Производные 7-гидроксикумарина, содержащие остатки монотерпеноидов, как ингибиторы репродукции респираторно-синцитиального вируса (РСВ) Российский патент 2023 года по МПК A61K31/37 C07D311/16 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к лекарственным средствам, обладающим антивирусным действием против респираторно-синцитиального вируса (РСВ).

РСВ, принадлежащий к семейству Pneumoviridae, представляет собой оболочечный РНК-вирус, имеющий два основных серотипа A и B [1]. РСВ поражает дыхательные пути, вызывая ежегодные эпидемии в холодное время года. Несмотря на относительно невысокую изменчивость данного вируса, иммунитет к нему формируется нестойкий, вследствие чего возможно многократное инфицирование одного и того же человека в течение жизни. Обычно он вызывает простуду. Принципиально другая картина развития респираторно-синцитиальной инфекции наблюдается у пациентов в возрасте до 2 лет, особенно у недоношенных младенцев или детей с пороком сердца, а также пожилых людей [2-4]. Для этих возрастных категорий характерно поражение не только верхних, но и нижних дыхательных путей с развитием тяжелых бронхиолитов и пневмоний, вплоть до летального исхода. РСВ является наиболее частой причиной бронхита и пневмонии у детей в возрасте до одного года [5]. Предполагается, что количество детей, погибающих от этого заболевания, составляет до 200 тысяч ежегодно [6].

Вакцины от РСВ не существует, терапия респираторно-синцитиальной инфекции, как правило, симптоматическая. Практически единственным вариантом является лечение неспецифическим и малоэффективным противовирусным средством рибавирином [7, 8]. Кроме того, для профилактического применения используется моноклональное антитело Паливизумаб, но оно дорого, демонстрирует лишь умеренную эффективность в снижении частоты госпитализаций и не допущено к использованию в России. Таким образом, поиск низкомолекулярных препаратов против РСВ является важной задачей.

Поставленная задача решается применением в качестве противовирусных средств производных 7-гидроксикумарина общей формулы 1 и 2, включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:

где R¹ может быть Н или CH₃, n=1 или 2, m может быть от 1 до 4.

Целевые соединения общей формулы 1 и 2 могут быть получены взаимодействием 7-гидроксикумарина и его производных общей формулы 3 или 4 с соответствующими галогенидами, например, бромидами, синтезированными из монотерпеноидов (Фиг. 1).

Синтез бромидов, содержащих остатки монотерпеноидов, может быть осуществлен исходя из соответствующих спиртов взаимодействием с бромирующими агентами, например, как показано на Фиг. 2.

Для получения других оптических изомеров можно использовать другие энантиомеры стартовых монотерпеноидов.

На первой стадии биологических экспериментов определяли 50% цитотоксическую дозу (CC₅₀) каждого препарата в культуре клеток HEp2. Далее оценивали противовирусную активность каждого препарата и определяли 50% ингибирующую концентрацию (IC₅₀), а также вычисляли химиотерапевтический индекс (SI) – отношение CC₅₀ к IC₅₀. Это соотношение отражает эффективность исследуемого соединения как противовирусного средства. Принято считать, что соединения, SI которых превышает 10, проявляют противовирусную активность. Полученные данные сравнивали с соответствующими показателями рибавирина.

Исследования биологической активности соединений 1 и 2 показали их высокую эффективность как ингибиторов репродукции РСВ (Таблица). Наиболее активные соединения 2в и 2д ингибируют репродукцию обоих серотипов РС вируса с IC₅₀ в субмикромолярном диапазоне, в десятки раз превосходя по активности препарат сравнения рибавирин. В целом, значения активности против РС-вируса типа В не отличались от данных, полученных при использовании РС-вируса типа А, что свидетельствует об отсутствии типоспецифичности в противовирусной активности этих веществ.

Таблица. Результаты тестирования соединений общей формулы 1 и 2 в отношении РСВ A и B

Соединение R CC₅₀, µM РСВ A РСВ B IC₅₀, µM SI IC₅₀, µM SI 1а 307.1±34.6 27.0±1.8 11.4 18.5±0.9 16.8 1б 121.1±24.5 2.5±0.87 64.6 - - 1в 483.4±23.6 46.7±8.7 10.3 52.4±3.4 9.2 1г 116±23.6 1.3±0.75 90 4.7±0.9 24.7 1д 795.7±28.9 29.0±3.2 27.4 241±41 3.3 1е 658.2±54.6 13.9±1.6 62.1 20.1±3.2 32.7 2а 416.2±32.9 4.1±0.78 100 5.1±1.0 81.6 2б 66.7±23.1 4.1±0.7 18.3 24.7±5.3 2.7 2в 51.1±11.3 0.57±0.2 90 0.6±0.1 85.2 2г 379.5±29.4 5.1±1.1 77 4.9±0.6 78.2 2д 21.9±11.8 0.6±0.13 40 0.82±0.1 26.7 2е 718.4±21.9 15.3±1.8 57.9 8.2±0.83 88.1 Рибавирин 4095 31.1±6.7 131.6 54.5±5.9 75.1

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Общая методика синтеза соединений 1а, б, е и 2б, е

К 1.0 ммоль бромида 8, 9 или 10 в 5 мл диметилформамида прибавили 0.75 ммоль соединения 3 или 4 и 2.0 ммоль 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) и при 25°С и перемешивании. Перемешивали при комнатной температуре 15 минут, затем нагревали при 60°С в течение 5 часов. Добавили 15 мл воды и 5 мл этилацетата. Этилацетатный слой отделили, водный – экстрагировали этилацетатом (2×5 мл), объединенный экстракт промыли водой и высушили Na₂SO₄, упарили. Продукт 1а, б, е или 2б, е выделили кристаллизацией из этанола или хроматографией на SiO₂.

Пример 2. Синтез 7-(((1S,5R)-6,6-Диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-2H-хромен-2-она 1а.

Соединение 1а получили взаимодействием бромида 8 и кумарина 3а по методике, приведенной в примере 1. Продукт 1а выделили хроматографией на SiO₂ , выход составил 53%.

Т_пл 59°C. =+38.7 (c=0.46, EtOH). ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [9].

Пример 3. Синтез 7-(4-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)бутокси)-2H-хромен-2-она 1б.

Соединение 1б получили взаимодействием бромида 10 и кумарина 3а по методике, приведенной в примере 1. Продукт 1б выделили хроматографией на SiO₂, выход составил 80%.

=-9.0 (c=1.78, CHCl₃). Найдено: m/z=337.1793 ([M-1H]⁺ (C₂₂H₂₅O₃)⁺. Вычислено: 337.1798). ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ_H): 0.80 (с, 3H, 3H-C(22)); 1.11 (д, 1H, ²J=8.5, Hanti-C(20)); 1.24 (с, 3H, CH₃-C(21)); 1.42-1.56 (м, 2H, 2H-C(12)); 1.74-1.81 (м, 2H, 2H-C(11)); 1.95-2.02 (м, 3H, 2H-C(13)), 1H-C(19)); 2.02-2.08 (м, 1H, H-C(17)); 2.15 (дм, 1H, ²J=17.4, H-C(16)); 2.22 (дм, 1H, ²J=17.4, H'-C(16)); 2.32 (ддд, 1H, ²J=8.5, J_20sin,17=J_20sin,19=5.6, H_sin-C(20)); 3.98 (т, 2H, J_10,11 =6.5, 2H-C(10)); 5.16-5.20 (м, 1H, H-C(15)); 6.20 (д, 1H, J_3,4=9.5, H-C(3)); 6.76 (д, 1H, J_9,7=2.4, H-C(9)); 6.79 (дд, 1H, J_7,6=8.6, J_7.9=2.4, H-C(7)); 7.32 (д, 1H, J_6.7=8.6, H-C(6)); 7.59 (д, 1H, J_4,3=9.5, H-C(4)). ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ_C): 155.77 (с, C(1)); 161.07 (с, C(2)); 112.74 (д, C(3)); 143.26 (д, C(4)); 112.22 (с, C(5)); 128.53 (д, C(6)); 112.79 (д, C(7)); 162.26 (с, C(8)); 101.21 (д, C(9)); 68.38 (т, C(10)); 28.56 (т, C(11)); 23.32 (т, C(12)); 36.31 (т, C(13)); 147.68 (с, C(14)); 116.14 (д, C(15)); 31.12 (т, C(16)); 40.73 (д, C(17)); 37.78 (с, C(18)); 45.60 (д, C(19)); 31.52 (т, C(20)); 26.19 (к, C(21)); 21.05 (к, C(22)).

Пример 4. Синтез 7-(4-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)бутокси)-4-метил-2H-хромен-2-она 1е.

Соединение 1е получили взаимодействием бромида 10 и кумарина 3б по методике, приведенной в примере 1. Продукт 1е выделили кристаллизацией из этанола, выход составил 24%.

Т_пл 77°C. =-20.3 (c=0.60, CHCl₃). Найдено: m/z=351.1954 ([M-1H]⁺ (C₂₃H₂₇O₃)⁺. Вычислено: 351.1955). ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ_H): 0.81 (с, 3H-C(23)); 1.11 (д, 1H, ²J=8.5, H_anti -C(21)); 1,24 (с, 3H-C(22)); 1.43-1.57 (м, 2H, 2H-C(13)); 1.74-1.82 (м, 2H, 2H-C(12)); 1.96-2.02 (м, 3H, 2H-C(14)), 1H-C(20)); 2.03-2.08 (м, 1H, H-C(18)); 2.16 (дм, 1H, ²J=17.5, H-C(17)); 2.23 (дм, 1H, ²J=17.5, H'-C(17)); 2.33 (ддд, 1H, ²J=8.5, J_21s,18=J_21s,20=5.6, H_sin-C(21)); 2.37 (д, 3H, J_10,3=1,2, 3H-C(10)); 3.98 (т, 2H, J_11,12=6.5, 2H-C(11)); 5.16-5.20 (м, 1H, H-C(16)); 6.10 (к, 1H, J_3,10=1.2, H-C(3)); 6.77 (д, 1H, J_9,7=2.5, H-C(9)); 6.82 (дд, 1H, J_7,6=8.8, J_7,9=2.5, H-C(7)); 7.45 (д, 1H, J_6,7=8.8, H-C(6)). ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ_C): 155.14 (с, C(1)); 161.25 (с, C(2)); 111.65 (д, C(3)); 152.46 (с, C(4)); 113.24 (с, C(5)); 125.31 (д, C(6)); 112.53 (д, C(7)); 162.06 (с, C(8)); 101.18 (д, C(9)); 18.55 (к, C(10)); 68.33 (т, C(11)); 28.59 (т, C(12)); 23.33 (т, C(13); 36.35 (т, C(14)); 147.70 (с, C(15)); 116.13 (д, C(16)); 31.12 (т, C(17)); 40.70 (д, C(18)); 37.80 (с, C(19)); 45.55 (д, C(20)); 31.54 (т, C(21)); 26.20 (к, C(22)); 21.07 (к, C(23)).

Пример 5. Синтез 7-(3-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)пропокси)-2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4(1H)-она 2б.

Соединение 2б получили взаимодействием бромида 9 и кумарина 4а по методике, приведенной в примере 1. Продукт 2б выделили кристаллизацией из этанола, выход составил 47%.

Т_пл 68°C. =-18.6 (c=0.88, CHCl₃). Найдено: m/z=364.2038 ([M]⁺ (C₂₄H₂₈O₃)⁺. Вычислено: 364.2033). ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ_H): 0.81 (с, 3H-C(24)); 1.12 (д, 1H, ²J=8.5, Hanti-C(22)); 1.25 (с, 3H-C(23)); 1.77-1.90 (м, 2H, 2H-C(14)); 2.01 (ддд, 1 H, J_21.19=J_21,22sin5.6, J_21,17=1.4, H-C(21)); 2.04-2.12 (м, 3H, 2H-C(15), 1H-C(19)); 2.13-2.19 (м, 3H, 2H-C(11), 1H-C(18)); 2.23 (дм, 1H, ²J=17.6, H'-C(18)); 2.34 (ддд, 1H, ²J=8.5, J_22s,19=J_22s,21=5.6, H_sin-C(22)); 2.83-2.88 (м, 2H, 2H-C(10)); 2.98-3.03 (м, 2H, 2H-C(12)); 3.96 (т, 2H, J_13,14=6.5, 2H-C(13)); 5.19-5.23 (м, 1H, H-C(17)); 6.78-6.82 (м, 2H,H-C(7), H-C(9)); 7.27-7.32 (м, 1H, H-C(6)). ЯМР ¹³C (CDCl₃, δ_C): 155.64 (с, C(1)); 160.46 (с, C(2)); 124.16 (с, C(3)); 156.28 (с, C(4)); 112.11 (с, C(5)); 125.38 (д, C(6)); 112.45 (д, C(7)); 161.43 (с, C(8)); 101.10 (д, C(9)); 30.20 (т, C(10)); 22.43 (т, C(11)); 31.90 (т, C(12)); 68.04 (т, C(13)); 26.50 (т, C(14)); 32.90 (т, C(15)); 146.99 (с, C(16)); 116.59 (д, C(17)); 31.12 (т, C(18)); 40.68 (д, C(19)); 37.81 (с, C(20)); 45.59 (д, C(21)); 31.56 (т, C(22)); 26.17 (к, C(23)); 21.05 (к, C(24)).

Пример 6. Синтез 3-(4-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)бутокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-6-она 2е.

Соединение 2е получили взаимодействием бромида 10 и кумарина 4б по методике, приведенной в примере 1. Продукт 2е выделили кристаллизацией из этанола, выход составил 36%.

Т_пл 69°C. =-17.6 (c=0.90, CHCl₃). Найдено: m/z=391.2265 ([M-1H]⁺ (C₂₆H₃₁O₃)⁺. Вычислено: 391.2268). ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ_H): 0.81 (с, 3H-C(26)); 1.11 (д, 1H, ²J=8.5, Hanti-C(24)); 1.24 (с, 3H-C(25)); 1.42-1.56 (м, 2H, 2H-C(16)); 1.73-1.86 (м, 6H, 2H-C(11), 2H-C(12), 2H-C(15)); 1.95-2.02 (м, 3H, 2H-C(17), H-C(23)); 2.02-2.08 (м, 1H, H-C(21)); 2.16 (дм, 1H, ²J=17.4, H-C(20)); 2.22 (дм, 1H, ²J=17.4, H'-C(20)); 2.33 (ддд, 1H, ²J=8.5, J_24sin,21=J_24sin,23=5.6, H_sin-C(24)); 2.49-2.55 (м, 2H, 2H-C(10));)); 2.68-2.75 (м, 2H, 2H-C(13)); 3.96 (т, 2H, J_14,15=6.5, 2H-C(14)); 5.16-5.20 (м, 1H, H-C(19)); 6.75 (д, 1H, J_9,7=2.5, H-C(9)); 6.79 (дд, 1H, J_7,6= 8.8, J_7,9=2.5, H-C(7)); 7.41 (д, 1H, J_6,7=8.8, H-C(6)). ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ_C): 153.36 (с, C(1)); 162.10 (с, C(2)); 120.19 (с, C(3)); 147.19 (с, C(4)); 113.42 (с, C(5)); 123.89 (д, C(6)); 112.19 (д, C(7)); 160.82 (с, C(8)); 100.95 (д, C(9)); 23.68 (т, C(10)); 21.56 (т, C(11)); 21.25 (т, C(12)); 25.08 (т, C(13)); 68.20 (т, C(14)); 28.64 (т, C(15)); 23.35 (т, C(16)); 36.37(т, C(17)); 147.74 (с, C(18)); 116.09 (д, C(19)); 31.12 (т, C(20)); 40.70 (д, C(21)); 37.80 (с, C(22)); 45.55 (д, C(23)); 31.54 (т, C(24)); 26.20 (к, C(25)), 21.07 (к, C(26)).

Пример 7. Общая методика синтеза соединений 1в-д и 2а,в-д.

К 0.50 ммоль соединения 3 или 4 в 5 мл этанола прибавили 0.75 ммоль K₂CO₃ и 0.75 ммоль бромида 5, 6, 7 или 8 при 25°С и перемешивании. Перемешивали при комнатной температуре 15 минут, затем нагревали при 60°С в течение 5 часов. Горячий раствор отфильтровали, фильтрат выдерживали при -10°С в течение 48 часов. Продукт 1в-д или 2а, в-д выделили кристаллизацией из этанола или хроматографией на SiO₂.

Пример 8. Синтез (E)-7-(3,7-диметилокта-2,6-диенилокси)-4-метил-2H-хромен-2-она 1в.

Соединение 1в получили взаимодействием бромида 5 и кумарина 3б по методике, приведенной в примере 7. Продукт 1в выделили хроматографией на SiO₂, выход составил 47%.

Т_пл=54°C. ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [9].

Пример 9. Синтез 7-(((1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-4-метил-2H-хромен-2-она 1г.

Соединение 1г получили взаимодействием бромида 8 и кумарина 3б по методике, приведенной в примере 7. Продукт 1г выделили хроматографией на SiO₂, выход составил 30%.

Т_пл=85°C. =+36 (c=0.8, EtOH). ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [10].

Пример 10. Синтез 7-(((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-4-метил-2H-хромен-2-она 1д.

Соединение 1д получили взаимодействием бромида 6 и кумарина 3б по методике, приведенной в примере 7. Продукт 1д выделили хроматографией на SiO₂, выход составил 54%.

Т_пл=70°C. =-36 (c=0.8, EtOH). ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [10].

Пример 11. Синтез 7-(((1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-2,3-дигидроциклопента[c]хромен-4(1H)-она 2а.

Соединение 2а получили взаимодействием бромида 8 и кумарина 4а по методике, приведенной в примере 7. Продукт 2а выделили кристаллизацией из этанола, выход составил 55%.

Т_пл=140°C, =+27.6 (c=0.65, EtOH). ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [10].

Пример 12. Синтез (E)-3-(3,7-диметилокта-2,6-диенокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-6-она 2в.

Соединение 2в получили взаимодействием бромида 5 и кумарина 4б по методике, приведенной в примере 7 . Продукт 2в выделили хроматографией на SiO₂, выход составил 53%.

Т_пл=62 °C. ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [9].

Пример 13. Синтез 3-(((1S,5R)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)метокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-6-она 2г.

Соединение 2г получили взаимодействием бромида 8 и кумарина 4б по методике, приведенной в примере 7. Продукт 2г выделили кристаллизацией из этанола, выход составил 38%.

Т_пл=105°C. =+32.6 (c=0.65, EtOH). ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [10].

Пример 14. Синтез 3-(2-((1R,5S)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-ил)этокси)-7,8,9,10-тетрагидро-6H-бензо[c]хромен-6-она 2д.

Соединение 2д получили взаимодействием бромида 7 и кумарина 4б по методике, приведенной в примере 7. Продукт 2д выделили кристаллизацией из этанола, выход составил 32%.

Т_пл=120°C. =-12.7 (c=0.55, EtOH). ЯМР ¹Н и ¹³С соответствуют опубликованным [10].

Пример 15. Изучение цитотоксичности соединений 1 и 2.

Препараты взвешивали в количестве 2 мг и растворяли в 100 мкл ДМСО. Далее доводили полученный раствор средой до концентрации 1000 мкг/мл, и готовили из него серию 2-кратных разведений.

Односуточную культуру клеток HEp2, выращенную на 96-луночных планшетах, концентрация клеток 3*10⁵/лунку планшета, проверяли визуально в инвертированном микроскопе на целостность монослоя. В работу отбирали планшеты, где сомкнутость клеток составляла 60-80%. В планшет вносили разведения препаратов в соответствующей концентрации в объеме 100 мкл в каждую лунку в 2 повторах на каждую тестируемую концентрацию. Планшеты инкубировали 24 часа при температуре 37°С в присутствии 5% СО₂.

Оценка жизнеспособности клеток велась при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). МТТ-тест основан на восстановлении МТТ (желтый водорастворимый тетразолиевый краситель) под действием дегидрогеназ живых клеток с образованием голубых кристаллов формазана, количество которого измеряется спектрофотометрически. Раствор МТТ готовили на поддерживающей среде в концентрации 0.5 мг/мл. Далее вносили 0.1 мл раствора МТТ в каждую лунку. После 1.5 часа контакта МТТ при 37°С при концентрации СО₂ 5% с клетками лунки сбрасывали МТТ и заливали 0.1 мл этилового спирта 96%, после чего оптическую плотность в лунках измеряли на ридере Victor 2 1440 (Perkin Elmer, США) при длине волны 535 нм.

Основываясь на полученных данных, рассчитывали СС₅₀, то есть дозу препарата в лунке, при которой погибает 50% клеток.

Полученные результаты приведены в таблице.

Пример 16. Изучение противовирусной активности соединений 1 и 2.

Для определения противовирусной активности в отношении респираторно-синцитиального вируса готовили серию 3-кратных разведений препаратов, начиная от 1/2 СС₅₀, после чего наносили на культуру клеток НЕр-2 по 100 мкл на лунку в двойной концентрации и сразу же добавляли по 100 мкл вируса в серии 10-кратных разведений, после чего снова инкубировали в течение 1 часа при температуре 37°С и 5% СО₂, далее вирус отмывали и снова наносили препараты в одинарной концентрации и инкубировали в течение 6 суток при температуре 37°С и 5% СО₂.

Для проведения иммуноферментного анализа (cell-ELIZA) клеточную культуру фиксировали холодным 80%-ным ацетоном в течение 15 минут при -20°С, после чего ее промывали с помощью фосфатно-солевого буферного раствора с добавлением Tween 20 до 0.05 %. Далее на культуру наносили раствор первичных мышиных антител к белку F респираторно-синцитиального вируса, после чего инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре при непрерывном перемешивании.

Далее клетки снова промывали буфером и наносили вторичные антимышиные антитела, после чего снова инкубировали в течение 2 часов при непрерывном перемешивании. Далее антитела отмывали и наносили субстрат-хромогенную смесь с тетраметилбензидином. Через 5 минут реакцию останавливали с помощью 0.1М серной кислоты и оценивали оптическую плотность раствора при длине волны 450 нм. Лунки, в которых значение абсорбции превышало таковое в лунках с контролем клеток в два и более раза, считаются зараженными. Титр вируса считали по методу Рида и Менча.

Критерием оценки противовирусной активности является статистически значимое снижение титра вируса при применении препарата по сравнению с контролем.

Полученные результаты приведены в таблице.

Литература

1. Afonso, C.L.; Amarasinghe, G.K.; Banyai K, et al. Taxonomy of the order Mononegavirales: update 2016. Arch Virol. 2016, 161, 2351–2360.

2. Karron, R.A. Preventing respiratory syncytial virus (RSV) disease in children. Science, 2021, 372, 686-687.

3. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S.; Shibuya, K.; Aboyans, V.; et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012, 380, 2095-2128.

4. Falsey, A.R.; Hennessey, P.A.; Formica, M.A.; Cox, C.; Walsh, E.E. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 1749-1759.

5. Huang, H.; Chen, S.; Zhang, X.; Hong, L.; Zeng, Y.; Wu, B. Detection and clinical characteristics analysis of respiratory viruses in hospitalized children with acute respiratory tract infections by a GeXP-based multiplex-PCR assay. J Clin Lab Anal. 2020, 34, e23127.

6. Nair, H.; Nokes, D.J.; Gessner, B.D.; Dherani, M.; Madhi, S.A.; Singleton, R.J.; O'Brien, K.L.; Roca, A.; Wright, P.F.; Bruce, N.; Chandran, A.; Theodoratou, E.; Sutanto, A.; Sedyaningsih, E.R.; Ngama, M.; Munywoki, P.K.; Kartasasmita, C.; Simoes, E.A.; Rudan, I.; Weber, M.W.; Campbell, H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010, 375, 1545–1555.

7. Wainwright, C. Acute viral bronchiolitis in children - a very common condition with few therapeutic options. Paediatr. Respir. Rev. 2010, 11, 39−45.

8. Empey, K.M.; Peebles, R.S., Jr.; Kolls, J.K. Pharmacologic advances in the treatment and prevention of respiratory syncytial virus. Clin. Infect. Dis. 2010, 50, 1258−1267.

9. Khomenko, T.M.; Zarubaev, V.V.; Orshanskaya, I.R.; Kadyrova, R.A.; Sannikova, V.A.; Korchagina, D.V.; Volcho, K.P.; Salakhutdinov, N.F. Anti-influenza activity of monoterpene-containing substituted coumarins. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2920–2925.

10. Khomenko, T.; Zakharenko, A.; Odarchenko, T.; Arabshahi, H.J.; Sannikova, V.; Zakharova, O.; Korchagina, D.; Reynisson, J.; Volcho, K.; Salakhutdinov, N.; Lavrik, O. New inhibitors of tyrosyl-DNA phosphodiesterase I (Tdp 1) combining 7-hydroxycoumarin and monoterpenoid moieties. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 5573.

Изобретение относится к применению производных 7-гидроксикумарина общей формулы 1 и 2, включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:

где R¹ может быть Н или CH₃, n=1 или 2, m может быть от 1 до 4, в качестве ингибиторов репродукции респираторно-синцитиального вируса. Технический результат: эффективное ингибирование репродукции респираторно-синцитиального вируса соединениями формулы 1 и 2. 2 ил., 1 табл., 16 пр.

Применение производных 7-гидроксикумарина общей формулы 1 и 2, включая их пространственные изомеры, в том числе оптически активные формы:

где R¹ может быть Н или CH₃, n=1 или 2, m может быть от 1 до 4, в качестве ингибиторов репродукции респираторно-синцитиального вируса.