. Подразумевается, что термин "регуляторная последовательность" включает промоторы, энхансеры и другие элементы контроля экспрессии (например, сигналы полиаденилирования), которые контролируют транскрипцию или трансляцию генов цепей антитела. Такие регуляторные последовательности описаны, например, в Goeddel (Gene Expression Technology; Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA 1990, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Специалистам в данной области техники будет понятно, что конструкция вектора экспрессии, включая подбор регуляторных последовательностей, может зависеть от таких факторов, как выбор клетки-хозяина, подлежащей трансформации, уровень экспрессии требуемого белка и т. д. Регуляторные последовательности для экспрессии в клетке-хозяине, являющейся клеткой млекопитающих, включают вирусные элементы, которые управляют высокими уровнями экспрессии белка в клетках млекопитающих, такие как промоторы и/или энхансеры, полученные из цитомегаловируса (CMV), вируса обезьян 40 (SV40), аденовируса (например, основной поздний промотор аденовируса (AdMLP)) и вируса полиомы. В качестве альтернативы можно использовать невирусные регуляторные последовательности, такие как промотор гена убиквитина или промотор гена P-глобина. Кроме того, используются регуляторные элементы, составленные из последовательностей из различных источников, такие как промоторная система SRa, которая содержит последовательности из раннего промотора SV40 и длинного концевого повтора Т-лимфотропного вируса человека 1 типа (Takebe, Y. et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8:466-472; содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0299] В дополнение к генам цепей антитела и регуляторным последовательностям рекомбинантные векторы экспрессии по настоящему изобретению могут содержать дополнительные последовательности, такие как последовательности, которые контролируют репликацию вектора в клетках-хозяевах (например, точки начала репликации) и гены селектируемого маркера. Гены селектируемого маркера облегчают отбор клеток-хозяев, в которые был введен вектор (см., например, патенты США №№4399216, 4634665 и 5179017, содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Например, как правило, гены селектируемого маркера обеспечивают у клетки-хозяина, в которую был введен вектор, устойчивость к лекарственным средствам, таким как G418, гигромицин или метотрексат. Гены селектируемого маркера включают ген дигидрофолатредуктазы (DHFR) (для применения в dhfr-клетках-хозяевах с отбором/амплификацией с помощью метотрексата) и ген neo (для отбора с помощью G418).

[0300] Для экспрессии легкой и тяжелой цепей вектор(-ы) экспрессии, кодирующий(-ие) тяжелую и легкую цепи, трансфицируют в клетку-хозяина посредством стандартных методик. Предполагается, что различные формы термина "трансфекция" охватывают множество методик, обычно применяемых для введения экзогенной ДНК в прокариотическую или эукариотическую клетку-хозяина, например, электропорацию, осаждение с фосфатом кальция, трансфекцию с DEAE-декстраном и т.п. Теоретически возможно экспрессировать антитела по настоящему изобретению либо в прокариотических, либо в эукариотических клетках-хозяевах. Экспрессия антител в эукариотических клетках, в частности в клетках-хозяевах млекопитающих, приводится потому, что такие эукариотические клетки, и в частности клетки млекопитающих, с большей вероятностью, чем прокариотические клетки соберут и секретируют правильно свернутое и иммунологически активное антитело. Сообщалось, что прокариотическая экспрессия генов антитела является неэффективной для продуцирования активного антитела с высокими выходами (Boss, M.A. and Wood, C.R., 1985 Immunology Today 6:12-13, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0301] Клетки-хозяева, являющиеся клетками млекопитающих, которые предназначены для экспрессии антител по настоящему изобретению, описаны в другом разделе данного документа. В случае если рекомбинантные векторы экспрессии, кодирующие гены антитела, вводят в клетки-хозяева, являющиеся клетками млекопитающих, антитела получают посредством культивирования клеток-хозяев в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности экспрессии антитела в клетках-хозяевах или секреции антитела в среду для культивирования, в которой выращивают клеток-хозяев. Антитела могут быть выделены из среды для культивирования с применением стандартных способов очистки белка. Соответственно, в настоящем изобретении представлен способ получения антитела к NPR1 по настоящему изобретению или его антигенсвязывающего фрагмента, предусматривающий культивирование клетки-хозяина по настоящему изобретению и выделение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

ПУТИ ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

Способы лечения

[0302] В данном документе представлены способы лечения заболевания, ассоциированного с потерей функции NPR1, с применением антител к NPR1 или их антигенсвязывающих фрагментов, раскрытых в данном документе (например, антитела или группы антител, определенных в таблице 2, таблице 3 или таблице 4). В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть выбраны из WW01_LALA, WW03_LALA, WW05_LALA, WW06_LALA, XX01_LALA, XX01_DAPA, XX01_N30S_DAPA, XX03_LALA, XX04_LALA, XX06_LALA, XX06_DAPA, XX07_LALA, XX08_LALA, XX08_DAPA, XX08_N30S_DAPA, XX08_N30Q_DAPA, XX09_LALA, XX11_LALA, XX12_LALA, XX13_LALA, XX14_LALA, XX15_LALA, XX15_DAPA, XX16_LALA, XX16_DAPA, XX17_LALA, XX17_DAPA, XX18_LALA, XX18_DAPA, XX19_LALA, XX19_DAPA, XX20_LALA, XX20_DAPA, YY01_LALA, YY02_LALA, YY03_LALA, YY04_LALA, YY05_LALA, YY06_LALA, YY07_LALA, ZZ05_LALA, ZZ12_LALA, ZZ13_LALA, ZZ14_LALA, ZZ15_LALA, ZZ16_LALA и ZZ17_LALA.

[0303] В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть выбраны из WW01_LALA, WW03_LALA, XX01_LALA, XX01_DAPA, XX01_N30S_DAPA, XX03_LALA, XX04_LALA, XX06_LALA, XX06_DAPA, XX07_LALA, XX08_LALA, XX08_DAPA, XX08_N30S_DAPA, XX08_N30Q_DAPA, XX09_LALA, XX11_LALA, XX12_LALA, XX13_LALA, XX14_LALA, XX15_LALA, XX15_DAPA, XX16_LALA, XX16_DAPA, XX17_LALA, XX17_DAPA, XX18_LALA, XX18_DAPA, XX19_LALA, XX19_DAPA, XX20_LALA, XX20_DAPA, YY01_LALA, YY03_LALA, YY04_LALA, ZZ12_LALA и ZZ13_LALA. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть выбраны из WW05_LALA, WW06_LALA, YY05_LALA, YY06_LALA, YY07_LALA, ZZ05_LALA, ZZ14_LALA и ZZ16_LALA. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут представлять собой XX16_DAPA. В некоторых вариантах осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут представлять собой XX16_LALA.

[0304] В некоторых вариантах осуществления заболевание, ассоциированное с потерей функции NPR1, представляет собой сердечно-сосудистое нарушение. В некоторых вариантах осуществления сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковой и желудочковой аритмии, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI). В некоторых вариантах осуществления заболевание, ассоциированное с потерей функции NPR1, представляет собой сердечную недостаточность, гипертрофическую кардиомиопатию (HCM), гипертензию, преэклампсию, астму, глаукому или синдром высвобождения цитокинов. В некоторых вариантах осуществления сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острую декомпенсированную сердечную недостаточность. В некоторых вариантах осуществления гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка. В некоторых вариантах осуществления гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий. В некоторых вариантах осуществления гипертензия выбрана из резистентной гипертензии и гипертензивной болезни сердца.

[0305] В некоторых вариантах осуществления заболевание, ассоциированное с потерей функции NPR1, представляет собой нарушение со стороны почек. В некоторых вариантах осуществления нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD).

[0306] NPR1-связанные нарушения также включают любые другие нарушения, который непосредственно или опосредованно ассоциированы с аномальной активностью и/или экспрессией NPR1. В данном документе представлены также способы лечения NPR1-связанного нарушения, непосредственно или опосредованно ассоциированного с аномальной активностью и/или экспрессией NPR1, с применением антител к NPR1 или антигенсвязывающих фрагментов, раскрытых в данном документе (например, из таблицы 2, таблицы 3 или таблицы 4, таких как XX16_DAPA или XX16_LALA).

[0307] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлены способы лечения нежелательного состояния, заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ предусматривает введение субъекту терапевтически эффективного количества антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытых в данном документе. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента, раскрытых в данном документе, для лечения нежелательного состояния, заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытые в данном документе, для применения в способе лечения нежелательного состояния, заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлено антитело или антигенсвязывающий фрагмент, раскрытые в данном документе, для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения нежелательного состояния, заболевания или нарушения, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида. Такие состояния, заболевания и нарушения включают без ограничения сердечно-сосудистые нарушения (например, гипертензию, заболевание периферических артерий, сердечную недостаточность (включая без ограничения сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечную недостаточность после острого инфаркта миокарда или острую декомпенсированную сердечную недостаточность), заболевание коронарных артерий (CAD), ишемическую болезнь сердца (IHD), митральный стеноз и регургитацию, стенокардию, гипертрофическую кардиомиопатию (например, гипертрофию желудочка), диабетическую кардиомиопатию, наджелудочковые и желудочковые аритмии, сердечную аритмию, фибрилляцию предсердий (AF), выявленную впервые фибрилляцию предсердий, рецидивирующую фибрилляцию предсердий, фиброз миокарда, трепетание предсердий, неблагоприятное ремоделирование сосудов, стабилизацию бляшек или инфаркт миокарда (MI)), гипертензию (например, резистентную гипертензию, гипертензивную болезнь сердца, легочную гипертензию, гипертензию легочных артерий, изолированную систолическую гипертензию, резистентную гипертензию или гипертензию легочных артерий), преэклампсию, астму, глаукому, синдром высвобождения цитокинов и/или нарушение со стороны почек (например, диабетическую почечную недостаточность, недиабетическую почечную недостаточность, почечную недостаточность, диабетическую нефропатию, недиабетическую нефропатию, острое повреждение почек, контраст-индуцированную нефропатию, нефротический синдром, гломерулонефрит, склеродермию, гломерулосклероз, протеинурию при первичном заболевании почек, реноваскулярную гипертензию, диабетическую ретинопатию и терминальную стадию почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальную дисфункцию, диастолическую дисфункцию, фиброз почек и поликистозную болезнь почек (PKD)).

[0308] В некоторых вариантах осуществления такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с тем же эпитопом, что и одно из антител, описанных в данном документе. Например, такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с тем же эпитопом, что и XX16. В другом варианте осуществления такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с тем же эпитопом, что и WW03. В другом варианте осуществления такие способы включают введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с тем же эпитопом, что и WW06.

[0309] Все вышеуказанные варианты осуществления способов защиты или лечения в соответствии с настоящим изобретением в равной степени применимы к:

• применению любого из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для применения в соответствии с настоящим изобретением,

• применению любого из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, в соответствии с настоящим изобретением,

• любому из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, для применения в соответствии с настоящим изобретением,

• фармацевтическим композициям, содержащим любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, для применения в соответствии с настоящим изобретением,

• применению фармацевтических композиций, содержащих любое из антител или антигенсвязывающие фрагментов, описанных в данном документе, в соответствии с настоящим изобретением и

• применению фармацевтических композиций, содержащих любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для применения в соответствии с настоящим изобретением.

Виды комбинированной терапии

[0310] Различные виды лечения, описанные выше, можно комбинировать с другими партнерами по лечению или терапевтическими средствами, такими как современный стандарт терапии заболевания, ассоциированного с потерей функции NPR1, например, современный стандарт терапии одного или нескольких заболеваний или нарушений, рассмотренных в данном документе. Например, антитела к NPR1 или их антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими из ингибитора ACE (ангиотензинпревращающий фермент), блокатора ангиотензиновых рецепторов (ARB), ингибитора неприлизина, бета-блокатора, диуретика, блокатора кальциевых каналов, сердечного гликозида, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) или их комбинации. В качестве неограничивающего набора примеров антитело к NPR1 или его антигенсвязывающий фрагмент можно комбинировать с дополнительным терапевтическим средством, выбранным из эналаприла, беназеприла, каптоприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла, валсартана, азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, телмисартана, сакубитрила, бисопролола, карведилола, пропанолола, метопролола, метопролола тартрата, метопролола сукцината, тиазидных диуретиков, петлевых диуретиков, калийсберегающих диуретиков, амлодипина, клевидипина, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, никардипина, нифедипина, нисолдипина, верапамила, гликозида наперстянки, канаглифлозина, дапаглифлозина, эмпаглифлозина, эртуглифлозина и их комбинаций. Иллюстративные диуретики и гликозиды наперстянки включают без ограничения хлортиазид, хлорталидон, гидрохлортиазид, индапамид, метолазон, буметанид, этакриновую кислоту, фуросемид, торасемид, амилорид, эплеренон, спиронолактон, триамтерен, дигоксин и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления антитела к NPR1 или их антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, можно комбинировать с ингибитором ангиотензиновых рецепторов-неприлизина (ARNi), таким как комбинация сакубитрила и валсартана (например, Entresto®). В некоторых вариантах осуществления антитела к NPR1 или их антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими из кортикостероида (например, ингаляционного кортикостероида, такого как флутиказон, будесонид, мометазон, беклометазон, циклесонид или флутиказон фуроат; или перорального или внутривенного кортикостероида, такого как преднизон или метилпреднизолон), модификатора лейкотриенов (например, монтелукаста, зафирлукаста или зилеутона), бронходилататора (например, бета-агониста длительного действия (например, сальметерола или формотерола), бета-агониста короткого действия (например, альбутерола или левальбутерола), теофиллина или ипратропия) или их комбинациями (например, комбинацией флутиказона и сальметерола, комбинацией будесонида и формотерола или комбинацией формотерола и мометазона). В некоторых вариантах осуществления антитела к NPR1 или их антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, можно комбинировать с одним или несколькими из антагониста бета-адренорецептора (например, тимолола, левобунолола, метипранолола, картеолола или бетаксолола), ингибитора угольной ангидразы (например, ацетазоламида, дорзоламида, бринзоламида или метазоламида), агониста альфа-2-адренорецепторов (например, бримонидина или апраклонидина), парасимпатомиметика (например, холиномиметиков, подобных пилокарпину), аналога простагландинов (например, латанопроста, латанопростина бунода, травопроста, биматопроста или талфупроста), ингибитора rho-киназы (например, нетарсудила или рипасудила) или их комбинаций (например, комбинации ингибитора rho-киназы и латанопроста).

[0311] Соответственно, способы лечения заболевания, ассоциированного с потерей функции NPR1, описанного в данном документе, могут дополнительно включать введение субъекту, нуждающемуся в лечении, второго средства.

[0312] Термин "комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме, либо к комбинированному введению, при котором антитело к NPR1 или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, и партнер по комбинации (например, другое лекарственное средство, которое рассматривается ниже, также называемое "терапевтическим средством" или "совместно применяемым средством") могут вводиться независимо в одно время или по отдельности в пределах временных интервалов, в частности, если данные временные интервалы обеспечивают то, что партнеры по комбинации демонстрируют совместный, например синергетический, эффект. Отдельные компоненты могут быть упакованы в набор или предоставлены по отдельности. Один или оба компонента (например, порошки или жидкости) могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Подразумевается, что используемые в данном документе термины "совместное введение" или "комбинированное введение" и т.п. охватывают введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и подразумевается, что они включают схемы лечения, в которых средства необязательно вводятся посредством одного и того же пути введения и/или в одно и то же время. Используемый в данном документе термин "фармацевтический комбинация" означает продукт, который получен за счет смешивания или комбинирования нескольких терапевтических средств, и он включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации терапевтических средств. Термин “фиксированная комбинация” означает, что оба терапевтических средства, например соединение по настоящему изобретению и партнер по комбинации, вводятся пациенту одновременно в виде единого объекта или дозировки. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что оба терапевтических средства, например соединение по настоящему изобретению и партнер по комбинации, вводятся пациенту как отдельные объекты, или одновременно, или параллельно, или последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к "коктейльной терапии", например введению трех или более терапевтических средств.

[0313] Используемый в данном документе термин "фармацевтическая комбинация" относится либо к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме, либо к нефиксированной комбинации или набору из частей для комбинированного введения, при этом два или более терапевтических средств можно вводить независимо в одно и то же время или по отдельности в пределах временных интервалов, в частности, если данные временные интервалы обеспечивают то, партнеры по комбинации демонстрируют совместный, например синергетический, эффект.

[0314] Термин "комбинированная терапия" относится к введению двух или более терапевтических средств для лечения терапевтического состояния или нарушения, описанных в настоящем изобретении. Такое введение охватывает совместное введение данных терапевтических средств практически одновременно, как, например, в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов. В качестве альтернативы такое введение охватывает совместное введение в нескольких или в отдельных контейнерах (например, таблетках, капсулах, порошках и жидкостях) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтических средств последовательно, или приблизительно в одно и тоже время, или в разные моменты времени. В любом случае схема лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств при лечении состояний или нарушений, описанных в данном документе.

Фармацевтические композиции, дозировки и способы введения

[0315] В данном документе также представлены композиции, например фармацевтические композиции, для применения в лечении ассоциированного с NPR1 заболевания. Такие композиции включают одно или несколько антител к NPR1 или их антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, и могут включать фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут дополнительно включать другое средство, например, современный стандарт терапии для заболевания, которое подлежит лечению.

[0316] Фармацевтические композиции, как правило, включают фармацевтически приемлемый носитель. Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к носителю или разбавителю, которые не вызывают значительное раздражение у субъекта и не подавляют биологическую активность и свойства введенного антитела к NPR1 или антигенсвязывающего фрагмента и/или любого дополнительного терапевтического средства в композиции. Фармацевтически приемлемый носители могут усиливать или стабилизировать композицию или могут использоваться для облегчения получения композиции. Фармацевтически приемлемые носители могут включать солевой раствор, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие всасывание, и т.п., совместимые с фармацевтическим введением. В любой из данных составов также можно включать адъювант. Фармацевтические композиции, как правило, составляют таким образом, чтобы они были совместимы с предполагаемым путем их введения. Примеры путей введения включают парентеральное (например, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное), пероральное, внутричерепное, интратекальное или интраназальное (например, ингаляция), внутрикожное, подкожное или чреcслизистое введение. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции составлены для доставки антител к NPR1 или их антигенсвязывающих фрагментов с пересечением гематоэнцефалического барьера. Фразы "физиологически приемлемый носитель" и "фармацевтически приемлемый носитель" могут использоваться взаимозаменяемо.

[0317] Используемый в данном документе термин "вспомогательное вещество" относится к инертному веществу, добавляемому в фармацевтическую композицию для дополнительного облегчения введения активного ингредиента. Составы для парентерального введения, например, могут содержать такие вспомогательные вещества, как стерильная вода или солевой раствор, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, растительные масла или гидрогенизированные нафталины. Другие иллюстративные вспомогательные вещества включают без ограничения бикарбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, частицы на основе сополимера этилена и винилацетата и поверхностно-активные вещества, включая, например, полисорбат 20.

[0318] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить посредством разнообразных способов, известных в данной области техники. Путь и/или способ введения могут варьироваться в зависимости от требуемых результатов. В некоторых вариантах осуществления введение является интравитреальным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным или подкожным. Фармацевтически приемлемый носитель должен быть подходящим для интравитреального, внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например посредством инъекции или инфузии). В зависимости от пути введения активное(-ые) соединение(-я), т.е. антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент и необязательно дополнительное терапевтическое средство, может(-гут) быть покрыто(-ы) материалом для защиты соединения(-й) от действия кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение(-я).

[0319] Как правило, терапевтически эффективную дозу или эффективную дозу антител к NPR1 или антигенсвязывающих фрагментов используют в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Антител к NPR1 или антигенсвязывающие фрагменты можно составлять в фармацевтически приемлемые лекарственные формы посредством общепринятых способов, известных специалистам в данной области техники.

[0320] Способы составления подходящих фармацевтических композиций, известны в данной области техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 21^st ed., 2005; и книги из серии Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY), содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки с данной целью. Например, растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного или подкожного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. pH можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения можно заключить в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы многоразового использования, сделанные из стекла или пластика.

[0321] Схемы введения доз для антител к NPR1 и антигенсвязывающих фрагментов с дополнительным терапевтическим средством или без него могут быть скорректированы для обеспечения оптимального требуемого ответа (например, терапевтического ответа). Например, одну болюсную дозу одного или обоих средств можно вводить в одно время, несколько разделенных доз можно вводить в течение предварительно определенного периода времени или дозу одного или обоих средств можно пропорционально снижать или увеличивать согласно потребностям терапевтической ситуации. В случае любого конкретного субъекта специфические схемы введения доз могут быть скорректированы с течением времени в соответствии с потребностями индивида и профессиональным решением лечащего врача. Парентеральные композиции можно составлять в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и однородности введения доз. Используемая в данном документе "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для субъектов, подлежащих лечению; при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

[0322] "Эффективное количество" представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятных или требуемых результатов. Например, терапевтическое количество представляет собой такое количество, при котором достигается требуемый терапевтический эффект. Данное количество может быть таким же, как и профилактически эффективное количество, которое представляет собой количество, необходимое для предупреждения начала проявления заболевания или симптомов заболевания, или отличным от него. Эффективное количество можно вводить посредством одного или нескольких введений, применений или дозировок. "Терапевтически эффективное количество" терапевтического соединения (т.е. эффективная доза) зависит от выбранных терапевтических соединений. Специалист в данной области техники (такой как врач) поймет, что на дозировку и временные рамки, требуемые для эффективного лечения субъекта, могут влиять определенные факторы, в том числе без ограничения тяжесть заболевания или нарушения, предыдущие виды лечения, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и наличие других заболеваний. Более того, лечение субъекта терапевтически эффективным количеством терапевтических соединений, описанных в данном документе, может включать одну процедуру лечения или курс лечения.

[0323] Дозировку, токсичность и терапевтическую эффективность терапевтических соединений можно определять посредством стандартных фармацевтических процедур в культурах клеток или у экспериментальных животных, например, для определения LD50 (дозы, проявляющей летальность у 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной у 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс и может быть выражено как соотношение LD50/ED50. Соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Хотя соединения, которые демонстрируют токсичные побочные эффекты, можно применять, но следует позаботиться о разработке системы доставки, которая направляет такие соединения в очаг поражения ткани, с целью сведения к минимуму потенциального повреждения неинфицированных клеток и снижения таким образом побочных эффектов.

[0324] Схемы введения доз для антител к NPR1 и антигенсвязывающих фрагментов отдельно или в комбинации с дополнительным терапевтическим средством могут быть скорректированы для обеспечения оптимального требуемого ответа (например, терапевтического ответа). Например, одну болюсную дозу одного или обоих средств можно вводить в одно время, несколько разделенных доз можно вводить в течение предварительно определенного периода времени или дозу одного или обоих средств можно пропорционально снижать или увеличивать согласно потребностям терапевтической ситуации. В случае любого конкретного субъекта специфические схемы введения доз могут быть скорректированы с течением времени в соответствии с потребностями индивида и профессиональным решением лечащего врача. Парентеральные композиции можно составлять в виде стандартной лекарственной формы для облегчения введения и однородности введения доз. Используемая в данном документе "стандартная лекарственная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для субъектов, подлежащих лечению; при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного соединения, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.

[0325] Значения дозировки для композиций, содержащих антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент и/или любое(-ые) дополнительное(-ые) терапевтическое(-ие) средство(-а), можно выбирать на основе уникальных характеристик активного(-ых) соединения(-й) и конкретного терапевтического эффекта, который требуется достигнуть. Врач или ветеринар может начинать введение доз антител по настоящему изобретению, используемых в фармацевтической композиции, с уровней, более низких, чем уровни, которые необходимы для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект. В целом, эффективные дозы композиций по настоящему изобретению для лечения ожирения или другого нарушения, описанного в данном документе, могут варьироваться в зависимости от множества разных факторов, включая средства введения, сайт-мишень, физиологическое состояние пациента, от того, является ли пациент человеком или животным, от других вводимых лекарственных препаратов и от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. Выбранный уровень дозировки также может зависеть от ряда фармакокинетических факторов, в том числе активности конкретных используемых композиций по настоящему изобретению или их присутствия в форме сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного используемого соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, применяемых в комбинации с конкретными используемыми композициями, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов. Дозировки для лечения можно подбирать для оптимизации безопасности и эффективности.

НАБОРЫ

[0326] Также в данном документе представлены наборы, включающие одну или несколько композиций, представленных в данном документе (например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в таблице 2, таблице 3 или таблице 4), и инструкции для применения. Инструкции для применения могут включать инструкции для проведения диагностики или лечения ассоциированного с NPR1 заболевания. Наборы, представленные в данном документе, можно применять в соответствии с любым из способов, описанных в данном документе. Специалистам в данной области техники будут известны другие подходящие пути применения наборов, представленных в данном документе, и они смогут использовать эти наборы для таких путей применения. Наборы, представленные в данном документе, также могут содержать оболочку почтового отправления (например, конверт с предварительно оплаченным почтовым сбором или почтовую упаковку), которая может использоваться для возвращения образца для анализа, например, в лабораторию. Набор может содержать один или несколько контейнеров для образца или образец может находиться в стандартном флаконе для сбора крови. Набор также может содержать одно или несколько из формы информированного согласия, формы заявки на тестирование и инструкций по применению набора в способе, описанном в данном документе. Способы применения таких наборов также включены в данный документ. Одна или несколько из форм (например, форма заявки на тестирование) и контейнер, содержащий образец, могут быть закодированы, например, штрих-кодом для идентификации субъекта, который предоставил образец.

[0327] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и пунктами формулы изобретения, который являются иллюстративными и не подразумевают дополнительное ограничение. Специалисту в данной области техники будут понятны многие способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, которые можно применять при получении описанных композиций и осуществлении способов на практике. Такие эквиваленты находятся в пределах объема настоящего раскрытия и формулы изобретения. Содержание всех ссылочных документов, включая выданные патенты и опубликованные заявки на патенты, цитируемые на всем протяжении данной заявки настоящим включены посредством ссылки.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0328] Более подробно, в настоящем изобретении представлены следующие варианты осуществления.

Вариант осуществления 1. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые (i) связываются с рецептором-1 натрийуретического пептида (NPR1) и (ii) способны активировать NPR1 в отсутствие предсердного натрийуретического пептида (ANP).

Вариант осуществления 2. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, которые не связываются с рецептором натрийуретического пептида 2 (NPR2) и/или рецептором натрийуретического пептида 3 (NPR3) и/или не активируют их.

Вариант осуществления 3. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2, которые связываются с (a) NPR1 человека и (b) NPR1 мыши и/или NPR1 крысы.

Вариант осуществления 4. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1 или варианту осуществления 2, которые связываются с (a) NPR1 человека и (b) NPR1 яванского макака.

Вариант осуществления 5. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-4, которые являются не конкурирующими с ANP.

Вариант осуществления 6. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2 или 4, которые являются конкурирующими с ANP.

Вариант осуществления 7. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, которые способны стабилизировать комплекс ANP-NPR1.

Вариант осуществления 8. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 9. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7 или 8, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере два аминокислотных остатка в пределах аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 10. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-9, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере 3, 4, 5, 6, 7 или 8 аминокислотных остатков в пределах аминокислот 99-133 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 11. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-10, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 99-111 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 12. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-11, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 99-103 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 13. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-12, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 105-111 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 14. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-13, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере 2, 3 или 4 аминокислотных остатка в пределах аминокислот 105-111 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 15. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-14, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с конформационным эпитопом NPR1 человека, и где конформационный эпитоп содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 99-103 из SEQ ID NO: 1, (ii) 105-111 из SEQ ID NO: 1, (iii) 131-134 из SEQ ID NO: 1, и дополнительно связываются с аминокислотой 375 и/или 378 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 16. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 8-14, где эпитоп представляет собой конформационный эпитоп, и где конформационный эпитоп дополнительно содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из аминокислот 33, 34, 76, 82 и 104 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 17. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 15, где конформационный эпитоп дополнительно содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, выбранный из группы, состоящей из аминокислот 33, 34, 76, 82, 104, 374 и 375 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 18. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-17, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 82, 102, 103, 105, 106, 109, 132 и 375 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 19. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-18, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 34, 82, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 132, 133, 375 и 378 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 20. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-18, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 79, 82, 99, 102, 103, 105, 106, 109, 131, 132 и 375 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 21. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4 или 6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом в пределах аминокислот 188-219 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 22. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6 или 21, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с эпитопом, содержащим по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6 или 7 аминокислот в пределах аминокислот 188-219 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 23. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21 или 22, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с конформационным эпитопом в пределах NPR1, и где конформационный эпитоп содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток в пределах каждой области из (i) аминокислот 188-198 из SEQ ID NO: 1, (ii) 201-208 из SEQ ID NO: 1, (iii) 215-238 из SEQ ID NO: 1 и (iv) 294-297 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 24. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6 или 21-23, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 188, 192, 194, 197, 201, 208 и 219 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 25. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6 или 21-24, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связываются с по меньшей мере аминокислотами 188, 192, 194, 197, 201, 208, 219 и 295 из SEQ ID NO: 1.

Вариант осуществления 26. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5 или 7-20, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), и где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат CDR одной из групп не конкурирующих с ANP антител, описанных в таблице 3 или таблице 4.

Вариант осуществления 27. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6 или 21-25, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), и где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат CDR одной из групп не конкурирующих с ANP антител, описанных в таблице 3 или таблице 4.

Вариант осуществления 28. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7-20 или 26, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой WW01_LALA, WW03_LALA, XX01_LALA, XX01_DAPA, XX01_N30S_DAPA, XX03_LALA, XX04_LALA, XX06_LALA, XX06_DAPA, XX07_LALA, XX08_LALA, XX08_DAPA, XX08_N30S_DAPA, XX08_N30Q_DAPA, XX09_LALA, XX11_LALA, XX12_LALA, XX13_LALA, XX14_LALA, XX15_LALA, XX15_DAPA, XX16_LALA, XX16_DAPA, XX17_LALA, XX17_DAPA, XX18_LALA, XX18_DAPA, XX19_LALA, XX19_DAPA, XX20_LALA, XX20_DAPA, YY01_LALA, YY03_LALA, YY04_LALA, ZZ12_LALA и ZZ13_LALA.

Вариант осуществления 29. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21-25 или 27, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой WW05_LALA, WW06_LALA, YY05_LALA, YY06_LALA, YY07_LALA, ZZ05_LALA, ZZ14_LALA и ZZ16_LALA.

Вариант осуществления 30. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7-20, 26 или 28, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), и где:

(a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30; LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41; LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42; и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄Y₅PRT (SEQ ID NO: 430); где Y₁ представляет собой M или Q, Y₂ представляет собой S, E, T или I, Y₃ представляет собой Y или W, Y₄ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₅ представляет собой K, V, R или A;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄Y₅PRT (SEQ ID NO: 430); где Y₁ представляет собой M или Q, Y₂ представляет собой S, E, T или I, Y₃ представляет собой Y или W, Y₄ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₅ представляет собой K, V, R или A;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁SX₂GX₃Y (SEQ ID NO: 431), где X₁ представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, или X₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁Y₂Y₃Y₄PR (SEQ ID NO: 432); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой Y или W, Y₃ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₄ представляет собой K, V, R или A; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IX₁SX₂GX₃YX₄ (SEQ ID NO: 433), где X₁ представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, X₃ представляет собой S или N, и X₄ представляет собой I или T, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄Y₅PRT (SEQ ID NO: 430); где Y₁ представляет собой M или Q, Y₂ представляет собой S, E, T или I, Y₃ представляет собой Y или W, Y₄ представляет собой E, V, R, A, T или M, и Y₅ представляет собой K, V, R или A;

(b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30; LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41; LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42; и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁IX₂SX₃GX₄YX₅X₆YADSVKG (SEQ ID NO: 429), где X₁ представляет собой A или V, X₂ представляет собой S или E, X₃ представляет собой D или K, X₄ представляет собой S или N, X₅ представляет собой I или T, и X₆ представляет собой Y или F; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁SX₂GX₃Y (SEQ ID NO: 431), где X₁ представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, или X₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁WY₂Y₃PR (SEQ ID NO: 435); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IX₁SX₂GX₃YX₄ (SEQ ID NO: 433), где X₁ представляет собой S или E, X₂ представляет собой D или K, X₃ представляет собой S или N, и X₄ представляет собой I или T, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A;

(c) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 119; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30; LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41; LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42; и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31; HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 119; HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 120, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁WY₂Y₃PR (SEQ ID NO: 435); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 121, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QQY₁WY₂Y₃PRT (SEQ ID NO: 434); где Y₁ представляет собой S, E, T или I, Y₂ представляет собой V, R, A, T или M, и Y₃ представляет собой K, V, R или A;

(d) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THYIH (SEQ ID NO: 436), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIY₁Y₂Y₃GY₄Y₅TY₆YADSVKG (SEQ ID NO: 437), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, Y₅ представляет собой S, N или M, и Y₆ представляет собой Y или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 7, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIY₁Y₂Y₃GY₄Y₅TY₆YADSVKG (SEQ ID NO: 437), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, Y₅ представляет собой S, N или M, и Y₆ представляет собой Y или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁TH (SEQ ID NO: 438), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁Y₂Y₃GY₄Y₅ (SEQ ID NO: 439), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, и Y₅ представляет собой S, N или M, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 20, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 22; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THY (SEQ ID NO: 440), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IY₁Y₂Y₃GY₄Y₅T (SEQ ID NO: 441), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или G, Y₃ представляет собой S или Q, Y₄ представляет собой S, Q или G, и Y₅ представляет собой S, N или M, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 12, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 23, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19;

(e) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THYIH (SEQ ID NO: 436), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁SGY₂Y₃TYYADSVKG (SEQ ID NO: 442), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 7, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁SGY₂Y₃TYYADSVKG (SEQ ID NO: 442), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁TH (SEQ ID NO: 438), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SY₁SGY₂Y₃ (SEQ ID NO: 443), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 20, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 22; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁THY (SEQ ID NO: 440), где X₁ представляет собой N, S или Q, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ISY₁SGY₂Y₃T (SEQ ID NO: 444), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или Q, и Y₃ представляет собой S или N, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 12, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 23, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19;

(f) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃X₄X₅ (SEQ ID NO: 445), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, X₃ представляет собой W или Y, X₄ представляет собой I или L, и X₅ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂X₃X₄ (SEQ ID NO: 447), где X₁ представляет собой S, K или R, X₂ представляет собой W или Y, X₃ представляет собой I или L, и X₄ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂Y (SEQ ID NO: 448), где X₁ представляет собой S или T, и X₂ представляет собой S, K или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄E (SEQ ID NO: 449), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, и Y₄ представляет собой S, H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃ (SEQ ID NO: 450), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, и X₃ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IY₁QY₂Y₃Y₄EY₅ (SEQ ID NO: 451), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, Y₄ представляет собой S, H или L, и Y₅ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(g) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃X₄X₅ (SEQ ID NO: 445), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, X₃ представляет собой W или Y, X₄ представляет собой I или L, и X₅ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂X₃X₄ (SEQ ID NO: 447), где X₁ представляет собой S, K или R, X₂ представляет собой W или Y, X₃ представляет собой I или L, и X₄ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂Y (SEQ ID NO: 448), где X₁ представляет собой S или T, и X₂ представляет собой S, K или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде HQY₁Y₂Y₃E (SEQ ID NO: 456), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, и Y₃ представляет собой H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFX₁FSX₂YX₃ (SEQ ID NO: 450), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой S, K или R, и X₃ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IHQY₁Y₂Y₃EY₄ (SEQ ID NO: 458), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, и Y₄ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(h) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 452), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 454), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁IY₂QY₃Y₄Y₅EY₆Y₇YVESVKG (SEQ ID NO: 446), где Y₁ представляет собой S или N, Y₂ представляет собой K или H, Y₃ представляет собой S, Q или H, Y₄ представляет собой G или A, Y₅ представляет собой S, H или L, Y₆ представляет собой T или K, и Y₇ представляет собой Y, K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁Y (SEQ ID NO: 455), где X₁ представляет собой S или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁QY₂Y₃Y₄E (SEQ ID NO: 449), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, и Y₄ представляет собой S, H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂ (SEQ ID NO: 457), где X₁ представляет собой S или R, и X₂ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IY₁QY₂Y₃Y₄EY₅ (SEQ ID NO: 451), где Y₁ представляет собой K или H, Y₂ представляет собой S, Q или H, Y₃ представляет собой G или A, Y₄ представляет собой S, H или L, и Y₅ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; или

(i) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 452), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YX₂IX₃ (SEQ ID NO: 454), где X₁ представляет собой S или R, X₂ представляет собой W или Y, и X₃ представляет собой S или N, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SIHQY₁Y₂Y₃EY₄Y₅YVESVKG (SEQ ID NO: 453), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, Y₄ представляет собой T или K, и Y₅ представляет собой K или R, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁Y (SEQ ID NO: 455), где X₁ представляет собой S или R, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде HQY₁Y₂Y₃E (SEQ ID NO: 456), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, и Y₃ представляет собой H или L, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFSX₁YX₂ (SEQ ID NO: 457), где X₁ представляет собой S или R, и X₂ представляет собой W или Y, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде IHQY₁Y₂Y₃EY₄ (SEQ ID NO: 458), где Y₁ представляет собой Q или H, Y₂ представляет собой G или A, Y₃ представляет собой H или L, и Y₄ представляет собой T или K, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239.

Вариант осуществления 31. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21-25, 27 или 29, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), и где:

(a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 310, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 459), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GNSNRPY₁ (SEQ ID NO: 460), где Y₁ представляет собой S или N, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QSYZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇V (SEQ ID NO: 461), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 229, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 459), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GNSNRPY₁ (SEQ ID NO: 460), где Y₁ представляет собой S или N, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QSYZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇V (SEQ ID NO: 461), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 80, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 313, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 459), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 323, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде YZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇ (SEQ ID NO: 462), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 82, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 314, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ARGX₁X₂X₃GX₄LGFDH (SEQ ID NO: 463), где X₁ представляет собой A или S, X₂ представляет собой V или L, X₃ представляет собой A или P, и X₄ представляет собой Q или L, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 326, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде QSYZ₁Z₂Z₃Z₄Z₅Z₆Z₇V (SEQ ID NO: 461), где Z₁ представляет собой Y, D или G, Z₂ представляет собой T, S или A, Z₃ представляет собой S, P или F, Z₄ представляет собой S, T или P, Z₅ представляет собой H, S или R, Z₆ представляет собой G, S или F, и Z₇ представляет собой P, S или V;

(b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YAX₃X₄ (SEQ ID NO: 464), где X₁ представляет собой S или G, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой I или M, и X₄ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁ISY₂Y₃GY₄Y₅Y₆Y₇YAY₈SVKG (SEQ ID NO: 465), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой A, S или G, Y₃ представляет собой S или H, Y₄ представляет собой G или Y, Y₅ представляет собой S или Y, Y₆ представляет собой T или A, Y₇ представляет собой Y, R или N, и Y₈ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YAX₂X₃ (SEQ ID NO: 466), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой I или M, и X₃ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде Y₁ISY₂Y₃GY₄Y₅Y₆Y₇YAY₈SVKG (SEQ ID NO: 465), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой A, S или G, Y₃ представляет собой S или H, Y₄ представляет собой G или Y, Y₅ представляет собой S или Y, Y₆ представляет собой T или A, Y₇ представляет собой Y, R или N, и Y₈ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂Y (SEQ ID NO: 467), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SY₁Y₂GY₃Y₄ (SEQ ID NO: 468), где Y₁ представляет собой A, S или G, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой G или Y, и Y₄ представляет собой S или Y, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 340, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 342; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YA (SEQ ID NO: 469), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ISY₁Y₂GY₃Y₄T (SEQ ID NO: 470), где Y₁ представляет собой S или G, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой G или Y, и Y₄ представляет собой S или Y, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 332, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 343, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; или

(c) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YAX₃X₄ (SEQ ID NO: 464), где X₁ представляет собой S или G, X₂ представляет собой S или T, X₃ представляет собой I или M, и X₄ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁Y₂GYYY₃Y₄YAY₅SVKG (SEQ ID NO: 471), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой T или A, Y₄ представляет собой R или N, и Y₅ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339;

(II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде X₁YAX₂X₃ (SEQ ID NO: 466), где X₁ представляет собой S или T, X₂ представляет собой I или M, и X₃ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SISY₁Y₂GYYY₃Y₄YAY₅SVKG (SEQ ID NO: 471), где Y₁ представляет собой A или S, Y₂ представляет собой S или H, Y₃ представляет собой T или A, Y₄ представляет собой R или N, и Y₅ представляет собой E или G, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339;

(III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂Y (SEQ ID NO: 467), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде SY₁Y₂GYY (SEQ ID NO: 472), где Y₁ представляет собой A или S, и Y₂ представляет собой S или H, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 340, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 342; или

(IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде GFTFX₁X₂YA (SEQ ID NO: 469), где X₁ представляет собой S или G, и X₂ представляет собой S или T, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной в виде ISY₁Y₂G (SEQ ID NO: 473), где Y₁ представляет собой A, S или G, и Y₂ представляет собой S или H, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 332, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 343, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339.

Вариант осуществления 32. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7-20, 26, 28 или 30, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), и где:

(a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 28, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 29, 119 и 190, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 43, 126, 134, 145, 172, 178 и 184; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 31, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 29, 119 и 190, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 41, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 42, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 43, 126, 134, 145, 172, 178 и 184; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 32, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 33, 120 и 191, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 30, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 44, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 46, 127, 135, 146, 173, 179 и 185; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 34, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 35, 121 и 192, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 36, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 47, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 45, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 43, 126, 134, 145, 172, 178 и 184;

(b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 4, 112 и 165, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 5, 100 и 151, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 7, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 5, 100 и 151, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 17, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 18, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 8, 113 и 166, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 9, 101 и 152, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 6, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 20, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 22; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 10, 114 и 167, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 11, 102 и 153, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 12, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 23, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 21, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 19; или

(c) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 226, 367 и 378, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 227, 368 и 379, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 229, 369 и 380, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 227, 368 и 379, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 237, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 238, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 32, 370 и 381, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 230, 371 и 382, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 228, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 240, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 242; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 34, 372 и 383, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 231, 373 и 384, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 232, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 243, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 241, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 239.

Вариант осуществления 33. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21-25, 27, 29 или 31, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), и где:

(a) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 310, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 312 и 348, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 321 и 354, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 322, 355 и 361; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 229, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 311, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 312 и 348, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 320, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 321 и 354, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 322, 355 и 361; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 80, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 313, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 312 и 348, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 323, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 325, 356 и 362; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 82, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 314, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 315 и 349, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 326, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 324, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 322, 355 и 361; или

(b) (I) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 270 и 407, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 271, 389 и 408, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (II) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 273 и 409, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 271, 389 и 408, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 337, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 338, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339; (III) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO:32 и 410, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 274, 390 и 411, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 331, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 340, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 342; или (IV) HCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 275 и 412, HCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под любым из SEQ ID NO: 276, 391 и 413, HCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 332, LCDR1 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 343, LCDR2 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 341, и LCDR3 содержит или состоит из аминокислотной последовательности, изложенной под SEQ ID NO: 339.

Вариант осуществления 34. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7-20, 26, 28, 30 или 32, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из:

(a) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3);

(b) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3);

(c) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3);

(d) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3);

(e) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3);

(f) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3);

(g) (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3);

(h) (I) SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 100 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 101 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 102 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3);

(i) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 119 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 120 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 121 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3);

(j) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 127 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 126 (LCDR3);

(k) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3);

(l) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 146 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 145 (LCDR3);

(m) (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3);

(n) (I) SEQ ID NO: 112 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 113 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 114 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3);

(o) (I) SEQ ID NO: 165 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 151 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 166 (HCDR1), SEQ ID NO: 152 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 167 (HCDR1), SEQ ID NO: 153 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3);

(p) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3);

(q) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 179 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 178 (LCDR3);

(r) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 185 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 184 (LCDR3);

(s) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 135 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 134 (LCDR3);

(t) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 190 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 191 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 173 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 192 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 172 (LCDR3);

(u) (I) SEQ ID NO: 4 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 7 (HCDR1), SEQ ID NO: 5 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 17 (LCDR1), SEQ ID NO: 18 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 8 (HCDR1), SEQ ID NO: 9 (HCDR2), SEQ ID NO: 6 (HCDR3), SEQ ID NO: 20 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 22 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 10 (HCDR1), SEQ ID NO: 11 (HCDR2), SEQ ID NO: 12 (HCDR3), SEQ ID NO: 23 (LCDR1), SEQ ID NO: 21 (LCDR2) и SEQ ID NO: 19 (LCDR3);

(v) (I) SEQ ID NO: 28 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 31 (HCDR1), SEQ ID NO: 29 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 41 (LCDR1), SEQ ID NO: 42 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 33 (HCDR2), SEQ ID NO: 30 (HCDR3), SEQ ID NO: 44 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 46 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 35 (HCDR2), SEQ ID NO: 36 (HCDR3), SEQ ID NO: 47 (LCDR1), SEQ ID NO: 45 (LCDR2) и SEQ ID NO: 43 (LCDR3);

(w) (I) SEQ ID NO: 367 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 369 (HCDR1), SEQ ID NO: 368 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 370 (HCDR1), SEQ ID NO: 371 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 372 (HCDR1), SEQ ID NO: 373 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3);

(x) (I) SEQ ID NO: 378 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 380 (HCDR1), SEQ ID NO: 379 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 381 (HCDR1), SEQ ID NO: 382 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 383 (HCDR1), SEQ ID NO: 384 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3);

(y) (I) SEQ ID NO: 226 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 227 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 230 (HCDR2), SEQ ID NO: 228 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 242 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 34 (HCDR1), SEQ ID NO: 231 (HCDR2), SEQ ID NO: 232 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 239 (LCDR3);

(z) (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 282 (LCDR1), SEQ ID NO: 261 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 272 (HCDR3), SEQ ID NO: 284 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 285 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 277 (HCDR3), SEQ ID NO: 286 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 283 (LCDR3); или

(aa) (I) SEQ ID NO: 291 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 294 (HCDR1), SEQ ID NO: 292 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 237 (LCDR1), SEQ ID NO: 238 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 295 (HCDR1), SEQ ID NO: 296 (HCDR2), SEQ ID NO: 293 (HCDR3), SEQ ID NO: 240 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 305 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 297 (HCDR1), SEQ ID NO: 298 (HCDR2), SEQ ID NO: 299 (HCDR3), SEQ ID NO: 243 (LCDR1), SEQ ID NO: 241 (LCDR2) и SEQ ID NO: 304 (LCDR3).

Вариант осуществления 35. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21-25, 27, 29, 31 или 33, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат три определяющие комплементарность области тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3) и три определяющие комплементарность области легкой цепи (LCDR1, LCDR2 и LCDR3), выбранные из:

(a) (I) SEQ ID NO: 52 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 55 (HCDR1), SEQ ID NO: 53 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 65 (LCDR1), SEQ ID NO: 66 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 56 (HCDR1), SEQ ID NO: 57 (HCDR2), SEQ ID NO: 54 (HCDR3), SEQ ID NO: 68 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 70 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 58 (HCDR1), SEQ ID NO: 59 (HCDR2), SEQ ID NO: 60 (HCDR3), SEQ ID NO: 71 (LCDR1), SEQ ID NO: 69 (LCDR2) и SEQ ID NO: 67 (LCDR3);

(b) (I) SEQ ID NO: 76 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 79 (HCDR1), SEQ ID NO: 77 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 89 (LCDR1), SEQ ID NO: 90 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 81 (HCDR2), SEQ ID NO: 78 (HCDR3), SEQ ID NO: 92 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 94 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 83 (HCDR2), SEQ ID NO: 84 (HCDR3), SEQ ID NO: 95 (LCDR1), SEQ ID NO: 93 (LCDR2) и SEQ ID NO: 91 (LCDR3);

(c) (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 362 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 361 (LCDR3);

(d) (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 389 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 390 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 391 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3);

(e) (I) SEQ ID NO: 407 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 409 (HCDR1), SEQ ID NO: 408 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 410 (HCDR1), SEQ ID NO: 411 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 412 (HCDR1), SEQ ID NO: 413 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3);

(f) (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 321 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 312 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 325 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 315 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 322 (LCDR3);

(g) (I) SEQ ID NO: 270 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 273 (HCDR1), SEQ ID NO: 271 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 337 (LCDR1), SEQ ID NO: 338 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 32 (HCDR1), SEQ ID NO: 274 (HCDR2), SEQ ID NO: 331 (HCDR3), SEQ ID NO: 340 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 342 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 275 (HCDR1), SEQ ID NO: 276 (HCDR2), SEQ ID NO: 332 (HCDR3), SEQ ID NO: 343 (LCDR1), SEQ ID NO: 341 (LCDR2) и SEQ ID NO: 339 (LCDR3); или

(h) (I) SEQ ID NO: 310 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3); (II) SEQ ID NO: 229 (HCDR1), SEQ ID NO: 311 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 320 (LCDR1), SEQ ID NO: 354 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3); (III) SEQ ID NO: 80 (HCDR1), SEQ ID NO: 313 (HCDR2), SEQ ID NO: 348 (HCDR3), SEQ ID NO: 323 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 356 (LCDR3); или (IV) SEQ ID NO: 82 (HCDR1), SEQ ID NO: 314 (HCDR2), SEQ ID NO: 349 (HCDR3), SEQ ID NO: 326 (LCDR1), SEQ ID NO: 324 (LCDR2) и SEQ ID NO: 355 (LCDR3).

Вариант осуществления 36. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7-20, 26, 28, 30, 32 или 34, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:

(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136;

(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136;

(c) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128;

(d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128;

(e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147;

(f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147;

(g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174;

(h) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174;

(i) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;

(j) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;

(k) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 201, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186;

(l) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186;

(m) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 103, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24;

(n) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 115, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24;

(o) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;

(p) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 128;

(q) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136;

(r) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 147;

(s) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 154, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24;

(t) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 161, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24;

(u) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 168, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24;

(v) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174;

(w) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 180;

(x) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 186;

(y) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 136;

(z) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 193, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 174;

(aa) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 13, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 24;

(bb) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 48;

(cc) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 374, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244;

(dd) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 385, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244;

(ee) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 233, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 244;

(ff) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 278, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 287; или

(gg) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 306.

Вариант осуществления 37. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21-25, 27, 29, 31, 33 или 35, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:

(a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 61, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72;

(b) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 85, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 96;

(c) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 363;

(d) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 392, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344;

(e) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 414, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344;

(f) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 316, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 327;

(g) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 333, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 344; или

(h) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 350, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 357.

Вариант осуществления 38. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-5, 7-20, 26, 28, 30, 32, 34 или 36, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138;

(b) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138;

(c) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130;

(d) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130;

(e) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149;

(f) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149;

(g) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;

(h) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;

(i) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;

(j) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;

(k) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 203, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;

(l) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 208, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;

(m) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 105, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(n) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 108, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(o) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 117, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(p) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 124, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50;

(q) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 130;

(r) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138;

(s) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 141, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138;

(t) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 149;

(u) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 156, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(v) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 159, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(w) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 163, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(x) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 170, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(y) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;

(z) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 182;

(aa) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 188;

(bb) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 138;

(cc) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 195, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 176;

(dd) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 15, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 26;

(ee) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 50;

(ff) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 376, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246;

(gg) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 387, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246;

(hh) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 235, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 246;

(ii) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 280, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 289; или

(jj) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 302, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 308.

Вариант осуществления 39. Выделенное антитело к NPR1 или антигенсвязывающий фрагмент или антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 6, 21-25, 27, 29, 31, 33, 35 или 37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат:

(a) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 63, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 74;

(b) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 87, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 98;

(c) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 365;

(d) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 394, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346;

(e) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 416, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346;

(f) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 318, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 329;

(g) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 335, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 346; или

(h) тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 352, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 359.

Вариант осуществления 40. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-39, которые представляют собой антигенсвязывающий фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, однодоменного антитела (dAb) и одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv), где необязательно антигенсвязывающий фрагмент выбран из группы, состоящей из Fab, Fab', Fv, однодоменного антитела (dAb) и одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv).

Вариант осуществления 41. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-40, которые являются моноклональными.

Вариант осуществления 42. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-41, которые являются полностью человеческими.

Вариант осуществления 43. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-42, которые представляют собой IgG-антитело, которые необязательно представляют собой IgG1-антитело.

Вариант осуществления 44. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-43, которые представляют собой IgG1-антитело, содержащее легкую каппа-цепь.

Вариант осуществления 45. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-44, которые представляют собой полностью человеческое антитело изотипа IgG1 и содержат легкую каппа-цепь.

Вариант осуществления 46. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-45, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержат дополнительные модификации, описанные в данном документе, например, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержат мутации в Fc-области, обозначаемые в соответствии с EU-индексом по Kabat, где мутации предусматривают по меньшей мере D265A и P329A; или где мутации предусматривают по меньшей мере L234A и L235A.

Вариант осуществления 47. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-40, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент представляют собой: a) моноклональное; и/или b) полностью человеческое; и/или c) IgG-антитело, необязательно IgG1-антитело; и/или d) содержат легкую каппа-цепь; и/или e) содержат мутации в Fc-области, обозначаемые в соответствии с EU-индексом по Kabat, где необязательно мутации предусматривают по меньшей мере D265A и P329A; и/или f) содержат мутации в Fc-области, обозначаемые в соответствии с EU-индексом по Kabat, где необязательно мутации предусматривают по меньшей мере L234A и L235A.

Вариант осуществления 48. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-47, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент являются терапевтическими.

Вариант осуществления 49. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с тем же эпитопом на NPR1 человека, что и антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-48.

Вариант осуществления 50. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые конкурируют за связывание с NPR1 человека с антителом или антигенсвязывающим фрагментом по любому из вариантов осуществления 1-49.

Вариант осуществления 51. Выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, кодирующие аминокислотную последовательность антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 1-50.

Вариант осуществления 52. Вектор, содержащий выделенную(-ые) нуклеиновую(-ые) кислоту(-ы) по варианту осуществления 51.

Вариант осуществления 53. Клетка-хозяин, содержащая выделенную(-ые) нуклеиновую(-ые) кислоту(-ы) по варианту осуществления 51 или вектор по варианту осуществления 52.

Вариант осуществления 54. Способ получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 1-50, предусматривающий культивирование клетки-хозяина по варианту осуществления 53 в условиях, подходящих для получения антитела или антигенсвязывающего фрагмента.

Вариант осуществления 55. Способ по варианту осуществления 54, где способ дополнительно предусматривает очистку антитела или антигенсвязывающего фрагмента.

Вариант осуществления 56. Фармацевтическая композиция, содержащая очищенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, полученные с помощью способа по варианту осуществления 55 и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 57. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50 и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 58. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 56 или 57 или комбинация, содержащая антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50, где композиция дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство.

Вариант осуществления 59. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 58, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из ингибитора ACE (ангиотензинпревращающий фермент), блокатора ангиотензиновых рецепторов (ARB), ингибитора неприлизина, бета-блокатора, диуретика, блокатора кальциевых каналов, сердечного гликозида, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) и их комбинаций.

Вариант осуществления 60. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 58 или варианту осуществления 59, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из эналаприла, беназеприла, каптоприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла, валсартана, азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, телмисартана, сакубитрила, бисопролола, карведилола, пропанолола, метопролола, метопролола тартрата, метопролола сукцината, тиазидных диуретиков, петлевых диуретиков, калийсберегающих диуретиков, амлодипина, клевидипина, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, никардипина, нифедипина, нисолдипина, верапамила, гликозида наперстянки, канаглифлозина, дапаглифлозина, эмпаглифлозина, эртуглифлозина и их комбинаций.

Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 58 или варианту осуществления 59, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из хлортиазида, хлорталидона, гидрохлортиазида, индапамида, метолазона, буметанида, этакриновой кислоты, фуросемида, торасемида, амилорида, эплеренона, спиронолактона, триамтерена, дигоксина и их комбинаций.

Вариант осуществления 62. Фармацевтическая композиция или комбинация по любому из вариантов осуществления 58-61, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой ингибитор ангиотензиновых рецепторов-неприлизина (ARNi).

Вариант осуществления 63. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 58, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из кортикостероида, модификатора лейкотриенов, бронходилататора и их комбинаций.

Вариант осуществления 64. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 63, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из флутиказона, будесонида, мометазона, беклометазона, циклесонида, флутиказона фуроата, преднизона, метилпреднизолона, монтелукаста, зафирлукаста, зилеутона, бета-агониста длительного действия, бета-агониста короткого действия, теофиллина и ипратропия, а также их комбинаций.

Вариант осуществления 65. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 63 или варианту осуществления 64, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из сальметерола, формотерола, альбутерола и левальбутерола, а также их комбинаций.

Вариант осуществления 66. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 58, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из антагониста бета-адренорецепторов, ингибитора угольной ангидразы, агониста альфа-2-адренорецепторов, парасимпатомиметика, аналога простагландинов, ингибитора rho-киназы и их комбинаций, и их комбинаций.

Вариант осуществления 67. Фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 66, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из тимолола, левобунолола, метипранолола, картеолола, бетаксолола, ацетазоламида, дорзоламида, бринзоламида, метазоламида, бримонидина, апраклонидина, холиномиметика, латанопроста, латанопростина бунода, травопроста, биматопроста, талфупроста, нетарсудила и рипасудила, а также их комбинаций.

Вариант осуществления 68. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 58, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из ингибитора ACE (ангиотензинпревращающий фермент), блокатора ангиотензиновых рецепторов (ARB), ингибитора неприлизина, бета-блокатора, диуретика, блокатора кальциевых каналов, сердечного гликозида, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i), ингибитора ангиотензиновых рецепторов-неприлизина (ARNi), кортикостероида, модификатора лейкотриенов, бронходилататора, антагонист бета-адренорецепторов, ингибитора угольной ангидразы, агониста альфа-2-адренорецепторов, парасимпатомиметика, аналога простагландинов, ингибитора rho-киназы и их комбинации.

Вариант осуществления 69. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 68, где дополнительное терапевтическое средство выбрано из эналаприла, беназеприла, каптоприла, фозиноприла, лизиноприла, моэксиприла, периндоприла, хинаприла, рамиприла, трандолаприла, валсартана, азилсартана, кандесартана, эпросартана, ирбесартана, лозартана, олмесартана, телмисартана, сакубитрила, бисопролола, карведилола, пропанолола, метопролола, метопролола тартрата, метопролола сукцината, тиазидных диуретиков, петлевых диуретиков, калийсберегающих диуретиков, амлодипина, клевидипина, дилтиазема, фелодипина, исрадипина, никардипина, нифедипина, нисолдипина, верапамила, гликозида наперстянки, канаглифлозина, дапаглифлозина, эмпаглифлозина, эртуглифлозина, хлортиазида, хлорталидона, гидрохлортиазида, индапамида, метолазона, буметанида, этакриновой кислоты, фуросемида, торасемида, амилорида, эплеренона, спиронолактона, триамтерена, дигоксина, флутиказона, будесонида, мометазона, беклометазона, циклесонида, флутиказона фуроата, преднизона, метилпреднизолона, монтелукаста, зафирлукаста, зилеутона, бета-агониста длительного действия, бета-агониста короткого действия, теофиллина, ипратропия, сальметерола, формотерола, альбутерола и левальбутерола, тимолола, левобунолола, метипранолола, картеолола, бетаксолола, ацетазоламида, дорзоламида, бринзоламида, метазоламида, бримонидина, апраклонидина, холиномиметика, латанопроста, латанопростина бунода, травопроста, биматопрост, талфупроста, нетарсудила и рипасудила, а также их комбинаций.

Вариант осуществления 70. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты по варианту осуществления 51, вектор по варианту осуществления 52, клетка-хозяин по варианту осуществления 53 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 56-69 для применения (i) в терапии, (ii) в качестве лекарственного препарата или (iii) в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания.

Вариант осуществления 71. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенной нуклеиновой кислоты или нуклеиновых кислот по варианту осуществления 51, вектора по варианту осуществления 52, клетки-хозяина по варианту осуществления 53 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 56-69 для изготовления лекарственного препарата для лечения нарушения или заболевания, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 72. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенной нуклеиновой кислоты или нуклеиновых кислот по варианту осуществления 51, вектора по варианту осуществления 52, клетки-хозяина по варианту осуществления 53 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 56-69 для изготовления лекарственного препарата для лечения сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 73. Применение по варианту осуществления 72, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковых и желудочковых аритмий, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI).

Вариант осуществления 74. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенной нуклеиновой кислоты или нуклеиновых кислот по варианту осуществления 51, вектора по варианту осуществления 52, клетки-хозяина по варианту осуществления 53 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 56-69 для изготовления лекарственного препарата для лечения сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии (HCM), гипертензии, преэклампсии, астмы, глаукомы и/или синдрома высвобождения цитокинов у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 75. Применение по варианту осуществления 73 или варианту осуществления 74, где у субъекта имеется сердечная недостаточность, и где сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острой декомпенсированной сердечной недостаточности.

Вариант осуществления 76. Применение по варианту осуществления 73 или варианту осуществления 74, где у субъекта имеется гипертрофическая кардиомиопатия, и где гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка.

Вариант осуществления 77. Применение по варианту осуществления 73 или варианту осуществления 74, где у субъекта имеется гипертензия, и где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий.

Вариант осуществления 78. Применение по любому из вариантов осуществления 73, 74 или 77, где у субъекта имеется гипертензия, и где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии или гипертензивной болезни сердца.

Вариант осуществления 79. Применение антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенной нуклеиновой кислоты или нуклеиновых кислот по варианту осуществления 51, вектора по варианту осуществления 52, клетки-хозяина по варианту осуществления 53 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 56-69 для изготовления лекарственного препарата для лечения нарушения со стороны почек у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 80. Применение по варианту осуществления 79, где нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD).

Вариант осуществления 81. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты по варианту осуществления 51, вектор по варианту осуществления 52, клетка-хозяин по варианту осуществления 53 или фармацевтическая композиция или комбинация по любому из вариантов осуществления 56-69 для применения в лечении нарушения или заболевания, ассоциированных с активностью рецептора натрийуретического пептида, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 82. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты по варианту осуществления 51, вектор по варианту осуществления 52, клетка-хозяин по варианту осуществления 53 или фармацевтическая композиция или комбинация по любому из вариантов осуществления 56-69 для применения в лечении сердечно-сосудистого нарушения у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 83. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 82, где сердечно-сосудистое нарушение выбрано из гипертензии, заболевания периферических артерий, сердечной недостаточности, заболевания коронарных артерий (CAD), ишемической болезни сердца (IHD), митрального стеноза и регургитации, стенокардии, гипертрофической кардиомиопатии, диабетической кардиомиопатии, наджелудочковых и желудочковых аритмий, сердечной аритмии, фибрилляции предсердий (AF), выявленной впервые фибрилляции предсердий, рецидивирующей фибрилляции предсердий, фиброза миокарда, трепетания предсердий, неблагоприятного ремоделирования сосудов, стабилизации бляшек и инфаркта миокарда (MI).

Вариант осуществления 84. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты по варианту осуществления 51, вектор по варианту осуществления 52, клетка-хозяин по варианту осуществления 53 или фармацевтическая композиция или комбинация по любому из вариантов осуществления 56-69 для применения в лечении сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии (HCM), гипертензии, преэклампсии, астмы, глаукомы и/или синдрома высвобождения цитокинов у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 85. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 83 или варианту осуществления 84, где у субъекта имеется сердечная недостаточность, и где сердечная недостаточность выбрана из сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (HFrEF), сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда или острой декомпенсированной сердечной недостаточности.

Вариант осуществления 86. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 83 или варианту осуществления 84, где у субъекта имеется гипертрофическая кардиомиопатия, и где гипертрофическая кардиомиопатия представляет собой гипертрофию желудочка.

Вариант осуществления 87. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 83 или варианту осуществления 84, где у субъекта имеется гипертензия, и где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии, гипертензивной болезни сердца, легочной гипертензии, гипертензии легочных артерий, изолированной систолической гипертензии, резистентной гипертензии и гипертензии легочных артерий.

Вариант осуществления 88. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция или комбинация по любому из вариантов осуществления 83, 84 или 87, где у субъекта имеется гипертензия, и где гипертензия выбрана из резистентной гипертензии или гипертензивной болезни сердца.

Вариант осуществления 89. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из вариантов осуществления 1-50, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты по варианту осуществления 51, вектор по варианту осуществления 52, клетка-хозяин по варианту осуществления 53 или фармацевтическая композиция или комбинация по любому из вариантов осуществления 56-69 для применения в лечении нарушения со стороны почек у субъекта, нуждающегося в таком лечении.

Вариант осуществления 90. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, выделенная нуклеиновая кислота или нуклеиновые кислоты, вектор, клетка-хозяин, фармацевтическая композиция или комбинация по варианту осуществления 89, где нарушение со стороны почек выбрано из диабетической почечной недостаточности, недиабетической почечной недостаточности, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, недиабетической нефропатии, острого повреждения почек, контраст-индуцированной нефропатии, нефротического синдрома, гломерулонефрита, склеродермии, гломерулосклероза, протеинурии при первичном заболевании почек, реноваскулярной гипертензии, диабетической ретинопатии и терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD), эндотелиальной дисфункции, диастолической дисфункции, фиброза почек и поликистозной болезни почек (PKD).

ПРИМЕРЫ

[0329] В нижеследующих примерах приведены иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения. Среднему специалисту в данной области техники будут понятны многочисленные модификации и вариации, которые можно осуществить без изменения сущности или объема настоящего изобретения. Такие модификации и вариации охватываются объемом настоящего изобретения. Представленные примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

[0330] В настоящем изобретении представлены антитела к NPR1, которые специфически связывают и активируют NPR1, например антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые (i) связываются с NPR1 и (ii) активируют NPR1 в отсутствие ANP. Антитела, которые специфически связывают и активируют NPR1, могут иметь различные возможные механизмы действия: (1) антитело индуцирует конформационное изменение в пределах мономеров NPR1 с активацией рецептора; (2) антитело непосредственно имитирует структуру и функцию природного лиганда ANP и активирует рецептор за счет связывания в ANP-связывающем кармане NPR1 или (3) антитело стабилизирует предварительно образованный функционально активный комплекс hNPR1 и ANP (комплекс NPR1-ANP).

Пример 1. Пэннинг и скрининг фаговой библиотеки HuCAL^®

[0331] Для отбора NPR1-специфических антител, охватывающих описанные различные способы действия, применяли 13 различных стратегий пэннинга (см. таблицу 5). Десять стратегий проводили с использованием исключительно белка (стратегии 1-6 и 10-13). Кроме того, проводили три различных варианта пэннинга с участием клеток (стратегии 7-9). Суммарно четыре стратегии пэннинга (стратегии 3 и 11-13) направлены на обогащение конкурирующих с ANP антител (элюирование с ANP, предварительная адсорбция фага на комплексах NPR1-ANP и антиидиотипические варианты пэннинга на мышиных антителах к ANP).

Таблица 5. Обзор стратегий пэннинга HuCAL^®

Стратегия 1^ый раунд 2^ой раунд 3^ий раунд Комментарии 1 hNPR1 в растворе hNPR1 в растворе hNPR1 в растворе Пэннинг в растворе только с антигеном человека 2 Захваченный hNPR1 Захваченный hNPR1 Захваченный hNPR1 Пэннинг с Fc-захватом только с антигеном человека 3 hNPR1 в растворе hNPR1 в растворе
+ элюирование с ANP hNPR1 в растворе
+ элюирование с ANP Пэннинг в растворе, направленный на обогащение конкурентов ANP 4 hNPR1 в растворе hNPR1 в растворе+элюирование при pH 5,8 hNPR1 в растворе+элюирование при pH 5,8 Пэннинг в растворе, направленный на обогащение pH-зависимых связывающих молекул 5 hNPR1 в растворе Захваченный rNPR1 hNPR1 в растворе Пэннинг в растворе/с Fc-захватом, направленный на перекрестную реактивность с белком крысы 6 Захваченный rNPR1 Захваченный hNPR1 Захваченный rNPR1 Пэннинг с Fc-захватом, направленный на перекрестную реактивность с белком крысы 7 Захваченный hNPR1 Клетки CHO-K1 с NPR1 Захваченный rNPR1 Пэннинг с Fc-захватом/клетками, направленный на перекрестную реактивность с белком крысы 8 hNPR1 в растворе Клетки CHO-K1 с NPR1 hNPR1 в растворе Пэннинг в растворе/с клетками только с антигеном человека 9 Клетки CHO-K1 с NPR1 hNPR1 в растворе Клетки CHO-K1 с NPR1 Пэннинг в растворе/с клетками только с антигеном человека 10 Комплекс hNPR1-ANP в растворе Захваченный комплекс rNPR1-ANP Комплекс hNPR1-ANP в растворе Пэннинг в растворе, направленный на обогащение стабилизаторов комплекса NPR-ANP и перекрестную реактивность с белком крысы 11 Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP, сохранение несвязавшегося фага, который остался в растворе, связывание с
hNPR1 в растворе без ANP и захват комплексов NPR1/фаг Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP, сохранение несвязавшегося фага, который остался в растворе, связывание с
hNPR1 в растворе без ANP и захват комплексов NPR1/фаг Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP, сохранение несвязавшегося фага, который остался в растворе, связывание с
hNPR1 в растворе без ANP и захват комплексов NPR1/фаг Пэннинг в растворе, направленный на обогащение конкурентов ANP 12 Мышиное mAb захвата к ANP hNPR1 в растворе Мышиное mAb захвата к ANP Пэннинг с Fc-захватом/с клетками с помощью mAb к ANP 13 Смесь мышиных антител к ANP из двух mAb захвата Смесь мышиных антител к ANP из двух mAb
захвата
+ элюирование с ANP Смесь мышиных антител к ANP из двух mAb
захвата
+ элюирование с ANP Пэннинг с Fc-захватом с mAb к ANP, направленный на обогащение конкурентов ANP

[0332] В случае пэннинга с Fc-захватом NPR1-hFc иммобилизировали на 96-луночном планшете с помощью подходящего антитела захвата (антитело козы или мыши к Fc человека). Антиген иммобилизировали в подходящем числе лунок 96-луночного планшета и затем лунки блокировали перед добавлением антител на фаге. Параллельно с подготовкой лунок блокировали антитела на фаге. Во время блокирования фага в блокирующий буфер добавляли дополнительные блокирующие реагенты, чтобы избежать отбора антител против hFc-метки или антитела захвата (γ-глобулин козы или мыши). После процедуры блокирования проводили две стадии предварительной адсорбции на γ-глобулине человека и на противомишени hNPR3-hFc, чтобы избежать отбора антител против Fc-метки или противомишени. Смесь предварительно блокированных и предварительно адсорбированных фагов добавляли в каждую лунку с иммобилизированным NPR1-hFc и антителам на фаге обеспечивали возможность связывания с антигеном. Интенсивное промывание гарантировало удаление не связавшегося специфически фага, а затем проводили элюирование специфически связавшегося фага. Второй и третий раунд твердофазного пэннинга проводили в соответствии с протоколом первого раунда пэннинга. Количества антигена уменьшали и применяли условия промывки с повышенной жесткостью.

[0333] В случае пэннинга в растворе NPR1 биотинилировали и подтверждали сохранение активности биотинилированного NPR1 при связывании ANP. Во время пэннинга в растворе фаг, на котором был представлен Fab, и биотинилированный NPR1-hFc инкубировали в растворе, что облегчало доступность антигена для фага. Блокировали подходящее количество гранул со стрептавидином и параллельно с этим блокировали подходящее количество антител на фаге. Во время блокирования фага в блокирующий буфер добавляли γ-глобулин человека, противомишень hNPR3-hFc и линкерный пептид Flag-TEV, чтобы избежать отбора антител против hFc-метки, противомишени или линкерного пептида. Для удаления фага, связывающего со стрептавидином, биотином или гранулами, стадии предварительной адсорбции блокированных фаговых частиц проводили с применением блокированных гранул со стрептавидином со связавшимся биотинилированным нерелевантным антигеном или без него. Затем к предварительно адсорбированным и блокированным фаговым частицам добавляли биотинилированные NPR1-hFc/комплекс NPR1-hFc-ANP и антителам на фаге обеспечивали возможность связывания с антигеном в растворе. Для обогащения в отношении фага с антителом, которое связывается с сайтом связывания ANP на NPR1 (конкурирующие с ANP антитела), в блокирующий раствор для фага добавляли предварительно образованный комплекс NPR1-ANP или для элюирования связавшегося фага применяли пептид ANP. При этом пептид ANP применяли в по меньшей мере 250-кратном молярном избытке относительно антигена NPR1 или клеток, экспрессирующих NPR1. Комплексы фаг-антиген захватывали с помощью блокированных гранул со стрептавидином и фаговые частицы, связавшиеся с гранулами со стрептавидином, собирали с помощью магнитного сепаратора. Неспецифически связавшийся фаг отмывали с помощью нескольких стадий промывания. Специфически связавшийся фаг элюировали с гранул со стрептавидином. Элюат переносили в культуру E. coli для инфицирования фагом. Второй и третий циклы пэннинга в растворе на основе гранул проводили согласно тому же протоколу, что и для первого цикла пэннинга. Количества антигена уменьшали и применяли условия промывки с повышенной жесткостью.

[0334] В случае пэннинга с цельными клетками блокировали подходящее количество антител на фаге. Во время блокирования фага в блокирующий буфер добавляли противомишень hNPR3-hFc, чтобы избежать отбора антител против противомишени. Параллельно с этим для каждого пула фагов блокировали подходящее количество клеток-мишеней, экспрессирующих NPR1, и подходящее количество адсорбирующих клеток без экспрессии антигена (исходные клетки). Блокированные клетки-мишени осаждали посредством центрифугирования, ресуспендировали в растворе предварительно блокированных фаговых частиц, и антителам на фаге обеспечивали возможность связывания с NPR1, представленным на клетке. Комплексы фаг-клетка промывали несколько раз. Для обогащения в отношении фага с антителом, которое связывается с сайтом связывания ANP на NPR1 (конкурирующие с ANP антитела), в блокирующий раствор для фага добавляли предварительно образованный комплекс NPR1-ANP или для элюирования связавшегося фага применяли пептид ANP. При этом пептид ANP применяли в по меньшей мере 250-кратном молярном избытке относительно антигена NPR1 или клеток, экспрессирующих NPR1. Специфически связавшийся фаг элюировали с клеток-мишеней. После центрифугирования супернатант (элюат) наносили на адсорбирующие клетки для удаления фага, связывающегося с молекулами клеточной поверхности, отличными от антигена-мишени (последующая адсорбция). Конечный супернатант переносили в культуру E. coli для инфицирования фагом. Второй и третий раунды пэннинга с цельными клетками проводили в соответствии с протоколом первого раунда пэннинга. Применяли условия промывки с повышенной жесткостью.

[0335] Затем выходные материалы раундов пэннинга субклонировали в бактериальные векторы экспрессии и лизаты бактериальных клеток (BEL) использовали для первичного и вторичного скрининга. Выходные материалы анализировали в отношении связывания с NPR1 человека и крысы во время первичного скрининга (на основе ELISA). Отсеивали клоны, связывающиеся с NPR3 человека. Вторичный скрининг проводили на клетках CHO-K1, экспрессирующих hNPR1. Проводили дополнительные варианты скрининга в отношении конкуренции с ANP и связывания исключительно в присутствии ANP. Примерно 1700 клонов удовлетворяли критериям отбора при скрининге и 760 клонов отобрали для секвенирования. Секвенирование 760 клонов дало 210 уникальных совпадений HCDR3, свойства связывания которых обобщены в таблице 6. Из этих клонов 72 продемонстрировали значительную конкуренцию с ANP, в то же время 7 клонов связывались только в присутствии ANP.

Таблица 6. Свойства связывания 210 уникальных совпадений HCDR3 (HuCAL^®)

Число уникальных кандидатов HCDR3 Связывание с hNPR1 rNPR1 клетками, экспрессирующими hNPR1 210, из которых 7 клонов связываются только в присутствии ANP 47 перекрестно реактивных с белками человека/крысы 28 перекрестно реактивных с белками человека/крысы, связывающихся с клетками Да Да Да 19 перекрестно реактивных с белками человека/крысы (не связывающихся с клетками) Да Да Нет 156 специфических в отношении белка человека 53 специфических в отношении белка человека, связывающихся с клетками Да Нет Да 103 специфических в отношении белка человека (не связывающихся с клетками) Да Нет Нет

Пример 2. Переформатирование, экспрессия и очистка антител

[0336] После подтверждения связывания домены VH и VL из 210 уникальных клонов HCDR3 субклонировали в вектор с константной областью IgG человека. 180 из 210 клонов отобрали для экспрессии и 166 из 180 прошли контроль качества продуцирования. Их характеризовали в отношении связывания с релевантными линиями клеток и функциональной активности. Затем 40 из 166 кандидатов отобрали для продуцирования в исследовательском масштабе и 31 из этих кандидатов подробно характеризовали с точки зрения связывания с релевантными антигенами и линиями клеток, конкуренции с ANP и функциональности в клеточном анализе продукции cGMP, как показано ниже

[0337] Для продуцирования IgG-кандидатов эукариотические клетки HKB11 трансфицировали с помощью вектора экспрессии для клеток млекопитающих, содержащего ДНК, кодирующую как тяжелую, так и легкую цепи IgG. Супернатанты культуры клеток собирали в подходящие моменты времени и подвергали аффинной хроматографии с белком A. При необходимости для удаления агрегатов проводили вторую стадию очистки. Проводили замену буфера на 1x PBS Дульбекко (pH 7,2) и образцы подвергали стерилизации фильтрованием (размер пор фильтра 0,2 мкм).

Пример 3. Связывание антигена, конкуренция с ANP и продукция клеточного cGMP - кандидаты HuCAL^®

[0338] 31 IgG, который прошел контроль качества продуцирования в исследовательском масштабе, тестировали с помощью ELISA в отношении связывания со следующими антигенами: NPR1 человека, конститутивно активная мутантная форма NPR1 человека (W74R), NPR1 крысы и NPR3 человека (противомишень). Клоны также тестировали с помощью проточной цитометрии в отношении связывания с клетками CHO-K1, экспрессирующими NPR1 человека, в отсутствие и в присутствии ANP и связывания с исходными клетками CHO-K1. Свойства связывания пяти функциональных кандидатов показаны на фиг. 1 и фиг. 2.

[0339] Тот же 31 IgG тестировали в отношении конкуренции с ANP с применением анализа на основе резонансного переноса энергия флуоресценции (FRET), в котором NPR1-специфические антитела конкурировали с ANP за связывание с NPR1. В данном анализе на основе FRET (см. фиг. 3) в качестве донора энергии применяли стрептавидин, меченный Eu (для измерения IgG), или антитело к hFc, меченное Eu (для измерения FabCys), при этом в качестве акцептора применяли ANP, меченный Cy5 (для все измерений). Итоговый сигнал флуоресценции снижался под действием конкурирующих с ANP антител. Анализ проводили следующим образом: антитела смешивали с NPR1 и инкубировали в течение 5 минут при комнатной температуре. После добавления донора, меченного Eu, и инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре добавляли раствор Cy5-ANP. После дополнительной 60-минутной инкубации проводили считывание с помощью TECAN Infinite M1000 Pro с применением длины волны возбуждения 317 нм и длины волны излучения 665 нм. Долю в процентах конкуренции с ANP рассчитывали в соответствии со следующими формулами:

соотношение*=[(A₆₆₅ нм/A₆₂₀ нм)*10⁴];

соотношение=(соотношение* - соотношение_отр);

% конкуренции=[100 - (соотношение/(соотношение_пол/100))];

соотношение_отр: означает данные значений соотношения* контроля без NPR1;

соотношение_пол: означает данные значений соотношения контроля без агониста (реакционный буфер).

[0340] 15 из 31 IgG являлись конкурирующими с ANP, но только два из этих кандидатов показали функциональность в анализе продукции cGMP (WW04 и WW06). Другие три функциональных кандидата, WW01, WW02 и WW03, продемонстрировали в данном анализе "отрицательную" конкуренцию с ANP, что свидетельствует о стабилизации комплекса NPR1-ANP. Результаты анализа FRET для пяти функциональных кандидатов изображены на фиг. 4.

[0341] Кроме того, как рассмотрено выше, 31 IgG тестировали в отношении их функциональной активность в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека. Для определения функциональных характеристик выбранных антител отслеживали продукцию циклического гуанозин-3',5'-циклического монофосфата (cGMP) после связывания и стимуляции NPR1, экспрессированного на клеточной поверхности клеток CHO-K1. Клеточный cGMP представляет собой основной вторичный мессенджер, который опосредует виды активности клетки и синтезируется активированным NPR1, простимулированным под действием ANP или NPR1-специфических антител. Следовательно, применяли коммерческий набор для анализа (набор для анализа CisBio на основе HTRF CisBio от Cisbio Bioassays (№ по кат. 62GM2PEB)). Анализ проводили в соответствии с инструкциями производителя с незначительными отклонениями. Вкратце, клетки доводили до 1×10⁵ клеток/мл, по 20 мкл/лунка высевали в 96-луночные титрационные микропланшеты и инкубировали в течение ночи. После добавления антител при разной концентрации в количестве 10 мкл/лунка планшет инкубировали в течение 30 мин при 37°C для обеспечения возможности продукции cGMP. Параллельно получали стандартную кривую с применением калибратора (содержащегося в наборе). Клетки лизировали и добавляли смесь cGMP-d2 и антитела к cGMP, конъюгированного с криптатом, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Считывание проводили с помощью Tecan M1000 Pro с применением длины волны возбуждения 317 нм и длины волны излучения 665 нм. Концентрацию cGMP (дельта F [%]) рассчитывали в соответствии со следующими формулами:

соотношение=[(A₆₆₅ _нм/B₆₂₀ _нм)*10⁴];

среднее соотношение=(∑соотношений/2);

CV=[(ст. отклонение/среднее соотношение)*100];

дельта F=[((соотношение калибратора или образца - соотношение_отр)/соотношение_отр)*100];

соотношение_отр: отрицательный контроль.

[0342] С применением анализа продукции клеточного cGMP идентифицировали пять кандидатов со значительной функциональной активностью: WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06. Эти пять кандидатов были функционально активными и могли быть отнесены к разным способам действия. WW01, WW02 и WW03 могли стабилизировать комплекс NPR1-ANP, при этом определили, что WW06 является конкурирующим с ANP. Всех этих кандидатов получили на основе исходного пэннинга с кодами 10 и 11 (направлены на способ действия 2 или 3). Результаты анализа в отношении продукции cGMP в клетке в отсутствие или в присутствии 0,075 нМ ANP, которая индуцировалась под действием пяти функциональных кандидатов (формат IgG), показаны на фиг. 5.

Пример 4. Получение и определение характеристик кандидатов HuCAL^® в формате FabCys

[0343] Функциональные клоны также тестировали в отношении функциональности в формате FabCys. Эукариотические клетки HKB11 трансфицировали с помощью вектора экспрессии для клеток млекопитающих, содержащего ДНК, кодирующую как тяжелую, так и легкую цепи FabCys с дисульфидными мостиками. Супернатанты культуры клеток собирали в подходящие моменты времени и подвергали аффинной хроматографии на ионах металла с применением станции манипуляций с жидкостями. Проводили замену буфера на 1x PBS Дульбекко (pH 7,2) и образцы подвергали стерилизации фильтрованием (размер пор фильтра 0,2 мкм).

[0344] Пять функциональных кандидатов, WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06, дополнительно анализировали с точки зрения их моновалентной аффинности к NPR1 человека и крысы и противомишени NPR3 человека в отсутствие и в присутствии ANP в моновалентном формате FabCys. Результаты анализа определения аффинности, эпитоп-специфической сортировки и продукции cGMP обобщены в таблице 7.

Таблица 7. Краткое описание данных по аффинности, эпитопу и продукции cGMP для WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06 в формате FabCys

Антитело Определение характеристик в моновалентном формате FabCys Аффинность FabCys, K_D [нМ] Эпитоп Конц. cGMP [нМ] в анализе продукции cGMP при 2 мкМ FabCys hNPR1 hNPR1+ANP rNPR1 rNPR1+ANP Группа по hNPR1
(в комплексе с ANP) Без ANP + 0,075 нМ ANP WW01 - 1,5 - 2,0 B 30 121 WW02 слабая слабая слабая слабая n. a. 4 20 WW03 1000 0,1 2600 1,0 B 32 108 WW04 0,8 0,4 66 73 A 4 19 WW06 5,3 12 слабая слабая A 281 251

[0345] В случае кандидатов WW01 и WW03 наблюдали отсутствие связывания или очень слабое связывание с NPR1 человек и крысы в отсутствие ANP, при этом аффинность в присутствии ANP находилась в низком наномолярном и субнаномолярном диапазоне. Оба относились к одной и тоже группе эпитопа "B". Аффинность кандидатов WW02 была слишком слабой для адекватного определения значений K_D и группы эпитопа. WW04 и WW06 характеризовались аффинностью в диапазоне от двузначных наномолярных до субнаномолярных значений, которая была независимой от присутствия или отсутствия ANP. Оба относились к одной и той же группе эпитопа "A". WW06 был единственным кандидатом, которые не проявлял перекрестную реактивность с белком крысы.

[0346] В то время как в случае WW02, WW03 и WW04 наблюдали отсутствие связывания с противомишенью hNPR3 в отсутствие или в присутствии ANP, дополнительное связывание с противомишенью обнаружили в случае WW01, а также в случае WW06 при более высоких концентрациях.

Пример 5. Переформатирование кандидатов HuCAL^® в формат IgG

[0347] Субклонирование из вектора FabCys в вектор IgG1_LALA для экспрессии в клетках млекопитающих проводили путем амплификации вставки, кодирующей Fab, с применением одного биотинилированного праймера и одного небиотинилированного праймера. Амплифицированный продукт связывали на гранулах со стрептавидином, расщепляли с применением ферментов рестрикции и промывали, что приводило к высвобождению очищенной вставки в супернатант. Вставку клонировали в акцепторный вектор, ДНК подвергали трансформации и качество одиночных клонов контролировали с помощью ПЦР колоний и секвенирования.

[0348] Характеристики пяти функциональных кандидатов, WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06, в формате IgG определяли, как описано выше. Данные по связыванию (ELISA, проточная цитометрия, конкуренция с ANP) и функциональные данные (анализ продукции cGMP), а также аффинность и группы эпитопа показаны в таблице 8. Интересно отметить, что WW06 характеризовалось значительно усиленной функциональной активностью в формате FabCys по сравнению с форматом IgG, как показано на фиг. 6.

Таблица 8. Краткое описание данных по аффинности, эпитопу и продукции cGMP для WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06 в формате IgG

Антитело Определение характеристик в бивалентном формате IgG Связывание IgG в Elisa +/- 100 нМ ANP/EC₅₀ [нМ] Проточная цитометрия [S/BG] при 2 мкМ IgG Анализ конкуренции с ANP Конц. cGMP [нМ] в анализе продукции cGMP при 2 мкМ IgG hNPR1 hNPR1+100 нМ ANP W74R W74R+100 нМ ANP rNPR1 rNPR1+100 нМ ANP hNPR3 hNPR3 _+ 100 нМ ANP CHO K1 с hNPR1 CHO KI с hNPR1+100 нМ ANP Конкуренция с ANP со стороны IgG Без ANP + 0,075 нМ ANP WW01 отсутствие специфического связывания 1,0 отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания 19,9 222,2 Нет 36 197 WW02 отсутствие специфического связывания 531,6 отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания 2,0 17,4 Нет 6 85 WW03 42,7 1,4 отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания 2,2 214,3 Нет 31 192 WW04 2,5 4,2 3,5 1,8 отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания 1,9 46,6 Да 8 107 WW06 2,5 1,1 0,9 0,8 отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания отсутствие специфического связывания 4,6 1,1 Да 13 38

Пример 6. Получение библиотек созревания аффинности HuCAL^®

[0349] Для повышения аффинности и биологической активности выбранных фрагментов антител (WW01, WW02, WW03, WW04 и WW06) области LCDR3 и HCDR2 обменивали параллельно с помощью диверсифицированных кассет/модулей (Prassler et al. (2009): In vitro affinity maturation of HuCAL^® antibodies: complementarity determining region exchange and RapMAT technology; Immunotherapy 1 (4), pp. 571-583, содержание которого настоящим включено посредством ссылки с данной целью), при этом каркасные области оставляли неизменными. Исходные Fab-фрагменты переносили из соответствующего вектора экспрессии в клонирующий вектор библиотеки для созревания аффинности.

[0350] Получение библиотек созревания аффинности HuCAL^® проводили для каждого кандидата созревания аффинности по отдельности. Для оптимизации LCDR3 фрагмент ДНК размером приблизительно 400 п.о., кодирующий LCDR3, каркасную область 4, а также константную область легкой цепи, удаляли из последовательности, кодирующей исходное антитело, посредством расщепления рестриктазой. С целью снижения фонового влияния исходной недиверсифицированной последовательности вырезанный фрагмент заменяли имитационной последовательностью размером примерно 520 п.о. с помощью лигирования перед тем, как репертуар фрагментов ДНК, кодирующих диверсифицированные области LCDR3, вместе с каркасной областью 4 и константным доменом (кассета с диверсифицированной LCDR3), вставляли с помощью расщепления рестриктазой и лигирования.

[0351] Во втором библиотечном наборе диверсифицировали последовательность, кодирующую HCDR2, при этом соединяющие каркасные области оставляли неизменными. С целью снижения фонового влияния исходной недиверсифицированной последовательности фрагмент ДНК размером примерно 150 п.о., содержащий последовательности исходной HCDR2 и каркасной области 3, заменяли имитационной последовательностью размером примерно 590 п.о. с помощью расщепления рестриктазами и лигирования перед тем, как кассету с диверсифицированной HCDR2 (включающей каркасную область 3) также вставляли с помощью расщепления рестриктазами и лигирования.

[0352] Успешно клонировали десять библиотек созревания аффинности, и размеры библиотек составляли от 9,2×10⁸ до 2,2×10⁹ КОЕ. Смеси для лигирования вводили посредством электропорации в клетки E. coli с получением >10⁸ независимых колоний. Амплификацию библиотеки проводили, как описано ранее (Rauchenberger et al. (2003): Human combinatorial Fab library yielding specific and functional antibodies against the human fibroblast growth factor receptor 3; J Biol Chem 278 (40), pp. 38194-38205, содержание которого настоящим включено посредством ссылки с данной целью). Для контроля качества случайным образом отбирали и секвенировали примерно 10-20 одиночных клонов на библиотеку.

[0353] Для отбора кандидатов с улучшенной аффинностью фаг, полученный из библиотек созревания аффинности, подвергали трем раундам пэннинга для созревания аффинности, как подробнее описано ниже. Условия жесткости пэннинга увеличивали за счет удлинения стадий промывания. Кроме того, проводили отбор по скорости диссоциации (Hawkins et al. (1992): Selection of phage antibodies by binding affinity. Mimicking affinity maturation. В J.Mol.Biol. 226 (3), pp. 889-896, содержание которого настоящим включено посредством ссылки с данной целью).

Пример 7. Варианты пэннинга и скрининга - HuCAL^®

[0354] Библиотеки созревания аффинности использовали для четырех различных стратегий созревания пэннинга. Стратегии №3 и №4 направлены на обогащение потомков с улучшенной аффинностью по сравнению с исходными клонами. Кроме того, стратегии №1 и №2 направлены на обогащение клонов с улучшенной аффинностью к NPR1, а не комплексу NPR1-ANP. Смысл заключался в том, что существовала идея получения кандидатов, которые способны непосредственно активировать NPR1 посредством конформационного изменения. Во время процесса пэннинга все библиотеки созревания аффинности содержали по отдельности. Стратегии пэннинга подробно обобщены в таблице 9. Затем выходные материалы третьих раундов пэннинга субклонировали в бактериальный вектор экспрессии и лизаты бактериальных клеток (BEL) использовали для SET-скрининга.

Таблица 9. Обзор стратегий пэннинга для созревания аффинности HuCAL^®

Стратегия Исходные антитела 1^ый раунд 2^ой раунд 3^ий раунд Комментарии 1 WW01
WW02
WW03
WW04
WW06 Клетки CHO-K1 с NPR1 hNPR1 в растворе Клетки CHO-K1 с NPR1 Пэннинг с клетками/в растворе, направленный на улучшенных кандидатов 2 WW01
WW02
WW03
WW04 Клетки CHO-K1 с NPR1 Комплекс hNPR1-ANP
в растворе Клетки CHO-K1 с NPR1 Пэннинг с клетками/в растворе, направленный на улучшенных кандидатов 3 WW01
WW02
WW03
WW04 Комплекс hNPR1-ANP
в растворе Клетки CHO-K1 с комплексом
NPR1-ANP Комплекс hNPR1-ANP
в растворе Пэннинг в растворе/в клетках, направленный на улучшенный комплекс NPR1-ANP 4 WW04
WW06 Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
Клетки CHO-K1 с NPR1 Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
hNPR1 в растворе Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
Клетки CHO-K1 с NPR1 Пэннинг с клетками/в растворе, направленный на улучшенных конкурентов ANP

[0355] Выходные материалы 3-их раундов пэннинга использовали для скрининга на основе титрования при равновесии в растворе (SET). 88 клонов на субкод (в общей сложности 2640 клонов) анализировали в SET-скрининге в отношении улучшенной аффинности к hNPR1 и/или комплексу hNPR1-ANP по сравнению с исходными клонами.

[0356] Во время SET-скрининга идентифицировали 82 уникальных улучшенных производных HCDR2 или LCDR3. По сравнению со своими исходными клонами аффинность двух производных WW01 и WW03 к обоим hNPR1 и комплексу hNPR1-ANP улучшилась до 20 раз. Аффинность производных WW04 не улучшилась в значительной степени, в то же время производные WW06 характеризовались улучшением аффинности до 3 раз по сравнению с исходным клоном. См. фиг. 7 (на которой показана аффинность к hNPR1) и фиг. 8 (на которой показана аффинность к комплексу hNPR1-ANP). На обеих фигурах аффинность (K_D [пМ]) указана на оси x под названием исходного клона.

Пример 8. Определение характеристик кандидатов с созревшей аффинностью - HuCAL^®

[0357] 74 из 82 улучшенных кандидатов успешно субклонировали в формат FabCys и 61 из 74 клонов прошли контроль качества продуцирования, и их характеризовали с точки зрения связывания с релевантными антигенами, связывания с релевантными линиями клеток, конкуренции с ANP и функциональной активности в анализе продукции cGMP в сравнении с их исходными клонами. Все 16 производных WW01 и все 27 производных WW03 характеризовались улучшением связывания и функциональной активности до 20 раз. Большинство производных также показали улучшенное связывание и функциональность в присутствии ANP. Некоторые производные показали связывание с W74R (конститутивно активная мутантная форма hNPR1), которое не было свойственно исходному FabCys. Одно из четырех производных WW04 характеризовалось двукратным улучшением связывания и функциональной активности, в то время как свойства остальных были подобны исходному FabCys. Все 14 производных WW06 характеризовались улучшенным связыванием с NPR1 и сохраняли конкуренцию с ANP. Функциональная активность 10 из 14 потомков улучшалась до трех раз по сравнению с исходным FabCys. Некоторые производные проявляли перекрестную реактивность с белком крысы, которая не была свойственна исходному FabCys.

[0358] После определения характеристик FabCys дополнительные 40 из 61 производных выбрали для преобразования в IgG и их дополнительно характеризовали. Затем десять потенциальных кандидатов, показанных в таблице 10, анализировали в отношении связывания с релевантными антигенами, связывания с релевантными линиями клеток, конкуренции с ANP и функциональной активности в анализе продукции cGMP в сравнении с их исходными клонами. Их дополнительно анализировали с помощью 3P-анализа и их аффинность к NPR1 человека и крысы в отсутствие и в присутствии ANP определяли с помощью измерения K_D в SET. Производные антител WW01 и WW03 анализировали в формате IgG, а производные WW06 в формате FabCys.

[0359] Для профилирования панели белков (Frese et al. (2013): An automated immunoassay for early specificity profiling of antibodies; mAbs 5 (2), pp. 279-287, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью) два 384-луночных стандартных планшета MSD покрывали 32 разными белками и контролями с концентрацией 1,0 мкг/мл при 4°C на протяжении ночи. Раствор для покрывания удаляли и планшеты блокировали с помощью 50 мкл 3% (вес./об.) BSA в PBS в течение одного часа при RT на шейкере для титрационных микропланшетов (~500 об/мин) с последующими тремя стадиями промывания с помощью 50 мкл промывочного буфера (PBS с 0,05% (об./об.) Tween 20). Образцы антител разбавляли до 100 нМ и 10 нМ в буфере для анализа (PBS с 0,5% (вес./об.) BSA, 0,05% (об./об.) Tween 20). В качестве контролей использовали эталонное антитело (Fab или IgG в зависимости от формата образца) и буфер для анализа. Образцы и контроли добавляли из расчета 30 мкл/лунка и инкубировали в течение трех часов при RT на шейкере для титрационных микропланшетов. Планшеты промывали три раза, и добавляли по 30 мкл антитела для обнаружения (антитело к Fab человека, меченное ECL) на лунку, и инкубировали в течение одного часа на шейкере для титрационных микропланшетов (~500 об/мин). После промывания планшета MSD и добавления MSD буфера T для считывания с поверхностно-активным веществом из расчета 35 мкл/лунка, сигналы электрохемилюминесценции обнаруживали с помощью Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Гейтерсберг, Мэриленд, США). Для выполнения оценки сигналы образца антитела при взаимодействии с определенным белком делили на соответствующие сигналы эталонного mAb, что давало соотношение связывания (BR). Затем рассчитывали кумулятивное соотношение связывания (CBR) для всех белков, кроме контролей (всего 25). Значения CBR до 150 представляли антитело или его фрагмент без выявляемого неспецифического связывания. Более высокие значения представляли антитело или его фрагмент с повышенным неспецифическим связыванием по сравнению с эталонным mAb.

Таблица 10. Обзор кандидатов HuCAL^® с созревшей аффинностью

Антитело с созревшей аффинностью Исходное антитело CDR с созревшей аффинностью XX01 WW01 HCDR2 XX02 WW06 HCDR2 XX03 WW03 HCDR2 XX04 WW03 LCDR3 XX05 WW06 HCDR2 XX06 WW03 LCDR3 XX07 WW03 LCDR3 XX08 WW01 HCDR2 XX10 WW06 HCDR2 XX12 WW03 LCDR3

[0360] Кроме того, клоны тестировали с помощью ELISA в отношении связывания со следующими антигенами: NPR1 человека, конститутивно активная мутантная форма NPR1 человека (W74R), NPR1 крысы, NPR3 человека (противомишень), каждый в отсутствие и в присутствии ANP и BSA. Клоны также анализировали посредством проточной цитометрии в отношении связывания с клетками CHO-K1, экспрессирующими NPR1 человека, в отсутствие и в присутствии ANP (100 нМ) и с исходными клетками CHO-K1. Свойства связывания 10 кандидатов показаны на фиг. 9 и 10. Результаты конкуренции с ANP для девяти из кандидатов показаны на фиг. 11.

[0361] Отрицательные значения для XX01, XX03, XX04, XX06, XX07 и XX12 позволяют предположить улучшение связывания ANP под действием этих антител. Функциональную активность 10 кандидатов анализировали с применением анализа продукции клеточного cGMP и результаты показаны на фиг. 12. Как и ожидалось на основании функциональных данных, исходный клон WW06, его производные XX02, XX05 и XX10 показали слабую функциональную активность вплоть до ее отсутствия в формате IgG, при этом они характеризовались очень высокой функциональностью в моновалентном формате FabCys.

[0362] Аффинность XX01-XX08, XX10 и XX12 в моновалентном формате FabCys определяли с помощью измерения K_D в SET. Результаты обобщены в таблице 11 в сравнении с аффинностью исходных клонов (определена в другом эксперименте с помощью Biacore^®). Аффинность производных WW01 и WW03 к NPR1 человека и крысы улучшалась до 2300 раз, в то же время аффинность к комплексам NPR1-ANP улучшалась лишь слегка (максимум в 5 раз). Они характеризовались аффинностью к hNPR1 от 10 до 46 нМ, а к комплексу hNPR1-ANP от 100 до 300 пМ. Все потомки WW01 и WW03 проявляли перекрестную реактивность с белком крысы, при этом соотношения K_D для белков крысы/человека составляли <5. Аффинность производных WW06 к NPR1 человека и комплексу hNPR1-ANP улучшалась максимум в 8 раз, и они характеризовались значениями K_D от 1 до 5 нМ, в то же время можно было наблюдать отсутствие связывания с NPR1 крысы или комплексом NPR1 крысы-ANP.

Таблица 11. Аффинность исходных HuCAL^® и кандидатов с созревшей активностью

Антитело Аффинность FabCys (измерение в SET), K_D [нМ] hNPR1 hNPR1+ANP rNPR1 rNPR1+ANP WW01 слабая 1,5 слабая 2,0 XX01 43 0,3 1,4 0,5 XX08 46 0,3 1,8 0,2 WW03 1000 0,1 2600 1,0 XX03 22 0,2 1,1 0,1 XX04 32 0,1 3,3 0,3 XX06 10 0,1 2,3 0,3 XX07 21 0,2 2,9 0,5 XX12 16 0,2 3,0 0,5 WW06 5,3 12 - - XX02 1,0 1,4 - - XX05 3,2 5,1 - - XX10 2,2 4,0 - -

Пример 9. Перекрестное клонирование и удаление PTM

[0363] Исходный клон WW03 имел сайт ‘DG' в HCDR2. Большинство производных WW03 (26 из 27) диверсифицировали по LCDR3. Только одного кандидата (XX03) диверсифицировали по HCDR2, включая мутацию с превращением ‘DG' в ‘DK' в аминокислотном положении 54 в вариабельной области тяжелой цепи (см., например, положение 54 из SEQ ID NO: 122). Легкие цепи функциональных клонов с диверсифицированной LCDR3 перекрестно клонировали с тяжелой цепью XX03 для конструирования этих клонов без потери функциональности. Кроме того, мутацию с превращением ‘DG' в ‘DK' вставляли в оригинальные тяжелые цепи нескольких производных с диверсифицированной LCDR3. Обзор иллюстративных кандидатов, подвергнутых перекрестному клонированию и конструированию D54K, показан в таблице 12.

Таблица 12. Обзор клонов, подвергнутых перекрестному клонированию VL-VH и конструированию D54K (производные WW03)

Антитело Источник легкой цепи Источник тяжелой цепи XX13 XX06 WW03 D54K XX14 XX09 XX15 XX04 XX03 XX16 XX06 XX17 XX07 XX18 XX09 XX19 XX11 XX20 XX12

[0364] Иллюстративные функциональные данные перекрестного клона (XX16) по сравнению с исходным клоном (XX06) и ANP показаны на фиг. 13. Все перекрестные клоны характеризовались аналогичной или даже лучшей функциональной активностью по сравнению со своими исходными клонами. XX16 даже характеризовался максимальной концентрацией cGMP, сравнимой с концентрацией, продуцируемой под действием природного лиганда ANP, в исследовании in vitro, анализирующем их активность в клетках CHO с трансформированным hNPR1 (см. фиг. 14).

[0365] Клоны, подвергнутые перекрестному клонированию и удалению PTM, тестировали в отношении их специфичности с помощью 3P-анализа. Оба клона со сконструированной D54K, XX13 и XX14, показали неспецифическое связывание с несколькими антигенами и были исключены, в тоже время ни один клон, подвергнутый перекрестному клонированию, не показал неспецифического связывания. Результаты показаны в таблице 13.

Таблица 13. Данные функционального анализа in vitro для XX15 и XX16

Антитело Образование cGMP в клетках CHO, экспрессирующих NPR1 человека, крысы, яванского макака и NPR2 человека hNPR1,
EC50 (нМ) +/- STDEV hNPR1,
Y max
(% ANP)
+/- STDEV rNPR1,
EC50 (нM)
+/- STDEV rNPR1,
Y max
(% ANP)
+/- STDEV cNPR1,
EC50 (нM)
+/- STDEV cNPR1,
Y max
(% ANP)
+/- STDEV hNPR2,
EC50 (нM) hNPR2,
Y max
(% ANP) XX16 3,2 +/- 0,4 97 +/- 1 8 +/- 2 94 +/- 8 12 +/- 2 86 +/- 2 >500 <1 XX15 9,4 +/- 0,4 98 +/- 7 23 +/- 6 100 +/- 10 30 +/- 2 95 +/- 3 >500 <1 XX18 40 +/- 10 110 +/- 10 26 +/- 9 99 +/- 8 50 +/- 10 90 +/- 5 >500 <1

Пример 10. Кристаллическая структура антител к NPR1

[0366] Кристаллическую структуру нескольких молекул в комплексе с hNPR1 получали, как описано ниже.

[0367] В случае Fab03 - WW03, Fab-конструкцию WW03 объединяли в комплекс с внеклеточным доменом hNPR1 (C264T) при молярном соотношении 2 молекулы Fab на каждую 1 молекулу NPR1. Комплекс инкубировали в течение 1 часа при покачивании в холодовой камере и затем загружали на колонку Superdex 200 16/60 в буфер 20 мМ HEPES, pH 7,4, 100 мМ NaCl. Белок в комплексе отделяли от пика малых агрегатов и избытка Fab и затем концентрировали до 19,8 мг/мл. Комплекс кристаллизировался в пространственной группе P212121, и получали его дифракционную картину с разрешением 2,89 Модель строили с применением молекулярной замены на структуру hNPR1 и молекулу Fab, итерационно построенную в Coot и уточненную с помощью Buster до Rfree, составляющего 21,7%.

[0368] В случае Fab06 - WW06, Fab-конструкцию WW06 объединяли в комплекс с внеклеточным доменом hNPR1 (C264T) при молярном соотношении 2 молекулы Fab на каждую 1 молекулу NPR1. Комплекс инкубировали в течение 1 часа при покачивании в холодовой камере и затем загружали на колонку Superdex 200 16/60 в буфер 20 мМ HEPES, pH 7,4, 100 мМ NaCl. Белок в комплексе отделяли от пика малых агрегатов и избытка Fab и затем концентрировали до примерно 20,0 мг/мл. Комплекс кристаллизировался в пространственной группе P212121, и получали его дифракционную картину с разрешением 2,17 Модель строили с применением молекулярной замены на структуру hNPR1 и молекулу Fab, итерационно построенную в Coot и уточненную с помощью Buster до Rfree, составляющего 20,9%.

[0369] В случае Fab16 - XX16, Fab-конструкцию XX16 объединяли в комплекс с внеклеточным доменом hNPR1 (C264T) при молярном соотношении 2 молекулы Fab на каждую 1 молекулу NPR1. Комплекс инкубировали в течение 1 часа при покачивании в холодовой камере и затем загружали на колонку Superdex 200 16/60 в буфер 20 мМ HEPES, pH 7,4, 100 мМ NaCl. Белок в комплексе отделяли от пика малых агрегатов и избытка Fab и затем концентрировали до примерно 20,0 мг/мл. Комплекс кристаллизировался в пространственной группе P212121, и получали его дифракционную картину с разрешением 3,02 Модель строили с применением молекулярной замены на структуру hNPR1 и молекулу Fab, итерационно построенную в Coot и уточненную с помощью Buster до Rfree, составляющего 24,4%.

[0370] Кристаллическая структура Fab06 в комплексе с hNPR1 показана на фиг. 15. На фиг. 16 показана конформация ECD hNPR1, какой она будет в комплексе с Fab06; Fab06 удалили из изображения, чтобы более ясно выявить конформацию hNPR1, индуцированную под действием связывания с Fab. Структуры, показанные на фиг. 15 и 16, объясняют расхождение между функциональными данными для Fab и IgG, показанными на фиг. 6. C-концы Fab-фрагментов разнесены в разные стороны под углом 180 градусов, что не дает одиночному IgG охватить рецепторный димер. Структура hNPR1-ECD в комплексе с ANP (которую также определяли в рамках данной работы) показана для сравнения на фиг. 17 (слева), а также кристаллическая структура Fab16 (антитело XX16 в формате Fab) в комплексе с внеклеточным доменом hNPR1 (справа). Fab WW06 было значительно более сильным (продукция cGMP) при тестировании на клетках CHO, экспрессирующих hNPR1 W74R/C232T (конститутивно активная мутантная форма), по сравнению с клетками, экспрессирующими hNPR1 WT (фиг. 18, панели A и B), что позволяет предположить, что мутация дестабилизирует конформацию "головка к головке" у NPR1 и облегчает связывание антитела/активацию рецептора.

Пример 11. Пэннинг и скрининг фаговой библиотеки Ylanthia^®

[0371] Выполняли шесть стратегий пэннинга, которые отражали наиболее успешные стратегии из исходных вариантов пэннинга (HuCAL^®) или модификации этих стратегий, направленных на специфические способы действия. Стратегии пэннинга подробно обобщены в таблице 14. Стратегии №2 и №5 были идентичны стратегиям, выполненным в ходе первоначального цикла HuCAL^®, и их выбрали потому, что все пять начальных функциональных кандидатов были получены на основе этих стратегий пэннинга. Стратегии №3 и №4 были вариациями исходных стратегий, при этом основное внимание сосредоточено на чередовании применения hNPR1 и клеток, экспрессирующих hNPR1. Кроме того, в стратегиях №1 и №6 в качестве антигена использовали конститутивно активную мутантную форму NPR1 (W74R). Лизаты бактериальных клеток (BEL) выходных материалов 3-их раундов пэннинга в векторе фагового дисплея pYPDis использовали непосредственно для первичного и вторичного скрининга.

Таблица 14. Обзор стратегий пэннинга - Ylanthia^®

Стратегия 1^ый раунд 2^ой раунд 3^ий раунд Комментарии 1 Захваченный W74R hNPR1 Захваченный W74R hNPR1 Захваченный W74R hNPR1 Пэннинг с Fc-захватом только с активной мутантной формой W74R 2 Комплекс hNPR1-ANP в растворе Захваченный комплекс rNPR1-ANP Комплекс hNPR1-ANP в растворе Пэннинг в растворе/с Fc-захватом, направленный на обогащение стабилизаторов комплекса NPR1-ANP 3 Клетка CHO-K1 с комплексом NPR-ANP Комплекс hNPR1-ANP в растворе Клетка CHO-K1 с комплексом NPR-ANP Пэннинг с клетками/в растворе, направленный на обогащение стабилизаторов комплекса NPR1-ANP 4 hNPR1 в растворе Клетка CHO-K1 с NPR1
+ элюирование с ANP hNPR1 в растворе
+ элюирование с ANP Пэннинг в растворе/ с клетками, направленный на обогащение конкурентов ANP 5 Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP, сохранение несвязавшегося фага, который остался в растворе, связывание с
hNPR1 в растворе без ANP и захват комплексов NPR1/фаг Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP, сохранение несвязавшегося фага, который остался в растворе, связывание с
hNPR1 в растворе без ANP и захват комплексов NPR1/фаг Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP, сохранение несвязавшегося фага, который остался в растворе, связывание с
hNPR1 в растворе без ANP и захват комплексов NPR1/фаг Пэннинг в растворе, направленный на обогащение конкурентов ANP 6 Клетка CHO-K1 с NPR1 Захваченный W74R hNPR1 Клетка CHO-K1 с NPR1 Пэннинг с клетками/Fc-захватом с использованием антигена человека и активной мутантной формы W74R

[0372] Выходные материалы 3^их раундов пэннинга анализировали в отношении связывания с релевантными антигенами и линиями клеток. 368 клонов на субкод (в общей сложности 4416 клонов) подвергали скринингу в первичном скрининге на основе ELISA на NPR1 человека в отсутствие и в присутствии ANP, конститутивно активной мутантной форме hNPR1 (W74R) и противомишени hNPR3 человека. Первичный скрининг дал на выходе 810 совпадений, которые анализировали с точки зрения связывания релевантных линий клеток (клетки CHO-K1, экспрессирующие NPR1 человека, в отсутствие и в присутствии ANP, исходные клетки CHO-K1) и NPR1 крысы в ходе вторичного скрининга. В общей сложности 380 клонов из первичного и вторичного скрининга отобрали для секвенирования с приоритетом в отношении исключительного связывания с комплексом NPR1-ANP, хорошего связывания с клетками и перекрестной реактивности с белком крысы. Секвенирование VL и VH привело к 138 уникальным клонам HCDR3 с разными свойствами связывания (таблица 15). Из этих клонов шесть связывались только в присутствии ANP.

Таблица 15. Свойства связывания уникальных совпадений HCDR3 - Ylanthia^®

Число уникальных кандидатов Связывание с hNPR1 rNPR1 клетками, экспрессирующими hNPR1 140 (из которых 6 клонов связывались только в присутствии ANP) 53 перекрестно реактивных с белками человека/
крысы 2 перекрестно реактивных с белками человека/крысы, связывающихся с клетками Да Да Да 51 перекрестно реактивных с белками человека/крысы
(не связывающиеся с клетками) Да Да Нет 79 специфических в отношении белка человека 14 специфических в отношении белка человека, связывающихся с клетками Да Нет Да 65 специфических в отношении белка человека
(не связывающиеся с клетками) Да Нет Нет

[0373] Поскольку кандидат WW06, полученный из первоначальных вариантов пэннинга HuCAL^®, был значительно более активным в формате FabCys по сравнению с форматом IgG, функциональный скрининг проводили в формате FabCys, а не в формате IgG.

[0374] Субклонирование 138 уникальных клонов HCDR3 в формат FabCys проводили с помощью YClone^®. 111 из 138 клонов успешно преобразовали в формат FabCys и 95 клонов отобрали для дополнительного анализа. 92 из 95 FabCys прошли контроль качества продуцирования и анализировались подробно. После этого 30 из 92 клонов с наиболее перспективными свойствами отбирали для преобразования в IgG с помощью AmplyFly^®, экспрессии в исследовательском масштабе и S-DAS. 24 из 30 IgG прошли контроль качества продуцирования и анализировались подробно.

[0375] Все 92 FabCys и 24 IgG тестировали в отношении связывания с релевантными антигенами с помощью ELISA и релевантными линиями клеток посредством проточной цитометрии. Кроме того, клоны тестировали в отношении конкуренции с ANP и функциональной активности в анализе продукции клеточного cGMP. Восемь функциональных кандидатов идентифицировали и анализировали в отношении специфичности в анализе профилирования панели белков (3P-анализ) в формате IgG. Для сравнения анализировали одного из функциональных кандидатов из первоначального цикла (WW03). В данном анализе YY02 и YY03 показали слабое неспецифическое связывание; а YY01, YY04, YY05, YY06, YY07 и WW03 не показали неспецифического связывания. Все 92 FabCys и 24 IgG тестировали с помощью ELISA в отношении связывания на следующих антигенах: NPR1 человека, конститутивно активная мутантная форма NPR1 человека (W74R), NPR1 крысы, NPR3 человека (противомишень) в отсутствие или в присутствии ANP (100 нМ) и нерелевантных антигенов. Клоны также тестировали с помощью проточной цитометрии в отношении связывания с клетками CHO-K1, экспрессирующими NPR1 человека, в отсутствие и в присутствии ANP и связывания с исходными клетками CHO-K1. Свойства связывания семи функциональных кандидатов в формате IgG показаны на фиг. 19 и 20. Все 92 FabCys и 24 IgG тестировали в отношении конкуренции с ANP. 22 из 92 FabCys и 12 из 24 IgG показали значительную конкуренцию с ANP >70% при концентрации 1 мкМ FabCys/IgG. Результаты для семи функциональных кандидатов в формате IgG показаны на фиг. 21. YY02, YY05, YY06 и YY07 показали явную конкуренцию с ANP. В данном анализе YY03 и YY04 показали "отрицательную" конкуренцию с ANP, что свидетельствует о стабилизации комплекса NPR1-ANP.

[0376] Все 92 FabCys и 24 IgG тестировали в отношении их функциональной активности в анализе продукции клеточного cGMP с применением клеток CHO-K1, экспрессирующих NPR1 человека, в присутствии и в отсутствие ANP. 8 из 92 FabCys и те же 8 из 24 IgG были функционально активными и могли быть отнесены к разным способам действия. Пять из восьми клонов показали намного более высокую функциональную активность в присутствии ANP, в том числе YY01, YY02, YY03 и YY04. Три других клона, а именно YY05, YY06 и YY07, в функциональном анализе были независимы от ANP. Все восемь клонов получали в стратегиях пэннинга №2, №3 и №5, при этом №2 и №5 были точными повторениями первоначальных стратегий пэннинга HuCAL^® №10 и №11, которые привели к идентификации пяти функциональных клонов в первоначальном цикле HuCAL^®. Результаты анализа продукции cGMP для семи функциональный кандидатов в формате IgG показаны на фиг. 22. Как отмечалось ранее для кандидата WW06, полученного в первоначальном цикле HuCAL^®, функциональная активность кандидатов YY05 и YY07 значительно усилилась в моновалентном формате FabCys по сравнению с бивалентным форматом IgG (фигура 23).

[0377] Семь функциональных кандидатов YY01-YY07 анализировали с точки зрения их моновалентной аффинности к NPR1 человека и крысы в отсутствие и в присутствии ANP в моновалентном формате FabCys. Результаты определения аффинности и эпитоп-специфической сортировки обобщены в таблице 16.

Таблица 16. Определение характеристик в моновалентном формате FabCys - Ylanthia^®

Антитело Определение характеристик в моновалентном формате FabCys Аффинность
FabCys, K_D [нМ] Эпитоп-специфическая сортировка FabCys Конц. cGMP [нМ] в анализе продукции cGMP при 1 мкМ FabCys hNPR1 hNPR1+ANP rNPR1 rNPR1+ANP Группа по hNPR1 (в комплексе с ANP) Без ANP + 0,075 нМ ANP YY01 - 16 - 14 B 15 46 YY02 45 1,1 280 4,4 B - - YY03 - 0,1 0,1 0,1 B - - YY04 4,9 1,1 - 1 B 18 67 YY05 0,9 350 700 16000 A 207 227 YY06 0,5 1 1600 1400 C 20 75 YY07 1,8 590 - - A 77 88

[0378] Аффинность находилась в диапазоне от низких значений в нМ до низких значений в мкМ и сильно зависела от присутствия или отсутствия ANP. Четыре из семи функциональных кандидатов показали значительно улучшенное связывание в присутствии ANP (YY01, YY02, YY03, и YY04). YY05 и YY07 конкурировали с ANP за связывание с NPR1 и показали намного более высокую аффинность в отсутствие ANP. Аффинность YY06 была независимой от ANP. Некоторые кандидаты проявляли неспецифическое связывание с эталонной проточной ячейкой, в то же время остальные характеризовались такой высокой аффинностью, что значения их K_D приближались к пределу измерения анализа. YY01, YY02, YY03 и YY04 находились в одной группе эпитопа, которая была такой же как у WW03 из первоначального цикла HuCAL^®. YY05 и YY07 находились в другой группе эпитопа, которая была такой же как у WW06 из первоначального цикла HuCAL^®. YY06 является единственным в своей группе эпитопа.

Пример 12. Переформатирование в IgG - Ylanthia^®

[0379] Субклонирование кандидатов Ylanthia^® из вектора FabCys в вектор IgG1_LALA для экспрессии в клетках млекопитающих проводили с помощью амплификация вставки, кодирующей Fab, с применением двух биотинилированных праймеров. Амплифицированный продукт связывали на гранулах со стрептавидином, расщепляли с применением ферментов рестрикции и промывали, что приводило к высвобождению очищенной вставки в супернатант. Вставку клонировали в акцепторный вектор, ДНК подвергали трансформации и качество одиночных клонов контролировали с помощью ПЦР колоний и секвенирования.

[0380] Пять кандидатов Ylanthia^® отобрали для созревания аффинности. YY01 и YY04 стабилизируют комплекс NPR1-ANP, для YY06 характерна независимость от ANP, а YY05 и YY07 являются конкурирующими с ANP. Данные по связыванию (ELISA, проточная цитометрия, конкуренция с ANP), функциональные данные (анализ продукции cGMP), аффинность и группы эпитопа показаны в таблице 17.

Таблица 17. Краткое описание данных по аффинности, эпитопу и продукции cGMP для YY01, YY04, YY08, YY06 и YY07 в формате IgG

Антитело Определение характеристик в бивалентном формате IgG Связывание IgG в Elisa +/- 100 нМ ANP при 1 мкМ IgG Проточная цитометрия [S/BG] при 1 мкМ IgG Анализ конкуренции с ANP Конц. cGMP [нМ] в анализе продукции cGMP при 1 мкМ IgG hNPR1 hNPR1+100 нМ ANP W74R W74R+100 нМ ANP rNPR1 rNPR1+100 нМ ANP hNPR3 hNPR3 _+ 100 нМ ANP CHO K1 с hNPR1 CHO KI с hNPR1+100 нМ ANP Конкуренция с ANP со стороны IgG Без ANP + 0,075 нМ ANP YY01 54 76 33 53 26 50 18 6 35 21 да 5 14 YY04 31 60 11 13 8 54 69 18 2 33 нет 10 15 YY05 81 32 69 23 11 16 7 4 15 5 да 13 15 YY06 91 102 83 86 3 4 6 6 26 18 да 12 15 YY07 68 24 53 20 3 3 6 5 8 44 да 4 9

Пример 13. Получение библиотек созревания аффинности Ylanthia^®

[0381] Чтобы повысить аффинность и биологическую активность и снизить неспецифичность выбранных антител-кандидатов, области LCDR3 и HCDR1/HCDR2 оптимизировали параллельно с применением диверсифицированных модулей созревания аффинности Ylanthia^® (YMM), ранее полученных с помощью технологии Slonomics^® (van den Brulle et al. (2008): A novel solid phase technology for high-throughput gene synthesis; Biotechniques 45 (3), pp. 340-343, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью).

[0382] Клонирование библиотек созревания аффинности проводили в векторы, кодирующие исходные Fab-фрагменты. Получение библиотек созревания аффинности проводили для пяти исходных антител (YY01, YY04, YY05, YY06 и YY07). Для получения библиотеки всех кандидатов для созревания аффинности обрабатывали по отдельности. Библиотеки с созревшей аффинностью успешно клонировали, и размеры библиотек составляли от 6,2×10⁸ до 4,5×10⁹ КОЕ.

[0383] С целью отслеживания эффективности клонирования исходные HCDR1/2 и LCDR3 заменяли на MBP-вставки перед вставкой диверсифицированных YMM. Фрагменты расщепленного вектора лигировали с 2-кратным молярным избытком фрагментов вставки, несущих диверсифицированные HCDR1/2 или LCDR3. Смеси для лигирования вводили посредством электропорации в клетки E. coli с получением >10⁸ независимых колоний. Амплификацию библиотеки проводили, как описано в литературе (Tiller et al. (2013): A fully synthetic human Fab antibody library based on fixed VH/VL framework pairings with favorable biophysical properties; mAbs 5 (3), pp. 445-470, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки с данной целью). Для контроля качества случайным образом отбирали и секвенировали примерно 10-20 одиночных клонов на библиотеку.

Пример 14. Варианты пэннинга и скрининга - Ylanthia^®

[0384] Девять библиотек созревания аффинности использовали для четырех разных стратегий пэннинга для созревания аффинности, предназначенных для обогащения потомков с улучшенной аффинностью по сравнению с исходными клонами. Кроме того, в соответствующих случаях включали материал от крысы и варианты пэннинга проводили с высокой жесткостью касательно концентрации антигена и условий промывания. Во время процесса пэннинга библиотеки YY01 и YY04 (только LCDR3), а также YY05 и YY07 объединяли, в тоже время библиотеки YY06 содержали по отдельности. Стратегии пэннинга подробно обобщены в таблице 18. Лизаты бактериальных клеток (BEL) выходных материалов после третьих раундов пэннинга непосредственно использовали для предварительного скрининга на основе ELISA и для SET-скрининга.

Таблица 18. Обзор стратегий пэннинга для созревания аффинности Ylanthia^®

Стратегия Исходные антитела 1^ый раунд 2^ой раунд 3^ий раунд Комментарии 1 YY01/YY04 Комплекс hNPR1-ANP в растворе Комплекс rNPR1-ANP в растворе Комплекс hNPR1-ANP в растворе Пэннинг в растворе, направленный на обогащение стабилизаторов комплекса NPR1-ANP 2 YY06 Комплекс hNPR1-ANP в растворе Комплекс hNPR1-ANP в растворе Комплекс hNPR1-ANP в растворе Пэннинг в растворе, направленный на обогащение стабилизаторов комплекса NPR1-ANP 3 YY06
YY05/YY07 Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
hNPR1 в растворе Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
hNPR1 в растворе Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
hNPR1 в растворе Пэннинг в растворе, направленный на обогащение конкурентов ANP 4 YY05/YY07 Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
hNPR1 в растворе Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
hNPR1 в растворе Предварительная адсорбция на комплексе NPR1-ANP
rNPR1 в растворе Пэннинг в растворе, направленный на обогащение конкурентов ANP

[0385] Выходные материалы третьих раундов пэннинга использовали для предварительного скрининга на основе ELISA, чтобы гарантировать, что только клоны, связывающиеся с NPR1 и/или комплексом NPR1-ANP, отобраны для дальнейшего скрининга на основе титрования при равновесии в растворе (SET). В общей сложности 880 клонов анализировали в SET-скрининге в отношении улучшенной аффинности к hNPR1 и/или комплексу hNPR1-ANP по сравнению с исходными клонами.

[0386] Во время SET скрининга идентифицировали 263 улучшенных производных с уникальными HCDR1//2 или LCDR3, которые привели к 112 уникальным клонам после секвенирования и преобразования в формат IgG1_LALA. При сравнении производных YY05 и YY07 с их исходными клонами аффинность к NPR1 не улучшилась, но к комплексу NPR1-ANP улучшилась до 200 раз. Производные YY01 характеризовались аффинностью, аналогичной таковой у исходного клона YY04, производные которого характеризовались только слегка улучшенной аффинностью. Аффинность производных YY06 улучшалась в 4-40 раз к NPR1 и в 7-70 раз к комплексу NPR1-ANP. См. фиг. 24 (на которой показана аффинность к hNPR1) и фиг. 25 (на которой показана аффинность к комплексу hNPR1-ANP). На обеих фигурах аффинность (K_D [пМ]) указана на оси x под названием исходного клона.

Пример 15. Определение характеристик кандидатов с созревшей аффинностью - Ylanthia^®

[0387] Для усовершенствованного продуцирования отобрали 95 из 112 улучшенных кандидатов. 77 из 95 клонов прошли контроль качества продуцирования, и их характеризовали с точки зрения связывания с релевантными антигенами, связывания с релевантными линиями клеток и функциональной активности в анализе продукции cGMP в сравнении с их исходными клонами. После подробного определения характеристик IgG отобрали 17 кандидатов (подробно описаны в таблице 19), их получали при продуцировании IgG в исследовательском масштабе и дополнительно анализировали с помощью 3P-анализа. Кроме того, их преобразовали в формат FabCys для определения их аффинности к NPR1 человека и крысы в отсутствие и в присутствии ANP с помощью измерения K_D в SET.

Таблица 19. Обзор кандидатов Ylanthia^® с созревшей аффинностью

Антитело с созревшей аффинностью Исходное антитело CDR с созревшей аффинностью ZZ01 YY07 LCDR3 ZZ02 YY05 LCDR3 ZZ03 YY07 LCDR3 ZZ04 YY07 LCDR3 ZZ05 YY07 LCDR3 ZZ06 YY07 LCDR3 ZZ07 YY07 LCDR3 ZZ08 YY07 LCDR3 ZZ09 YY05 HCDR1+2 ZZ10 YY05 HCDR1+2 ZZ11 YY04 LCDR3 ZZ12 YY01 HCDR1+2 ZZ13 YY01 HCDR1+2 ZZ14 YY06 HCDR1+2 ZZ15 YY06 HCDR1+2 ZZ16 YY06 HCDR1+2 ZZ17 YY06 HCDR1+2

[0388] Аффинность для 16 кандидатов Ylanthia^® с созревшей аффинностью (в моновалентном формате FabCys) определяли при измерении с помощью SET и/или с помощью Octet. Результаты обобщены в таблицах 20 и 21 ниже в сравнении с аффинностью исходных клонов.

Таблица 20. Краткое описание данных по аффинности (SET) для YY01, YY06, ZZ12, ZZ13, ZZ15, ZZ16 и ZZ17 в формате FabCys

Антитело Аффинность (измерение с помощью SET)
FabCys, K_D [нМ] hNPR1 hNPR1+ANP rNPR1 rNPR1+ANP Комментарий YY01 - 16,00 - 14,00 Определение K_D с помощью Octet ZZ12 6,70 0,32 2,10 1,40 ZZ13 9,90 1,30 2,30 1,40 YY04 4,90 1,10 - 1,00 Определение K_D с помощью Octet ZZ11 46,00 2,40 21,00 18,00 YY05 0,90 350,00 700,00 16000,00 Определение K_D с помощью Octet;
достигнут предел измерения анализа ZZ02 0,37 0,58 - - ZZ09 0,49 0,57 - - ZZ10 0,52 1,40 - - YY06 0,50 1,00 1600,00 1400,00 Определение K_D с помощью Octet ZZ15 0,053 0,074 - - ZZ16 0,040 0,034 62,00 51,00 ZZ17 0,046 0,050 52,00 36,00 YY07 1,80 590,0 - - ZZ01 0,65 0,85 - - ZZ03 0,75 1,30 - - ZZ04 0,30 0,38 - - ZZ05 0,74 1,20 - - ZZ06 0,35 0,50 - - ZZ07 0,62 1,50 - - ZZ08 0,57 1,30 - -

Таблица 21. Краткое описание данных по аффинности (Octet) для YY01, YY06, ZZ12, ZZ13, ZZ15, ZZ16 и ZZ17 в формате FabCys

Антитело Аффинность (измерение с помощью Octet)
FabCys, K_D [нМ] hNPR1 hNPR1+ANP rNPR1 rNPR1+ANP Комментарий YY01 - 26,00 - 8,80 Гетерогенное связывание ZZ12 - 0,04 - 0,10 ZZ13 - 0,14 66,00 0,10 YY06 0,62 0,80 100,00 38,00 ZZ15 0,26 0,19 - - ZZ16 0,14 0,11 - - ZZ17 0,16 0,09 - -

Пример 16. Определение эпитопа для конкурирующих с ANP и не конкурирующих с ANP агонистических антител

[0389] Кристаллическую структуру комплекса hNPR1 и Fab XX16 использовали для идентификации эпитопа для Fab XX16 на hNPR1. Поверхность взаимодействия на hNPR1 для Fab XX16 была образована несколькими непрерывными и прерывистыми (т.е. несмежными) последовательностями, подробно описанными в таблице 22. Эти остатки образуют трехмерный конформационный эпитоп, распознаваемый Fab XX16.

[0390] Результаты картирования эпитопа Fab XX16 (не конкурирующее с ANP) показаны в таблице 22. Остатки hNPR1 пронумерованы на основе SEQ ID NO: 1 (P16066). Остатки в Fab пронумерованы на основе его линейной аминокислотной последовательности. Показано, что остатки hNPR1 имеют по меньшей мере один атом в пределах 5 от атома Fab XX16, что обеспечивает потенциальные взаимодействия, опосредованные водной средой.

Таблица 22. Картирование эпитопов для Fab XX16

Антитело Fab XX16 Антиген (NPR1) Аминокислота Номер Цепь Аминокислота Номер Цепь SER 31 H TRP 106 A TYR 32 H TRP 106 A TRP 106 B TRP 33 H ASN 109 A GLU 52 H HIS 108 A ASN 109 A SER 53 H GLU 107 A ASN 109 A LYS 54 H GLU 107 A ASN 56 H GLY 33 A ASN 34 A THR 36 A TRP 76 A TYR 57 H ASN 34 A TRP 76 A ASN 109 A PRO 110 A ALA 111 A VAL 374 A THR 375 A PHE 59 H THR 375 A ARG 100 H TRP 106 A ASP 103 B GLU 107 B TYR 101 H VAL 102 A TRP 106 A VAL 102 B ASP 103 B TRP 106 B GLU 107 B SER 102 H LYS 105 A TRP 106 A MET 103 H VAL 102 A LYS 105 A TRP 106 A TRP 132 A LEU 99 B VAL 102 B ASP 103 B ILE 104 H LYS 105 A HIS 131 A TRP 132 A LEU 99 B ALA 100 B ASP 103 B TYR 105 H LYS 105 A TRP 132 A SER 106 H LYS 105 A HIS 131 A TRP 132 A ARG 133 A TYR 107 H LYS 105 A ASN 109 A PRO 110 A ALA 111 A VAL 134 A THR 375 A ASP 113 H GLU 107 B ARG 18 L GLN 336 B SER 30 L GLU 86 B ASN 87 B ALA 88 B SER 31 L SER 84 B GLU 86 B TYR 32 L HIS 131 A TYR 49 L ASP 103 B LEU 104 B GLU 107 B HIS 108 B SER 52 L LEU 43 B LEU 82 B THR 53 L VAL 81 B LEU 82 B GLY 83 B LEU 104 B HIS 108 B LEU 54 L ARG 79 B VAL 81 B HIS 108 B GLN 55 L GLU 107 B HIS 108 B SER 56 L GLU 107 B HIS 108 B VAL 58 L ARG 79 B PRO 59 L ARG 79 B SER 60 L ARG 79 B SER 65 L THR 44 B GLY 66 L THR 44 B SER 67 L THR 44 B GLU 86 B ASN 87 B SER 76 L GLN 336 B TRP 92 L HIS 131 A ARG 133 A ALA 88 B ARG 93 L ARG 133 A GLU 378 A LYS 94 L ASP 376 A

[0391] Остатки эпитопа, критически важные для связывания Fab XX16 и NPR1, которые определили с применением данных структурного анализа и созревания аффинности, включают (первый уровень) 99-103, 105-111, 131-133, 378; а также (второй уровень): 33-34, 76, 82, 104, 374-375. Аминокислоты 99-103 из NPR1 (SEQ ID NO: 1) содержат как остов E106, который обеспечивает возможность созревания аффинности путем введения D54K в HCDR2, так и W106 из обоих протомеров NPR1, который фиксирует Y101 из HCDR3. Некоторые критически важные остатки эпитопа показаны в таблице 23 ниже. Области NPR1, охватывающие такие критически важные остатки включают N34, W76, L82, V102 - A111, H131 - V134 и V374 - E378.

Таблица 23. Критически важные остатки эпитопа для Fab XX16 (не конкурирующее с ANP)

Критически важный остаток эпитопа (аминокислота) Критически важный остаток эпитопа (номер) Пояснение N 34 H-связь с N56 (остов) VH L 82 H-связь (цепь B) с T53 (боковая цепь) VL V 102 Упаковка напротив M103 (боковая цепь) VH D 103 Солевой мостик (цепь B) с R100 (боковая цепь) VH K 105 H-связь (остов) с M103 (остов) и Y105 (остов) VH W 106 Упаковка между Y32 (боковая цепь) и Y101 (боковая цепь) VH E 107 Солевой мостик (цепь B) с R100 (боковая цепь) VH E 107 H-связь (остов) с K54 (боковая цепь) VH N 109 H-связь с E52 (боковая цепь), S53 (боковая цепь) и W33 (боковая цепь) VH W 132 Упаковка напротив M103 (боковая цепь) VH R 133 H-связь с S106 (боковая цепь) VH T 375 Упаковка напротив Y57 (боковая цепь) VH E 378 Солевой мостик с R93 (боковая цепь) VL

[0392] Кристаллическую структуру комплекса hNPR1 и Fab WW03 использовали для идентификации эпитопа для Fab WW03 на hNPR1. Поверхность взаимодействия на hNPR1 для Fab WW03 была образована несколькими непрерывными и прерывистыми (т.е. несмежными) последовательностями, подробно описанными в таблице 24. Эти остатки образуют трехмерный конформационный эпитоп, распознаваемый Fab WW03.

[0393] Результаты картирования эпитопа Fab WW03 (не конкурирующее с ANP) показаны в таблице 24. Остатки hNPR1 пронумерованы на основе SEQ ID NO: 1 (P16066). Остатки в Fab пронумерованы на основе его линейной аминокислотной последовательности. Показано, что остатки hNPR1 имеют по меньшей мере один атом в пределах 5 от атома Fab WW03, что обеспечивает потенциальные взаимодействия, опосредованные водной средой.

Таблица 24. Картирование эпитопов для Fab WW03

Антитело Fab WW03 Антиген (NPR1) Аминокислота Номер Цепь Аминокислота Номер Цепь SER 31 H TRP 106 A TYR 32 H TRP 106 A TRP 106 B TRP 33 H ASN 109 A SER 52 H HIS 108 A ASN 109 A SER 53 H TRP 106 A GLU 107 A ASN 109 A ASP 54 H THR 36 A ARG 79 A SER 56 H ASN 34 A TYR 57 H ASN 109 A PRO 110 A ALA 111 A VAL 374 A THR 375 A TYR 59 H THR 375 A ARG 100 H ASP 103 B TRP 106 B GLU 107 B TYR 101 H VAL 102 A TRP 106 A VAL 102 B ASP 103 B TRP 106 B GLU 107 B SER 102 H LYS 105 A TRP 106 A ASN 109 A MET 103 H VAL 102 A LYS 105 A TRP 106 A TRP 132 A LEU 99 B VAL 102 B ASP 103 B ILE 104 H HIS 131 A TRP 132 A LEU 99 B ASP 103 B TYR 105 H LYS 105 A TRP 132 A SER 106 H LYS 105 A TRP 132 A ARG 133 A TYR 107 H LYS 105 A ASN 109 A PRO 110 A ALA 111 A VAL 134 A THR 375 A ASP 113 H GLU 107 B ARG 18 L GLN 336 B SER 30 L ASN 87 B ALA 88 B SER 31 L SER 84 B TYR 32 L HIS 131 A TYR 49 L ASP 103 B GLU 107 B HIS 108 B SER 52 L LEU 43 B LEU 82 B THR 53 L VAL 81 B LEU 82 B GLY 83 B LEU 104 B HIS 108 B LEU 54 L ARG 79 B VAL 81 B HIS 108 B GLN 55 L GLU 107 B HIS 108 B SER 56 L GLU 107 B HIS 108 B VAL 58 L ARG 79 B PRO 59 L ARG 79 B SER 60 L ARG 79 B GLY 66 L THR 44 B SER 67 L THR 44 B GLU 86 B ASN 87 B TYR 92 L ARG 133 A GLU 93 L ARG 133 A LYS 94 L ASP 376 A

[0394] Остатки эпитопа, критически важные для связывания Fab WW03 и NPR1, которые определили с применением данных структурного анализа и созревания аффинности, включают остатки, показанные в таблице 25. Области NPR1, охватывающие такие критически важные остатки включают R79, L82, L99 - A111, H131 - V134 и V374 - T375.

Таблица 25. Критически важные остатки эпитопа для Fab WW03 (не конкурирующее с ANP)

Критически важный остаток эпитопа (аминокислота) Критически важный остаток эпитопа (номер) Пояснение R 79 Солевой мостик с D54 (боковая цепь) VH; H-связь (цепь B) с S60 (боковая цепь) VL L 82 H-связь (остов) с T53 (боковая цепь) VL L 99 Упаковка напротив M103 (боковая цепь) и I104 (боковая цепь) VH V 102 Упаковка напротив M103 (боковая цепь) VH D 103 Солевой мостик с R100 (боковая цепь) VH K 105 H-связь с M103 (остов) и Y105 (остов) VH W 106 Упаковка между Y32 (боковая цепь) и Y101 (боковая цепь) VH; стэкинг (цепь B) напротив Y101 (боковая цепь) VH N 109 H-связь с S53 (боковая цепь) VH H 131 H-связь с I104 (остов) VH W 132 H-связь с M103 (боковая цепь) VH T 375 H-связь с Y59 (боковая цепь) VH; упаковка напротив Y57 (боковая цепь) VH

[0395] Кристаллическую структуру комплекса hNPR1 и Fab WW06 использовали для идентификации эпитопа для Fab WW06 на hNPR1. Поверхность взаимодействия на hNPR1 для Fab WW06 была образована несколькими непрерывными и прерывистыми (т.е. несмежными) последовательностями, подробно описанными в таблице 26. Эти остатки образуют трехмерный конформационный эпитоп, распознаваемый Fab WW06.

[0396] Результаты картирования эпитопа Fab WW06 (конкурирующее с ANP) показаны в таблице 26. Остатки hNPR1 пронумерованы на основе SEQ ID NO: 1 (P16066). Остатки в Fab WW06 пронумерованы на основе его линейной аминокислотной последовательности. Показано, что остатки hNPR1 имеют по меньшей мере один атом в пределах 5 от атома Fab WW06, что обеспечивает потенциальные взаимодействия, опосредованные водной средой.

Таблица 26. Картирование эпитопов для Fab WW06 (конкурирующее с ANP)

Антитело Fab WW06 Антиген (NPR1) Аминокислота Номер Цепь Аминокислота Номер Цепь Y 27 H R 294 B H G 295 B S 28 H R 294 B H G 295 B H D 296 B S 31 H R 230 A H D 296 B Y 32 H G 295 B H D 296 B H G 297 B W 33 H Y 188 A H E 219 A R 50 H F 197 A H E 219 A D 52 H Y 188 A H A 221 A H H 227 A D 54 H D 224 A N 55 H Y 188 A H P 190 A H A 221 A H D 223 A Y 57 H Y 188 A H R 189 A H P 190 A H G 191 A H D 192 A H E 193 A H E 194 A H F 197 A T 58 H E 194 A R 59 H E 194 A H F 197 A H E 201 A Q 65 H D 94 A H E 194 A R 98 H G 295 B W 99 H E 219 A L 100 H R 230 A S 101 H H 217 A P 102 H K 238 A G 103 H D 216 A H H 217 A H T 234 A H K 238 A Y 104 H L 218 A H E 219 A H F 220 A H H 227 A H R 230 A H L 231 A H T 234 A H K 238 A A 105 H K 238 A L 106 H R 233 A H T 234 A H R 237 A H K 238 A G 107 H R 237 A Q 109 H G 297 B Q H V 300 B I 29 L R 208 A G 30 L R 208 A A 31 L F 204 A L R 208 A G 32 L R 208 A Y 33 L Y 186 A L E 201 A L F 204 A L H 217 A Y 93 L F 197 A L E 201 A L 95 L L 144 A L E 201 A L F 204 A L M 205 A Q 96 L L 144 A L G 145 A L V 148 A L M 205 A S 98 L F 197 A L F 198 A L E 201 A R 100 L E 219 A

[0397] Остатки эпитопа, критически важные для связывания WW06 и NPR1, которые определили с применением данных структурного анализа и созревания аффинности, включают остатки, показанные в таблице 27. Области NPR1, охватывающие такие критически важные остатки включают Y188 - F198, E201 - R208, V215 - K238 и R294 - G297.

Таблица 27. Критически важные остатки эпитопа WW06 (конкурирующее с ANP)

Критически важный остаток эпитопа (аминокислота) Критически важный остаток эпитопа (номер) Пояснение Y 188 Упаковка напротив W33 (боковая цепь) VH D 192 H-связь с Y57 (боковая цепь) VH E 194 Солевой мостик с R59 (боковая цепь) VH F 197 Стэкинг напротив R59 (боковая цепь) VH E 201 H-связь с S98 (боковая цепь) VL R 208 H-связь с G30 (остов) VL E 219 Солевой мостик с R50 (боковая цепь) VH G 295 H-связь (остов, цепь B) с S28 (остов) VH

Пример 17. Определение характеристик воздействия WW06 на cGMP в плазме крови мыши in vivo

[0398] FabCys WW06 применяли в in vivo исследовании на мышах, трансгенных по hNPR1, для определения воздействия данного антитела на уровни cGMP в плазме крови in vivo.

[0399] Чтобы проанализировать образцы плазмы крови на уровень cGMP, способ обнаружения на основе LC-MS/MS с применением ¹⁵N₂, ¹³C cGMP в качестве внутреннего стандарта адаптировали из Oeckl and Ferger, Journal of Neuroscience Methods 203 (2012) 338-343; и Zhang et al., J. Chromatogr B:Analyt Technol Biomed Life Sci 2009; 877:513-20; содержание каждого из которых настоящим включено посредством ссылки с данной целью).

[0400] Концентрация cGMP в плазме крови у Tg-мышей с hNPR1, которым внутривенно вводили Fab WW06, повышалась в момент времени 5 минут, и сигнал возвращался к исходному уровню через 3 ч. Как предполагалось и согласно данным, показанным на фиг. 26 и 27, T_1/2 для антитело FabCys составило <30 мин. Каждое показанное значение является средним значением для трех точек, полученных у трех отдельных животных. Данные доза-ответ показаны на фиг. 26, а данные PK показаны на фиг. 27.

Пример 18. Воздействие XX16 на массу сердца и содержание NT-proBNP у мышей с KO по ANP и мышей WT

[0401] XX16 применяли в in vivo исследовании, чтобы определить его воздействие на массу сердца и уровни NT-proBNP у мышей с нокаутом (KO) по ANP и мышей дикого типа (WT).

[0402] Мыши с нокаутом по ANP характеризуются гипертензией и имеют гипертрофию сердца (повышенное соотношение HW/BW). NT-proBNP является биомаркером сердечной дисфункции. XX16 вводили из расчета 0,3 или 3 мг/кг подкожно один раз в две недели в течение четырех недель мышам с нокаутом по ANP и мышам дикого типа.

[0403] Результаты показаны на фиг. 28. Через две недели после второй обработки XX16 дозозависимым образом снижал соотношение масса сердца/масса тела и содержание NT-proBNP как у мышей дикого типа, так и у мышей с KO по ANP в сравнении с животными, обработанными средой носителем.

Пример 19. Кратковременное воздействие XX16 на кровяное давление и скорость потока мочи у крыс с гипертензией

[0404] XX16 применяли для определения его воздействия на кровяное давление и скорость потока мочи у крыс с гипертензией (предрасположенные к развитию инсульта крысы со спонтанной гипертензией, SHRsp). Животным вводили внутривенно 0,3 мг/кг XX16, 1 мг/кг XX16 или контроль со средой-носителем (однократно). Кровяное давление измеряли с применением катетера в бедренной артерии. Измерения производили через три часа после внутривенного введения и результаты показаны на фиг. 29.

[0405] Обработка с внутривенным введением XX16 кратковременно нормализовала среднее артериальное давление и повышала скорость потока мочи у крыс с гипертензией (SHRsp) в сравнении с животными, обработанными средой-носителем.

Пример 20. Долгосрочное воздействие XX16 на кровяное давление и содержание cGMP в плазме крови у крыс Wistar-Han

[0406] Оценивали долгосрочные воздействия XX16 на гемодинамику у нормальных крыс с имплантированным телеметрическим устройством. XX16 (в дозе, составляющей 0,1, 0,3, 1, 3, 10 и 30 мг/кг) вводили подкожно один раз. Результаты показаны на фиг. 30. Подкожное введение XX16 снижало среднее артериальное давление (MAP) у всех групп за исключением группы 0,1 мг/кг. Наблюдался нижний предел (около 95 мм рт. ст.) снижения MAP. Для времени возвращение MAP к исходному уровню наблюдали дозозависимый эффект; при этом данный эффект составлял более 70 дней у группы обработки 30 мг/кг. Концентрация cGMP в плазме крови также характеризовалась верхним пределом около 90 нмоль/л, после которого содержание cGMP в плазме крови постепенно снижалось в направлении исходного уровня. Данное воздействие было очень похожим на реакцию кровяного давления.

Пример 21. Сравнение имеющихся антител к NPR1 с антителами по настоящей заявке

[0407] Антитело WW03 сравнивали с антителом 5591-IgG из заявки согласно PCT № WO 2010/065293 A1 с точки зрения способности обоих антител вызывать продукцию cGMP в человеческих клетках, экспрессирующих hNPR1, или клетках крысы, экспрессирующих rNPR1 (в присутствии или в отсутствие 0,075 нМ ANP человека или крысы соответственно). В обеих линий клеток антитело WW03 проявляло превосходящее усиление в отсутствие ANP. Более того, антитело WW03 продемонстрировало превосходящее усиление в клетках крысы, экспрессирующих rNPR1 (как в присутствии, так и в отсутствие ANP).

[0408] Подводя итог, предшествующие антитела (например, антитела из WO 2010/065293, включая 5591-IgG) демонстрируют отсутствие активности in vivo (например, с использованием анализа активации с применением анализов продукции cGMP). В отличие от этого, антитела по настоящему изобретению демонстрировали активность in vivo как у мыши, так и у крысы. Кроме того, с применением данных кристаллической структуры было продемонстрировано, что связывание эпитопа антителами, описанными в данном документе, отличается от антител из WO 2010/065293. Активность, перекрестная реактивность и кристаллографические данные, описанные в данном документе, демонстрируют отличающиеся и превосходящие эффекты антител, описанных в данной заявке, по сравнению с предыдущими антителами.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> НОВАРТИС АГ

<120> АНТИТЕЛА К РЕЦЕПТОРУ-1 НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И СПОСОБЫ ИХ

ПРИМЕНЕНИЯ

<130> PAT058321-WO-PCT

<150> 62/860,508

<151> 2019-06-12

<160> 473

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 1061

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Pro Gly Pro Arg Arg Pro Ala Gly Ser Arg Leu Arg Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Leu Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Arg Gly Ser His Ala

20 25 30

Gly Asn Leu Thr Val Ala Val Val Leu Pro Leu Ala Asn Thr Ser Tyr

35 40 45

Pro Trp Ser Trp Ala Arg Val Gly Pro Ala Val Glu Leu Ala Leu Ala

50 55 60

Gln Val Lys Ala Arg Pro Asp Leu Leu Pro Gly Trp Thr Val Arg Thr

65 70 75 80

Val Leu Gly Ser Ser Glu Asn Ala Leu Gly Val Cys Ser Asp Thr Ala

85 90 95

Ala Pro Leu Ala Ala Val Asp Leu Lys Trp Glu His Asn Pro Ala Val

100 105 110

Phe Leu Gly Pro Gly Cys Val Tyr Ala Ala Ala Pro Val Gly Arg Phe

115 120 125

Thr Ala His Trp Arg Val Pro Leu Leu Thr Ala Gly Ala Pro Ala Leu

130 135 140

Gly Phe Gly Val Lys Asp Glu Tyr Ala Leu Thr Thr Arg Ala Gly Pro

145 150 155 160

Ser Tyr Ala Lys Leu Gly Asp Phe Val Ala Ala Leu His Arg Arg Leu

165 170 175

Gly Trp Glu Arg Gln Ala Leu Met Leu Tyr Ala Tyr Arg Pro Gly Asp

180 185 190

Glu Glu His Cys Phe Phe Leu Val Glu Gly Leu Phe Met Arg Val Arg

195 200 205

Asp Arg Leu Asn Ile Thr Val Asp His Leu Glu Phe Ala Glu Asp Asp

210 215 220

Leu Ser His Tyr Thr Arg Leu Leu Arg Thr Met Pro Arg Lys Gly Arg

225 230 235 240

Val Ile Tyr Ile Cys Ser Ser Pro Asp Ala Phe Arg Thr Leu Met Leu

245 250 255

Leu Ala Leu Glu Ala Gly Leu Cys Gly Glu Asp Tyr Val Phe Phe His

260 265 270

Leu Asp Ile Phe Gly Gln Ser Leu Gln Gly Gly Gln Gly Pro Ala Pro

275 280 285

Arg Arg Pro Trp Glu Arg Gly Asp Gly Gln Asp Val Ser Ala Arg Gln

290 295 300

Ala Phe Gln Ala Ala Lys Ile Ile Thr Tyr Lys Asp Pro Asp Asn Pro

305 310 315 320

Glu Tyr Leu Glu Phe Leu Lys Gln Leu Lys His Leu Ala Tyr Glu Gln

325 330 335

Phe Asn Phe Thr Met Glu Asp Gly Leu Val Asn Thr Ile Pro Ala Ser

340 345 350

Phe His Asp Gly Leu Leu Leu Tyr Ile Gln Ala Val Thr Glu Thr Leu

355 360 365

Ala His Gly Gly Thr Val Thr Asp Gly Glu Asn Ile Thr Gln Arg Met

370 375 380

Trp Asn Arg Ser Phe Gln Gly Val Thr Gly Tyr Leu Lys Ile Asp Ser

385 390 395 400

Ser Gly Asp Arg Glu Thr Asp Phe Ser Leu Trp Asp Met Asp Pro Glu

405 410 415

Asn Gly Ala Phe Arg Val Val Leu Asn Tyr Asn Gly Thr Ser Gln Glu

420 425 430

Leu Val Ala Val Ser Gly Arg Lys Leu Asn Trp Pro Leu Gly Tyr Pro

435 440 445

Pro Pro Asp Ile Pro Lys Cys Gly Phe Asp Asn Glu Asp Pro Ala Cys

450 455 460

Asn Gln Asp His Leu Ser Thr Leu Glu Val Leu Ala Leu Val Gly Ser

465 470 475 480

Leu Ser Leu Leu Gly Ile Leu Ile Val Ser Phe Phe Ile Tyr Arg Lys

485 490 495

Met Gln Leu Glu Lys Glu Leu Ala Ser Glu Leu Trp Arg Val Arg Trp

500 505 510

Glu Asp Val Glu Pro Ser Ser Leu Glu Arg His Leu Arg Ser Ala Gly

515 520 525

Ser Arg Leu Thr Leu Ser Gly Arg Gly Ser Asn Tyr Gly Ser Leu Leu

530 535 540

Thr Thr Glu Gly Gln Phe Gln Val Phe Ala Lys Thr Ala Tyr Tyr Lys

545 550 555 560

Gly Asn Leu Val Ala Val Lys Arg Val Asn Arg Lys Arg Ile Glu Leu

565 570 575

Thr Arg Lys Val Leu Phe Glu Leu Lys His Met Arg Asp Val Gln Asn

580 585 590

Glu His Leu Thr Arg Phe Val Gly Ala Cys Thr Asp Pro Pro Asn Ile

595 600 605

Cys Ile Leu Thr Glu Tyr Cys Pro Arg Gly Ser Leu Gln Asp Ile Leu

610 615 620

Glu Asn Glu Ser Ile Thr Leu Asp Trp Met Phe Arg Tyr Ser Leu Thr

625 630 635 640

Asn Asp Ile Val Lys Gly Met Leu Phe Leu His Asn Gly Ala Ile Cys

645 650 655

Ser His Gly Asn Leu Lys Ser Ser Asn Cys Val Val Asp Gly Arg Phe

660 665 670

Val Leu Lys Ile Thr Asp Tyr Gly Leu Glu Ser Phe Arg Asp Leu Asp

675 680 685

Pro Glu Gln Gly His Thr Val Tyr Ala Lys Lys Leu Trp Thr Ala Pro

690 695 700

Glu Leu Leu Arg Met Ala Ser Pro Pro Val Arg Gly Ser Gln Ala Gly

705 710 715 720

Asp Val Tyr Ser Phe Gly Ile Ile Leu Gln Glu Ile Ala Leu Arg Ser

725 730 735

Gly Val Phe His Val Glu Gly Leu Asp Leu Ser Pro Lys Glu Ile Ile

740 745 750

Glu Arg Val Thr Arg Gly Glu Gln Pro Pro Phe Arg Pro Ser Leu Ala

755 760 765

Leu Gln Ser His Leu Glu Glu Leu Gly Leu Leu Met Gln Arg Cys Trp

770 775 780

Ala Glu Asp Pro Gln Glu Arg Pro Pro Phe Gln Gln Ile Arg Leu Thr

785 790 795 800

Leu Arg Lys Phe Asn Arg Glu Asn Ser Ser Asn Ile Leu Asp Asn Leu

805 810 815

Leu Ser Arg Met Glu Gln Tyr Ala Asn Asn Leu Glu Glu Leu Val Glu

820 825 830

Glu Arg Thr Gln Ala Tyr Leu Glu Glu Lys Arg Lys Ala Glu Ala Leu

835 840 845

Leu Tyr Gln Ile Leu Pro His Ser Val Ala Glu Gln Leu Lys Arg Gly

850 855 860

Glu Thr Val Gln Ala Glu Ala Phe Asp Ser Val Thr Ile Tyr Phe Ser

865 870 875 880

Asp Ile Val Gly Phe Thr Ala Leu Ser Ala Glu Ser Thr Pro Met Gln

885 890 895

Val Val Thr Leu Leu Asn Asp Leu Tyr Thr Cys Phe Asp Ala Val Ile

900 905 910

Asp Asn Phe Asp Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Met

915 920 925

Val Val Ser Gly Leu Pro Val Arg Asn Gly Arg Leu His Ala Cys Glu

930 935 940

Val Ala Arg Met Ala Leu Ala Leu Leu Asp Ala Val Arg Ser Phe Arg

945 950 955 960

Ile Arg His Arg Pro Gln Glu Gln Leu Arg Leu Arg Ile Gly Ile His

965 970 975

Thr Gly Pro Val Cys Ala Gly Val Val Gly Leu Lys Met Pro Arg Tyr

980 985 990

Cys Leu Phe Gly Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Asn

995 1000 1005

Gly Glu Ala Leu Lys Ile His Leu Ser Ser Glu Thr Lys Ala Val

1010 1015 1020

Leu Glu Glu Phe Gly Gly Phe Glu Leu Glu Leu Arg Gly Asp Val

1025 1030 1035

Glu Met Lys Gly Lys Gly Lys Val Arg Thr Tyr Trp Leu Leu Gly

1040 1045 1050

Glu Arg Gly Ser Ser Thr Arg Gly

1055 1060

<210> 2

<211> 1057

<212> БЕЛОК

<213> Mus musculus

<400> 2

Met Pro Gly Ser Arg Arg Val Arg Pro Arg Leu Arg Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Arg Ser Gly His Ala Ser Asp Leu Thr

20 25 30

Val Ala Val Val Leu Pro Leu Thr Asn Thr Ser Tyr Pro Trp Ser Trp

35 40 45

Ala Arg Val Gly Pro Ala Val Glu Leu Ala Leu Gly Arg Val Lys Ala

50 55 60

Arg Pro Asp Leu Leu Pro Gly Trp Thr Val Arg Met Val Leu Gly Ser

65 70 75 80

Ser Glu Asn Ala Ala Gly Val Cys Ser Asp Thr Ala Ala Pro Leu Ala

85 90 95

Ala Val Asp Leu Lys Trp Glu His Ser Pro Ala Val Phe Leu Gly Pro

100 105 110

Gly Cys Val Tyr Ser Ala Ala Pro Val Gly Arg Phe Thr Ala His Trp

115 120 125

Arg Val Pro Leu Leu Thr Ala Gly Ala Pro Ala Leu Gly Ile Gly Val

130 135 140

Lys Asp Glu Tyr Ala Leu Thr Thr Arg Thr Gly Pro Ser His Val Lys

145 150 155 160

Leu Gly Asp Phe Val Thr Ala Leu His Arg Arg Leu Gly Trp Glu His

165 170 175

Gln Ala Leu Val Leu Tyr Ala Asp Arg Leu Gly Asp Asp Arg Pro Cys

180 185 190

Phe Phe Ile Val Glu Gly Leu Tyr Met Arg Val Arg Glu Arg Leu Asn

195 200 205

Ile Thr Val Asn His Gln Glu Phe Val Glu Gly Asp Pro Asp His Tyr

210 215 220

Thr Lys Leu Leu Arg Thr Val Gln Arg Lys Gly Arg Val Ile Tyr Ile

225 230 235 240

Cys Ser Ser Pro Asp Ala Phe Arg Asn Leu Met Leu Leu Ala Leu Asp

245 250 255

Ala Gly Leu Thr Gly Glu Asp Tyr Val Phe Phe His Leu Asp Val Phe

260 265 270

Gly Gln Ser Leu Gln Gly Ala Gln Gly Pro Val Pro Arg Lys Pro Trp

275 280 285

Glu Arg Asp Asp Gly Gln Asp Arg Arg Ala Arg Gln Ala Phe Gln Ala

290 295 300

Ala Lys Ile Ile Thr Tyr Lys Glu Pro Asp Asn Pro Glu Tyr Leu Glu

305 310 315 320

Phe Leu Lys Gln Leu Lys Leu Leu Ala Asp Lys Lys Phe Asn Phe Thr

325 330 335

Met Glu Asp Gly Leu Lys Asn Ile Ile Pro Ala Ser Phe His Asp Gly

340 345 350

Leu Leu Leu Tyr Val Gln Ala Val Thr Glu Thr Leu Ala Gln Gly Gly

355 360 365

Thr Val Thr Asp Gly Glu Asn Ile Thr Gln Arg Met Trp Asn Arg Ser

370 375 380

Phe Gln Gly Val Thr Gly Tyr Leu Lys Ile Asp Arg Asn Gly Asp Arg

385 390 395 400

Asp Thr Asp Phe Ser Leu Trp Asp Met Asp Pro Glu Thr Gly Ala Phe

405 410 415

Arg Val Val Leu Asn Phe Asn Gly Thr Ser Gln Glu Leu Met Ala Val

420 425 430

Ser Glu His Arg Leu Tyr Trp Pro Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Asp Ile

435 440 445

Pro Lys Cys Gly Phe Asp Asn Glu Asp Pro Ala Cys Asn Gln Asp His

450 455 460

Phe Ser Thr Leu Glu Val Leu Ala Leu Val Gly Ser Leu Ser Leu Val

465 470 475 480

Ser Phe Leu Ile Val Ser Phe Phe Ile Tyr Arg Lys Met Gln Leu Glu

485 490 495

Lys Glu Leu Val Ser Glu Leu Trp Arg Val Arg Trp Glu Asp Leu Gln

500 505 510

Pro Ser Ser Leu Glu Arg His Leu Arg Ser Ala Gly Ser Arg Leu Thr

515 520 525

Leu Ser Gly Arg Gly Ser Asn Tyr Gly Ser Leu Leu Thr Thr Glu Gly

530 535 540

Gln Phe Gln Val Phe Ala Lys Thr Ala Tyr Tyr Lys Gly Asn Leu Val

545 550 555 560

Ala Val Lys Arg Val Asn Arg Lys Arg Ile Glu Leu Thr Arg Lys Val

565 570 575

Leu Phe Glu Leu Lys His Met Arg Asp Val Gln Asn Glu His Leu Thr

580 585 590

Arg Phe Val Gly Ala Cys Thr Asp Pro Pro Asn Ile Cys Ile Leu Thr

595 600 605

Glu Tyr Cys Pro Arg Gly Ser Leu Gln Asp Ile Leu Glu Asn Glu Ser

610 615 620

Ile Thr Leu Asp Trp Met Phe Arg Tyr Ser Leu Thr Asn Asp Ile Val

625 630 635 640

Lys Gly Met Leu Phe Leu His Asn Gly Ala Ile Gly Ser His Gly Asn

645 650 655

Leu Lys Ser Ser Asn Cys Val Val Asp Gly Arg Phe Val Leu Lys Ile

660 665 670

Thr Asp Tyr Gly Leu Glu Ser Phe Arg Asp Pro Glu Pro Glu Gln Gly

675 680 685

His Thr Leu Phe Ala Lys Lys Leu Trp Thr Ala Pro Glu Leu Leu Arg

690 695 700

Met Ala Ser Pro Pro Ala Arg Gly Ser Gln Ala Gly Asp Val Tyr Ser

705 710 715 720

Phe Gly Ile Ile Leu Gln Glu Ile Ala Leu Arg Ser Gly Val Phe Tyr

725 730 735

Val Glu Gly Leu Asp Leu Ser Pro Lys Glu Ile Ile Glu Arg Val Thr

740 745 750

Arg Gly Glu Gln Pro Pro Phe Arg Pro Ser Met Asp Leu Gln Ser His

755 760 765

Leu Glu Glu Leu Gly Gln Leu Met Gln Arg Cys Trp Ala Glu Asp Pro

770 775 780

Gln Glu Arg Pro Pro Phe Gln Gln Ile Arg Leu Ala Leu Arg Lys Phe

785 790 795 800

Asn Lys Glu Asn Ser Ser Asn Ile Leu Asp Asn Leu Leu Ser Arg Met

805 810 815

Glu Gln Tyr Ala Asn Asn Leu Glu Glu Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln

820 825 830

Ala Tyr Leu Glu Glu Lys Arg Lys Ala Glu Ala Leu Leu Tyr Gln Ile

835 840 845

Leu Pro His Ser Val Ala Glu Gln Leu Lys Arg Gly Glu Thr Val Gln

850 855 860

Ala Glu Ala Phe Asp Ser Val Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly

865 870 875 880

Phe Thr Ala Leu Ser Ala Glu Ser Thr Pro Met Gln Val Val Thr Leu

885 890 895

Leu Asn Asp Leu Tyr Thr Cys Phe Asp Ala Val Ile Asp Asn Phe Asp

900 905 910

Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Met Val Val Ser Gly

915 920 925

Leu Pro Val Arg Asn Gly Gln Leu His Ala Arg Glu Val Ala Arg Met

930 935 940

Ala Leu Ala Leu Leu Asp Ala Val Arg Ser Phe Arg Ile Arg His Arg

945 950 955 960

Pro Gln Glu Gln Leu Arg Leu Arg Ile Gly Ile His Thr Gly Pro Val

965 970 975

Cys Ala Gly Val Val Gly Leu Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly

980 985 990

Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Asn Gly Glu Ala Leu

995 1000 1005

Arg Ile His Leu Ser Ser Glu Thr Lys Ala Val Leu Glu Glu Phe

1010 1015 1020

Asp Gly Phe Glu Leu Glu Leu Arg Gly Asp Val Glu Met Lys Gly

1025 1030 1035

Lys Gly Lys Val Arg Thr Tyr Trp Leu Leu Gly Glu Arg Gly Cys

1040 1045 1050

Ser Thr Arg Gly

1055

<210> 3

<211> 1057

<212> БЕЛОК

<213> Rattus norvegicus

<400> 3

Met Pro Gly Ser Arg Arg Val Arg Pro Arg Leu Arg Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Arg Gly Gly His Ala Ser Asp Leu Thr

20 25 30

Val Ala Val Val Leu Pro Leu Thr Asn Thr Ser Tyr Pro Trp Ser Trp

35 40 45

Ala Arg Val Gly Pro Ala Val Glu Leu Ala Leu Ala Arg Val Lys Ala

50 55 60

Arg Pro Asp Leu Leu Pro Gly Trp Thr Val Arg Met Val Leu Gly Ser

65 70 75 80

Ser Glu Asn Ala Ala Gly Val Cys Ser Asp Thr Ala Ala Pro Leu Ala

85 90 95

Ala Val Asp Leu Lys Trp Glu His Ser Pro Ala Val Phe Leu Gly Pro

100 105 110

Gly Cys Val Tyr Ser Ala Ala Pro Val Gly Arg Phe Thr Ala His Trp

115 120 125

Arg Val Pro Leu Leu Thr Ala Gly Ala Pro Ala Leu Gly Ile Gly Val

130 135 140

Lys Asp Glu Tyr Ala Leu Thr Thr Arg Thr Gly Pro Ser His Val Lys

145 150 155 160

Leu Gly Asp Phe Val Thr Ala Leu His Arg Arg Leu Gly Trp Glu His

165 170 175

Gln Ala Leu Val Leu Tyr Ala Asp Arg Leu Gly Asp Asp Arg Pro Cys

180 185 190

Phe Phe Ile Val Glu Gly Leu Tyr Met Arg Val Arg Glu Arg Leu Asn

195 200 205

Ile Thr Val Asn His Gln Glu Phe Val Glu Gly Asp Pro Asp His Tyr

210 215 220

Pro Lys Leu Leu Arg Ala Val Arg Arg Lys Gly Arg Val Ile Tyr Ile

225 230 235 240

Cys Ser Ser Pro Asp Ala Phe Arg Asn Leu Met Leu Leu Ala Leu Asn

245 250 255

Ala Gly Leu Thr Gly Glu Asp Tyr Val Phe Phe His Leu Asp Val Phe

260 265 270

Gly Gln Ser Leu Lys Ser Ala Gln Gly Leu Val Pro Gln Lys Pro Trp

275 280 285

Glu Arg Gly Asp Gly Gln Asp Arg Ser Ala Arg Gln Ala Phe Gln Ala

290 295 300

Ala Lys Ile Ile Thr Tyr Lys Glu Pro Asp Asn Pro Glu Tyr Leu Glu

305 310 315 320

Phe Leu Lys Gln Leu Lys Leu Leu Ala Asp Lys Lys Phe Asn Phe Thr

325 330 335

Val Glu Asp Gly Leu Lys Asn Ile Ile Pro Ala Ser Phe His Asp Gly

340 345 350

Leu Leu Leu Tyr Val Gln Ala Val Thr Glu Thr Leu Ala Gln Gly Gly

355 360 365

Thr Val Thr Asp Gly Glu Asn Ile Thr Gln Arg Met Trp Asn Arg Ser

370 375 380

Phe Gln Gly Val Thr Gly Tyr Leu Lys Ile Asp Arg Asn Gly Asp Arg

385 390 395 400

Asp Thr Asp Phe Ser Leu Trp Asp Met Asp Pro Glu Thr Gly Ala Phe

405 410 415

Arg Val Val Leu Asn Tyr Asn Gly Thr Ser Gln Glu Leu Met Ala Val

420 425 430

Ser Glu His Lys Leu Tyr Trp Pro Leu Gly Tyr Pro Pro Pro Asp Val

435 440 445

Pro Lys Cys Gly Phe Asp Asn Glu Asp Pro Ala Cys Asn Gln Asp His

450 455 460

Phe Ser Thr Leu Glu Val Leu Ala Leu Val Gly Ser Leu Ser Leu Ile

465 470 475 480

Ser Phe Leu Ile Val Ser Phe Phe Ile Tyr Arg Lys Met Gln Leu Glu

485 490 495

Lys Glu Leu Val Ser Glu Leu Trp Arg Val Arg Trp Glu Asp Leu Gln

500 505 510

Pro Ser Ser Leu Glu Arg His Leu Arg Ser Ala Gly Ser Arg Leu Thr

515 520 525

Leu Ser Gly Arg Gly Ser Asn Tyr Gly Ser Leu Leu Thr Thr Glu Gly

530 535 540

Gln Phe Gln Val Phe Ala Lys Thr Ala Tyr Tyr Lys Gly Asn Leu Val

545 550 555 560

Ala Val Lys Arg Val Asn Arg Lys Arg Ile Glu Leu Thr Arg Lys Val

565 570 575

Leu Phe Glu Leu Lys His Met Arg Asp Val Gln Asn Glu His Leu Thr

580 585 590

Arg Phe Val Gly Ala Cys Thr Asp Pro Pro Asn Ile Cys Ile Leu Thr

595 600 605

Glu Tyr Cys Pro Arg Gly Ser Leu Gln Asp Ile Leu Glu Asn Glu Ser

610 615 620

Ile Thr Leu Asp Trp Met Phe Arg Tyr Ser Leu Thr Asn Asp Ile Val

625 630 635 640

Lys Gly Met Leu Phe Leu His Asn Gly Ala Ile Cys Ser His Gly Asn

645 650 655

Leu Lys Ser Ser Asn Cys Val Val Asp Gly Arg Phe Val Leu Lys Ile

660 665 670

Thr Asp Tyr Gly Leu Glu Ser Phe Arg Asp Pro Glu Pro Glu Gln Gly

675 680 685

His Thr Leu Phe Ala Lys Lys Leu Trp Thr Ala Pro Glu Leu Leu Arg

690 695 700

Met Ala Ser Pro Pro Ala Arg Gly Ser Gln Ala Gly Asp Val Tyr Ser

705 710 715 720

Phe Gly Ile Ile Leu Gln Glu Ile Ala Leu Arg Ser Gly Val Phe Tyr

725 730 735

Val Glu Gly Leu Asp Leu Ser Pro Lys Glu Ile Ile Glu Arg Val Thr

740 745 750

Arg Gly Glu Gln Pro Pro Phe Arg Pro Ser Met Asp Leu Gln Ser His

755 760 765

Leu Glu Glu Leu Gly Gln Leu Met Gln Arg Cys Trp Ala Glu Asp Pro

770 775 780

Gln Glu Arg Pro Pro Phe Gln Gln Ile Arg Leu Ala Leu Arg Lys Phe

785 790 795 800

Asn Lys Glu Asn Ser Ser Asn Ile Leu Asp Asn Leu Leu Ser Arg Met

805 810 815

Glu Gln Tyr Ala Asn Asn Leu Glu Glu Leu Val Glu Glu Arg Thr Gln

820 825 830

Ala Tyr Leu Glu Glu Lys Arg Lys Ala Glu Ala Leu Leu Tyr Gln Ile

835 840 845

Leu Pro His Ser Val Ala Glu Gln Leu Lys Arg Gly Glu Thr Val Gln

850 855 860

Ala Glu Ala Phe Asp Ser Val Thr Ile Tyr Phe Ser Asp Ile Val Gly

865 870 875 880

Phe Thr Ala Leu Ser Ala Glu Ser Thr Pro Met Gln Val Val Thr Leu

885 890 895

Leu Asn Asp Leu Tyr Thr Cys Phe Asp Ala Val Ile Asp Asn Phe Asp

900 905 910

Val Tyr Lys Val Glu Thr Ile Gly Asp Ala Tyr Met Val Val Ser Gly

915 920 925

Leu Pro Val Arg Asn Gly Gln Leu His Ala Arg Glu Val Ala Arg Met

930 935 940

Ala Leu Ala Leu Leu Asp Ala Val Arg Ser Phe Arg Ile Arg His Arg

945 950 955 960

Pro Gln Glu Gln Leu Arg Leu Arg Ile Gly Ile His Thr Gly Pro Val

965 970 975

Cys Ala Gly Val Val Gly Leu Lys Met Pro Arg Tyr Cys Leu Phe Gly

980 985 990

Asp Thr Val Asn Thr Ala Ser Arg Met Glu Ser Asn Gly Glu Ala Leu

995 1000 1005

Lys Ile His Leu Ser Ser Glu Thr Lys Ala Val Leu Glu Glu Phe

1010 1015 1020

Asp Gly Phe Glu Leu Glu Leu Arg Gly Asp Val Glu Met Lys Gly

1025 1030 1035

Lys Gly Lys Val Arg Thr Tyr Trp Leu Leu Gly Glu Arg Gly Cys

1040 1045 1050

Ser Thr Arg Gly

1055

<210> 4

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 4

Gly Phe Thr Phe Asn Thr His Tyr Ile His

1 5 10

<210> 5

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 5

Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 6

Glu Arg Gly Tyr Val Tyr Tyr His Met Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 7

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 7

Thr His Tyr Ile His

1 5

<210> 8

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 8

Gly Phe Thr Phe Asn Thr His

1 5

<210> 9

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 9

Ser Gly Ser Gly Ser Asn

1 5

<210> 10

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 10

Gly Phe Thr Phe Asn Thr His Tyr

1 5

<210> 11

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 11

Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr

1 5

<210> 12

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 12

Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Val Tyr Tyr His Met Phe Asp Pro

1 5 10

<210> 13

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 13

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Val Tyr Tyr His Met Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 14

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 14

caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cgtccggatt cacctttaac actcattaca tccattgggt gcgccaggcc 120

cccggcaaag gtctcgagtg ggtttcctct atctctggtt ctggttctaa cacctactat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaacgt 300

ggttacgttt actaccatat gttcgatccg tggggccaag gcaccctggt gactgttagc 360

tca 363

<210> 15

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 15

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Val Tyr Tyr His Met Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 16

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 16

caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cgtccggatt cacctttaac actcattaca tccattgggt gcgccaggcc 120

cccggcaaag gtctcgagtg ggtttcctct atctctggtt ctggttctaa cacctactat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaacgt 300

ggttacgttt actaccatat gttcgatccg tggggccaag gcaccctggt gactgttagc 360

tcagcctcca ccaagggtcc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420

gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480

tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540

tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600

acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gagagttgag 660

cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga agcagcgggg 720

ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780

cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 900

aacagcacgt accgggtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960

aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020

tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080

gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140

atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260

tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320

acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353

<210> 17

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 17

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Arg Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 18

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 18

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 19

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 19

Gln Gln His Ser Met Tyr Pro Arg Thr

1 5

<210> 20

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 20

Ser Gln Ser Ile Thr Arg Asn Tyr

1 5

<210> 21

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 21

Gly Ala Ser

1

<210> 22

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 22

His Ser Met Tyr Pro Arg

1 5

<210> 23

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 23

Gln Ser Ile Thr Arg Asn Tyr

1 5

<210> 24

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 24

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Arg Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Met Tyr Pro

85 90 95

Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 25

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 25

gatatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctga gcccgggtga acgtgccacc 60

ctgagctgca gagcgagcca gtctatcact cgtaactacc tggcttggta ccagcagaaa 120

ccgggccagg ccccgcgtct attaatctac ggtgcttctt ctcgtgcgac cggcattccg 180

gcgcgtttta gcggcagcgg atccggcacc gatttcaccc tgaccattag cagcctggaa 240

ccggaagact ttgcggtgta ttattgccag cagcattcta tgtacccgcg tacctttggc 300

cagggcacga aagttgaaat taaa 324

<210> 26

<211> 215

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 26

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Arg Asn

20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Met Tyr Pro

85 90 95

Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 27

<211> 645

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 27

gatatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctga gcccgggtga acgtgccacc 60

ctgagctgca gagcgagcca gtctatcact cgtaactacc tggcttggta ccagcagaaa 120

ccgggccagg ccccgcgtct attaatctac ggtgcttctt ctcgtgcgac cggcattccg 180

gcgcgtttta gcggcagcgg atccggcacc gatttcaccc tgaccattag cagcctggaa 240

ccggaagact ttgcggtgta ttattgccag cagcattcta tgtacccgcg tacctttggc 300

cagggcacga aagttgaaat taaacgtacg gtggccgctc ccagcgtgtt catcttcccc 360

cccagcgacg agcagctgaa gagcggcacc gccagcgtgg tgtgcctgct gaacaacttc 420

tacccccggg aggccaaggt gcagtggaag gtggacaacg ccctgcagag cggcaacagc 480

caggaaagcg tcaccgagca ggacagcaag gactccacct acagcctgag cagcaccctg 540

accctgagca aggccgacta cgagaagcac aaggtgtacg cctgcgaggt gacccaccag 600

ggcctgtcca gccccgtgac caagagcttc aaccggggcg agtgt 645

<210> 28

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 28

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn

1 5 10

<210> 29

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 29

Ala Ile Ser Ser Asp Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 30

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 30

Asp Arg Tyr Ser Met Ile Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Ala Phe Asp Tyr

1 5 10 15

<210> 31

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 31

Ser Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 32

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 32

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 33

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 33

Ser Ser Asp Gly Ser Tyr

1 5

<210> 34

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 34

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp

1 5

<210> 35

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 35

Ile Ser Ser Asp Gly Ser Tyr Thr

1 5

<210> 36

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 36

Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Met Ile Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Ala Phe

1 5 10 15

Asp Tyr

<210> 37

<211> 125

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 37

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Ser Asp Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Met Ile Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Ala Phe

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 38

<211> 375

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 38

caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cgtccggatt caccttttct tcttactgga tgaactgggt gcgccaggcc 120

ccgggcaaag gtctcgagtg ggtttccgct atctcttctg acggttctta cacctactat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaccgt 300

tactctatga tctactctta cggtgctggt gctttcgatt actggggcca aggcaccctg 360

gtgactgtta gctca 375

<210> 39

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 39

Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Ser Asp Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Met Ile Tyr Ser Tyr Gly Ala Gly Ala Phe

100 105 110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 40

<211> 1365

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 40

caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cgtccggatt caccttttct tcttactgga tgaactgggt gcgccaggcc 120

ccgggcaaag gtctcgagtg ggtttccgct atctcttctg acggttctta cacctactat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaccgt 300

tactctatga tctactctta cggtgctggt gctttcgatt actggggcca aggcaccctg 360

gtgactgtta gctcagcctc caccaagggt ccatcggtct tccccctggc accctcctcc 420

aagagcacct ctgggggcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480

ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgcc ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccggct 540

gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcagc 600

ttgggcaccc agacctacat ctgcaacgtg aatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660

aagagagttg agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 720

gaagcagcgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 780

atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 840

gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 900

gaggagcagt acaacagcac gtaccgggtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 960

tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1020

gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 1080

ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 1140

tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1200

accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 1260

gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1320

cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaa 1365

<210> 41

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 41

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 42

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 42

Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 43

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 43

Met Gln Ser Tyr Glu Lys Pro Arg Thr

1 5

<210> 44

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 44

Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr

1 5

<210> 45

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 45

Thr Ala Ser

1

<210> 46

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 46

Ser Tyr Glu Lys Pro Arg

1 5

<210> 47

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 47

Gln Gly Ile Ser Ser Tyr

1 5

<210> 48

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 48

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Ser Tyr Glu Lys Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 49

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 49

gatatccaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga tcgcgtgacc 60

attacctgca gagccagcca gggtatttct tcttacctgg cttggtacca gcagaaaccg 120

ggcaaagcgc cgaaactatt aatctacact gcttctactc tgcaaagcgg cgtgccgagc 180

cgctttagcg gcagcggatc cggcaccgat ttcaccctga ccattagctc tctgcaaccg 240

gaagactttg cgacctatta ttgcatgcag tcttacgaaa aaccgcgtac ctttggccag 300

ggcacgaaag ttgaaattaa a 321

<210> 50

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 50

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Thr Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Ser Tyr Glu Lys Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 51

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 51

gatatccaga tgacccagag cccgagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga tcgcgtgacc 60

attacctgca gagccagcca gggtatttct tcttacctgg cttggtacca gcagaaaccg 120

ggcaaagcgc cgaaactatt aatctacact gcttctactc tgcaaagcgg cgtgccgagc 180

cgctttagcg gcagcggatc cggcaccgat ttcaccctga ccattagctc tctgcaaccg 240

gaagactttg cgacctatta ttgcatgcag tcttacgaaa aaccgcgtac ctttggccag 300

ggcacgaaag ttgaaattaa acgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360

agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420

ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480

gaaagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540

ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600

ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642

<210> 52

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 52

Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr Trp Ile Gly

1 5 10

<210> 53

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 53

Ile Ile Tyr Pro Asp Val Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 54

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 54

Tyr Trp Ser Glu Ala Tyr Thr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 55

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 55

Asn Tyr Trp Ile Gly

1 5

<210> 56

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 56

Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr

1 5

<210> 57

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 57

Tyr Pro Asp Val Ser Tyr

1 5

<210> 58

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 58

Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr Trp

1 5

<210> 59

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 59

Ile Tyr Pro Asp Val Ser Tyr Thr

1 5

<210> 60

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 60

Ala Arg Tyr Trp Ser Glu Ala Tyr Thr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 61

<211> 119

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 61

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Val Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Trp Ser Glu Ala Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 62

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 62

caggtgcaat tggtgcagag cggtgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60

agctgcaaag gctccggata tagcttctct aactactgga tcggttgggt gcgccagatg 120

ccgggcaaag gtctcgagtg gatgggcatc atctacccgg acgttagcta cacccgttat 180

agcccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcatcag caccgcgtat 240

ctgcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat accgcgatgt attattgcgc gcgttactgg 300

tctgaagctt acactttcga ttactggggc caaggcaccc tggtgactgt tagctca 357

<210> 63

<211> 449

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 63

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Val Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Trp Ser Glu Ala Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 64

<211> 1347

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 64

caggtgcaat tggtgcagag cggtgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60

agctgcaaag gctccggata tagcttctct aactactgga tcggttgggt gcgccagatg 120

ccgggcaaag gtctcgagtg gatgggcatc atctacccgg acgttagcta cacccgttat 180

agcccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcatcag caccgcgtat 240

ctgcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat accgcgatgt attattgcgc gcgttactgg 300

tctgaagctt acactttcga ttactggggc caaggcaccc tggtgactgt tagctcagcc 360

tccaccaagg gtccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420

acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480

aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540

ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600

atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagcccaaa 660

tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaagcagc ggggggaccg 720

tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780

gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840

gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 900

acgtaccggg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960

tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020

gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080

accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140

gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200

gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260

caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320

aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347

<210> 65

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 65

Ser Gly Asp Asn Ile Arg Lys Lys Tyr Val Phe

1 5 10

<210> 66

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 66

Gly Asp Asn Asp Arg Pro Ser

1 5

<210> 67

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 67

Gly Thr Tyr Thr Leu Leu Phe Thr Ser Lys Val

1 5 10

<210> 68

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 68

Asp Asn Ile Arg Lys Lys Tyr

1 5

<210> 69

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 69

Gly Asp Asn

1

<210> 70

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 70

Tyr Thr Leu Leu Phe Thr Ser Lys

1 5

<210> 71

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 71

Asn Ile Arg Lys Lys Tyr

1 5

<210> 72

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 72

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Arg Lys Lys Tyr Val

20 25 30

Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Tyr Thr Leu Leu Phe Thr Ser

85 90 95

Lys Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 73

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 73

gatatcgaac tgacccagcc gccgagcgtg agcgtgagtc cgggccagac cgcgagcatt 60

acctgtagcg gcgataacat ccgtaaaaaa tacgttttct ggtaccagca gaaaccgggc 120

caggcgccgg tgctggtgat ctacggtgac aacgaccgtc cgagcggcat cccggaacgt 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac ccaggcggaa 240

gacgaagcgg attattactg cggtacttac actctgctgt tcacttctaa agtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt ccta 324

<210> 74

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 74

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Arg Lys Lys Tyr Val

20 25 30

Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Gly Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Tyr Thr Leu Leu Phe Thr Ser

85 90 95

Lys Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys

100 105 110

Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln

115 120 125

Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly

130 135 140

Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly

145 150 155 160

Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala

165 170 175

Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser

180 185 190

Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val

195 200 205

Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210

<210> 75

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 75

gatatcgaac tgacccagcc gccgagcgtg agcgtgagtc cgggccagac cgcgagcatt 60

acctgtagcg gcgataacat ccgtaaaaaa tacgttttct ggtaccagca gaaaccgggc 120

caggcgccgg tgctggtgat ctacggtgac aacgaccgtc cgagcggcat cccggaacgt 180

tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac ccaggcggaa 240

gacgaagcgg attattactg cggtacttac actctgctgt tcacttctaa agtgtttggc 300

ggcggcacga agttaaccgt cctaggtcag cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc 360

ccgccctcct ctgaggagct tcaagccaac aaggccacac tggtgtgtct cataagtgac 420

ttctacccgg gagccgtgac agtggcctgg aaggcagata gcagccccgt caaggcggga 480

gtggagacca ccacaccctc caaacaaagc aacaacaagt acgcggccag cagctatctg 540

agcctgacgc ctgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600

gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642

<210> 76

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 76

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Ala

1 5 10

<210> 77

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 77

Arg Ile Asp Pro Asp Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 78

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 78

Trp Leu Ser Pro Gly Tyr Ala Leu Gly Glu Gln Pro Ala Gly Met Asp

1 5 10 15

His

<210> 79

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 79

Ser Tyr Trp Ile Ala

1 5

<210> 80

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 80

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

1 5

<210> 81

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 81

Asp Pro Asp Asn Ser Tyr

1 5

<210> 82

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 82

Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp

1 5

<210> 83

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 83

Ile Asp Pro Asp Asn Ser Tyr Thr

1 5

<210> 84

<211> 19

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 84

Ala Arg Trp Leu Ser Pro Gly Tyr Ala Leu Gly Glu Gln Pro Ala Gly

1 5 10 15

Met Asp His

<210> 85

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 85

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Leu Ser Pro Gly Tyr Ala Leu Gly Glu Gln Pro Ala Gly

100 105 110

Met Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 86

<211> 378

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 86

caggtgcaat tggtgcagag cggtgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60

agctgcaaag gctccggata tagcttcact tcttactgga tcgcttgggt gcgccagatg 120

ccgggcaaag gtctcgagtg gatgggccgt atcgacccgg acaacagcta cacccgttat 180

agcccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcatcag caccgcgtat 240

ctgcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat accgcgatgt attattgcgc gcgttggctg 300

tctccgggtt acgctctggg tgaacagccg gctggtatgg atcattgggg ccaaggcacc 360

ctggtgactg ttagctca 378

<210> 87

<211> 456

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 87

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asp Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe

50 55 60

Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Leu Ser Pro Gly Tyr Ala Leu Gly Glu Gln Pro Ala Gly

100 105 110

Met Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120 125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr

130 135 140

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145 150 155 160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

165 170 175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

180 185 190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile

195 200 205

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val

210 215 220

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225 230 235 240

Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

245 250 255

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

260 265 270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

275 280 285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

290 295 300

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

305 310 315 320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

325 330 335

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

340 345 350

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

355 360 365

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

370 375 380

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

385 390 395 400

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

405 410 415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

420 425 430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

435 440 445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 88

<211> 1368

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 88

caggtgcaat tggtgcagag cggtgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60

agctgcaaag gctccggata tagcttcact tcttactgga tcgcttgggt gcgccagatg 120

ccgggcaaag gtctcgagtg gatgggccgt atcgacccgg acaacagcta cacccgttat 180

agcccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcatcag caccgcgtat 240

ctgcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat accgcgatgt attattgcgc gcgttggctg 300

tctccgggtt acgctctggg tgaacagccg gctggtatgg atcattgggg ccaaggcacc 360

ctggtgactg ttagctcagc ctccaccaag ggtccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420

tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480

gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540

gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600

agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660

gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720

cctgaagcag cggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780

atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840

gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900

cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgg gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 960

gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1020

atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080

cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 1140

ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1200

aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 1260

gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1320

ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggtaaa 1368

<210> 89

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 89

Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Ala Val His

1 5 10

<210> 90

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 90

Ser Asn Asn Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 91

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 91

Gln Ser Tyr Asp Leu Gln Lys Ser Ser Arg Val

1 5 10

<210> 92

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 92

Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Ala

1 5 10

<210> 93

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 93

Ser Asn Asn

1

<210> 94

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 94

Tyr Asp Leu Gln Lys Ser Ser Arg

1 5

<210> 95

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 95

Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Ala

1 5

<210> 96

<211> 111

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 96

Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

20 25 30

Tyr Ala Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Leu Gln

85 90 95

Lys Ser Ser Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 97

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 97

gatatcgtgc tgacccagcc gccgagcgtg agcggtgcac cgggccagcg cgtgaccatt 60

agctgtaccg gcagcagcag caacattggt gctggttacg ctgtgcattg gtaccagcag 120

ctgccgggca cggcgccgaa actgctgatc tactctaaca acaaacgccc gagcggcgtg 180

ccggatcgct ttagcggatc caaaagcggc accagcgcca gcctggcgat taccggcctg 240

caagcagaag acgaagcgga ttattactgc cagtcttacg acctgcagaa atcttctcgt 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtc cta 333

<210> 98

<211> 217

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 98

Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly

20 25 30

Tyr Ala Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu

35 40 45

Leu Ile Tyr Ser Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu

65 70 75 80

Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Leu Gln

85 90 95

Lys Ser Ser Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly

100 105 110

Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu

115 120 125

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe

130 135 140

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val

145 150 155 160

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys

165 170 175

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser

180 185 190

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu

195 200 205

Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

<210> 99

<211> 651

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 99

gatatcgtgc tgacccagcc gccgagcgtg agcggtgcac cgggccagcg cgtgaccatt 60

agctgtaccg gcagcagcag caacattggt gctggttacg ctgtgcattg gtaccagcag 120

ctgccgggca cggcgccgaa actgctgatc tactctaaca acaaacgccc gagcggcgtg 180

ccggatcgct ttagcggatc caaaagcggc accagcgcca gcctggcgat taccggcctg 240

caagcagaag acgaagcgga ttattactgc cagtcttacg acctgcagaa atcttctcgt 300

gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtc ctaggtcagc ccaaggctgc cccctcggtc 360

actctgttcc cgccctcctc tgaggagctt caagccaaca aggccacact ggtgtgtctc 420

ataagtgact tctacccggg agccgtgaca gtggcctgga aggcagatag cagccccgtc 480

aaggcgggag tggagaccac cacaccctcc aaacaaagca acaacaagta cgcggccagc 540

agctatctga gcctgacgcc tgagcagtgg aagtcccaca gaagctacag ctgccaggtc 600

acgcatgaag ggagcaccgt ggagaagaca gtggccccta cagaatgttc a 651

<210> 100

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 100

Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 101

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 101

Ser Ser Ser Gly Gln Ser

1 5

<210> 102

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический пептид"

<400> 102

Ile Ser Ser Ser Gly Gln Ser Thr

1 5

<210> 103

<211> 121

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 103

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Val Tyr Tyr His Met Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 104

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 104

gaggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60

agctgcgcgg cgtccggatt cacctttaac actcattaca tccattgggt gcgccaggcc 120

cccggcaaag gtctcgagtg ggtttcctct atctcttctt ctggccagtc tacttactat 180

gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaacgt 300

ggttacgttt actaccatat gttcgatccg tggggccaag gcaccctggt gactgttagc 360

tca 363

<210> 105

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 105

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr His

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gln Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Gly Tyr Val Tyr Tyr His Met Phe Asp Pro Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 106

<211> 1353

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 106